5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Чучалин_А_Г_Респираторная_медицина_т_2_2017

ром высокодифференцированного плоскоклеточного рака, в то же время другой вариант CD44, который экспрессируется также на поверхности подвижных клеток воспалительного инфильтрата и выявлялся нами с помощью антител ко всем типам CD44, обеспечивает инвазивные свойства опухолевых клеток.

Эпигенетические изменения

Эпигенетические изменения относятся к обратимым, наследственным изменениям в экспрессии генов, происходящим без их мутации. Подобные изменения включают посттрансляционную модификацию под влиянием гистонов и метилирование ДНК, влияющих на экспрессию генов. В нормальных клетках большая часть генома не экспрессируется. Часть генома становится молчащей вследствие метилирования ДНК и модификации гистонами, что приводит к конденсации ДНК и формированию гетерохроматина. С другой стороны, раковые клетки отличаются глобальным гипометилированием ДНК и селективным гиперметилированием промоторов определенных генов [135]. В последние годы установлено, что гены-су- прессоры остаются иногда молчащими вследствие гиперметилирования их промоторов, а не мутаций.

Обратный феномен — деметилирование генов приводит к биаллельной экспрессии (потеря импринтинга), что может иметь место и в опухолевых клетках [57].

Особый интерес представляет разработка агентов, потенциально способных вызвать терапевтическое деметилирование генов-супрессоров. Данные последних исследований продемонстрировали, что гипометилирование генома вызывает хромосомную нестабильность и приводит к развитию опухолей в гораздо большем количестве, чем это можно было бы ожидать в результате эпигенетических изменений [141]. Неадекватная репрессия или активация таких генов может придать раковой клетке свойства, подобные свойствам стволовой клетки, и недифференцированный фенотип.

Современной системой понятий признается существование гистонового кода, модификации которого происходят при ацетилировании и метилировании концевых участков молекулы, что приводит к активации или репрессии транскрипции.

Малые интерферирующие РНК функционируют как отрицательные регуляторы генов. Они ингибируют экспрессию генов на посттрансляционном этапе, подавляя транскрипцию или в некоторых случаях разрушая матричную РНК. Учитывая, что малые интерферирующие РНК управляют ростом, дифференцировкой и выживанием клетки, неудивительно, что накапливаются факты об их участии в канцерогенезе. Малые интерферирующие РНК некодирующие, одноцепочечные РНК, длиной приблизительно в 22 нуклеотида, встроенные в РНК-индуцированный сайленсинг-комплекс.

Малые интерферирующие РНК являются специфичными к определенным последовательностям матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) и через РНК-индуцированный сайленсинг-ком- плекс вызывают пострансляционный сайленсинг генов. Известно, что малые интерферирующие РНК контролируют клеточный рост, дифференцировку, выживаемость, поэтому неудивительна их роль в канцерогенезе [54].

Показано, что в раковых клетках изменяется экспрессия малых интерферирующих РНК, кроме того, во многих злокачественных опухолях выявляются амплификация и делеции локусов малых интерферирующих РНК. Малые интерферирующие РНК может участвовать в опухолевой трансформации путем увеличения экспрессии онкогенов или супрессии генов-супрессоров рака. Если малая интерферирующая РНК блокирует трансляцию онкогена, сокращение количества или снижение функции этой малой интерферирующей РНК приведет к перепроизводству соответствующего онкопротеина, следовательно, малая интерферирующая РНК действует как супрессор опухоли. Наоборот, если цель малая интерферирующая РНК — ген-супрессор рака, то сверхактивность малой интерферирующей РНК может уменьшить белок гена-супрессора опухоли; в таком контексте малая интерферирующая РНК работает как онкоген. Описаны малые интерферирующие РНК при разных опухолях человека, часть из которых имеют значение в в раке легкого, таких как RAS,

MYC и BCL2 [135].

Метаболичесие нарушения: эффект варбурга

Эффект Варбурга — переход опухолевой клетки на анаэробный гликолиз, должен быть переосмыслен по-новому в свете вовлеченных молекулярных и генетических перестроек в раковых клетках, имеющих важнейшее значение при раке легкого, таких как рецепторы тирозинкиназ, c-MYC, RAS, р53, PTEN.

Делящаяся клетка удваивает не только ДНК (опухолевую или нормальную), но и другие компоненты, включая мембраны, протеины и органеллы. Эта задача требует повышенного количества питательных веществ, особенно глюкозы, которая в последующем используется для биосинтеза этих компонентов, аминокислот (обеспечивающих строительный материал для синтеза белков), для усиления синтеза строительных блоков. Цикл окисления глюкозы до пирувата может быть шунтирован на анаболические пути, такие как синтез липидов и нуклеотидов; в дополнение к сказанному отметим, что опухолевые клетки могут шунтировать метаболизм в гликолиз и в анаболические реакции [49, 64].

Из изложенного следует, что измененный метаболизм опухолевой клетки повышает ее возможности в синтезе строительных блоков, обеспечивающих их деление и рост опухоли. Несомненно,

нарушения работы сигнальных путей, сопряженных с канцерогенезом, стимулируют захват глюкозы и других питательных веществ, большую активность гликолиза по сравнению с окислительным фосфорилированием и повышение анаболических реакций в опухолевой клетке. В норме факторы роста стимулируют захват глюкозы и аминокислот через сигнальный путь P13K/proteinkinaseB/mTOR, начинающийся от тирозинкиназного рецептора и других рецепторов факторов роста; в опухолевых клетках эти сигналы автономны. Следовательно, мутации в онкогенах и генах-супрессорах вызывают не только активацию сигнальных путей, стимулирующих выживаемость и пролиферацию, но и гликолиз и анаболизм с биосинтезом постоянных компонентов опухолевой клетки [49, 51].

Патология апоптоза при раке легкого

До сих пор в литературе описаны две разновидности патологии апоптоза: во-первых, чрезмерный апоптоз по сравнению с пролиферацией, что приводит к чрезмерной клеточной гибели (например, фульминантные формы гепатитов В и С) или к атрофии; во-вторых, недостаточный апоптоз по отношению к уровню пролиферативных процессов, что наблюдается при гиперпластических процессах и опухолевом росте. При раке легкого существует еще два варианта патологии апоптоза: ускользание раковых клеток от апоптоза и незавершенность апоптоза в связи с отсутствием фагоцитоза апоптозных телец.

В раке легкого апоптоз изучается с помощью тестов, регистрирующих сам процесс, а также по экспрессии и аккумуляции веществ, участвующих и регулирующих процесс апоптоза и при электронной микроскопии (рис. 10.42–10.43).

Данные о влиянии пролиферации и апоптоза на прогрессию РЛ малочисленны и противоречивы. Среди многочисленных генетических перестроек, c которыми связывается как онкогенез, так и апоптоз при раке легкого, следует особо отметить активацию доминантных протоонкогенов

семейства c-myc и bcl и инактивацию парных аллелей рецессивных генов-супрессоров опухолевого роста (Rb, p53, p21 и некоторых других, располагающихся на хромосомах 9p и 3р). Особый интерес среди доминантных протоонкогенов представляют члены семейства bcl: bcl-2, bax, bak, при различных взаимодействиях которых клетка может вступать как в пролиферацию, так и в апоптоз. Ген р53, являясь основным регулятором апоптоза, контролирует балансы bcl-2/bax, bcl-2/bak, от которых зависит дальнейшая судьба клетки. Однако при наличии мутаций гена р53, которые обнаружены в 90% случаев МРЛ, имеется нарушение баланса bax/bcl-2, bak/bcl-2, что приводит к неконтролируемой пролиферации. Последние литературные данные за 1998–2000 гг. описывают также наличие мутаций bax.

Обнаружена специфическая локализация апоптозных телец: по границам опухоли с прилежащей тканью, в зонах опухоли вокруг фокусов некроза и вокруг стенок опухолевых сосудов с отсутствием фагоцитоза апоптозных телец. Такой незавершенный характер апоптоза, без последующего фагоцитоза апоптозных телец, можно считать проявлением его патологии при опухолевом росте. J.F.R. Kerr и ряд других авторов, изучавших апоптоз при различных патологических процессах, показали, что, как правило, апоптоз завершается немедленным фагоцитозом апоптозных телец, чем, возможно, и объясняется отсутствие воспалительной реакции вокруг апоптозных телец. Эти же авторы считают, что в ряде случаев апоптозные тельца могут подвергаться вторичному аутолизу за счет собственных лизосомальных ферментов с образованием постапоптозного детрита, не отличимого от некротического. В связи с этим интересен и тот факт, что вокруг фокусов детрита в МРЛ часто обнаруживались апоптозные тельца и при этом отсутствовала воспалительная реакция, и это дает возможность предположить, что фокусы детрита, обнаруженные в МРЛ, являются результатом не только некроза, но и аутоли-

за апоптозных телец в результате незавершенных процессов апоптоза.

В свою очередь, незавершенный апоптоз с последующим аутолизом апоптозных телец, приводящим к выходу клеточных онкогенов, факторов роста, цитокинов, может являться мощным источником митогенетических факторов, стимулирующих пролиферацию сохранных живых опухолевых клеток. Таким образом, можно предположить, что незавершенный апоптоз в раке легкого с последующим аутолизом апоптозных телец может еще в большей степени стимулировать рост опухоли.

Молекулярные профили и сигнатура рака легкого. Основы таргетной терапии

Молекулярные профили и сигнатуры РЛ получены благодаря успешному развитию методов молекулярной биологии и информатики. Они могут быть представлены как геномным профилем РЛ, так и протеомным и метиломным. На основе молекулярных особенностей рака создаются новые методы таргетной терапии, направленные на блокирование функционирования этих молекул.

Молекулярные профили и сигнатура рака легкого

Наиболее развитым в настоящее время является метод геномного анализа. До недавнего времени исследования экспрессии генов касались анализа отдельных генов. Эти исследования были коренным образом изменены при введении методов, позволяющих изучать экспрессию всех генов генома одновременно [193, 194]. Наиболее часто для таких крупномасштабных исследований экспрессии генов используется ДНК-микроэррей технология. Можно таким образом определить профиль экспрессии множества опухолей одной группы с различными исходами, например рецидивирующий и нерецидивирующий. Подобным образом можно изучать поведение опухоли. Таким образом, обоснованы надежды, что профили экспрессии генов улучшат возможности стратифицирования пациентов по риску и ответу на лечение, будут проводиться на более высоком уровне и точнее, чем при гистологии и определении стадии опухоли. На основании различий в экспрессии генов опухолей, имеющих единообразный фенотип, опухоли можно разделить на подгруппы на основе выживаемости пациентов. Развитие новых платформ для микроэррей и новых технологий, таких как высокопроизводительное секвенирование, делают возможным создание классификации всех генетических изменений в раковых клетках. Следующим новым горизонтом молекулярных технологий для глобального анализа рака является протеомика, методика, позволяющая изучать профиль белков ткани, сыворотки крови и других жидкостей тела.

Установлено, что при МРЛ и НМРЛ бывают стереотипные изменения генов, а также характерные только для данной группы. Так, на основе PCR-RT анализа были установлены молекулярные профили РЛ, МРЛ и НМРЛ [93].

К стереотипным при РЛ изменениям генов авторы отнесли 68 генов (табл. 10.8), при МРЛ — 34 гена (табл. 10.9).

Молекулярный профиль МРЛ состоит из различных генов, ассоциированных с мелкоклеточным раком, таких как C-KIT (40–70%) и MYCN MYCL (20–30%), р53 (90%), 3p (100%), RB (90%) и BCL2 (75–90%) [93].

Среди выявленных генов часть была с известными функциями, участвующими в процессах клеточной адгезии, построении клеточного цитоскелетона, регулирующими пролиферацию клеток, участвующими в работе сигнальных путей и обладающими ферментативной активностью (табл. 10.10).

Молекулярный профиль НМРЛ. EGFR (25%),

Kras (10–15%), р53 (50%), р16 INK4a (70%) являются наиболее значимыми для НМРЛ. Кроме того, недавние исследования показывают, что LKB1, PTEN ТСК и все гены, относящиеся к сигнальному пути м-Тор, также мутирует в 30% случаев рака легких (в основном НМРЛ) [146]. Следует отметить, что для C-KIT характерно повышение экспрессии, мутации развиваются редко. Следовательно, препараты, которые воздействуют на его тирозинкиназный домен (например, иматиниб), являются неэффективными. Напомним, что в опухолях с мутацией этого киназного домена (например, опухоли стромы желудочно-кишечно- го тракта) этот препарат является эффективным. Активность теломеразы в ткани опухоли увеличивается более чем в 80% карцином легких.

Исследования последних лет позволили установить некоторые особенности молекулярно-ге- нетических механизмов канцерогенеза НМРЛ и МРЛ. При развитии аденокарциномы от стадии предрака до инвазивной и метастазирующей аденокарциномы и бронхиолоальвеолярного рака происходят последовательно: потеря гетерозиготности в локусах генов-супрессоров 3р, KRAS- мутация, р53-мутация, потеря гетерозиготности в локусах хромосом 2q, 9q, 18q, 22q. При возникновении плоскоклеточного рака последовательность несколько другая: начинается с мутации р53 и р63 в сочетании с потерей гетерозиготности в локусах генов-супрессоров 3р, с последующей активацией

CCDN1.

В настоящее время молекулярный профиль аденокарциномы, ориентированный на таргетную терапию, включает мутации EGFR, KRAS, ROS1, RET, BRAF, PIK3CA и образование гибридного гена ALK.

Авторы исследовали 147 случаев НМРЛ с известным исходом заболевания. Прогностические сигнатуры включали в соответствии с математически-

ми расчетами 6 генов: syntaxin 1A (STX1A), hypoxia inducible factor 1A (HIF1A), chaperonin containing TCP1 subunit 3 (CCT3), MHCClassIIDPbeta 1 (HLADPB1), v-mafmusculoaponeurotic fibrosarcoma oncogen homolog K (MAFK), and ring finger protein 5 (RNF5).

Основы таргетной терапии мелкоклеточного и немелкоклеточного рака легкого

Таргетной терапией рака принято называть вид лечения, направленный на определенные молекулы, участвующие в опухолевом росте.

В таргетной терапии РЛ имеется два крупных направления: традиционное, направленное на инактивацию онкопротеинов, факторов роста, их рецепторов, тирозинкиназ и новых гибридных

белков, участвующих в росте опухоли. На основе данных по молекулярной сигнатуре РЛ разрабатываются «молекулярные платформы», которые успешо используются не только для диагностики, но и подбора таргетной терапии. Кроме того, с появлением концепции РСК положено начало разработке методов воздействия и уничтожения РСК.

При НМРЛ, прежде всего аденокарциномах легкого, таргетная терапия в основном направлена на EGFR, ALK и Kras. Поскольку RAS часто мутирует в раковых опухолях человека, то естественно, что было предпринято множество попыток создать анти-RAS методы таргетной терапии. К сожалению, не была доказана эффективность при использовании в клинической практике ни одного из этих методов.

Нормальная форма EGFBB1, ген EGFR, подвергается гиперэкспрессии в 80% случаев плоскоклеточного РЛ, более чем в 50% глиобластом и в 80–100% случаев опухолей головы и шеи [65, 115]. Второй член семейства EGFREGFBB2 (называемый также HER2/NEU) амплифицируется в 25% карцином молочной железыи аденокарциномах яичника, легкого, желудка и слюнных желез [65, 115].

Мутации чаще обнаруживаются в виде делеции в 19-м экзоне и точковой мутации в 21-м экзоне, что было установлено при введении ингибиторов гефитиниба и эрлотиниба [46, 55]. В настоящее время гефитиниб и эрлотиниб используются в таргетной терапии РЛ. Ответ на терапию отмечен у 70% пациентов с мутациями EGFR, что приводит к превышению медианы выживаемости более 20 мес [91]. Показанием для назначения препаратов является наличие мутаций EGFR, так как пациенты, не имеющие мутаций в EGFR, оказываются устойчивыми к гефитинибу и эрлотинибу [114]. Однако у ряда ответивших больных РЛ в дальнейшем может наступить рецидив заболевания, что, вероятно, связано с развитием дополнительных мутаций в EGFR или активацией других сигнальных путей [148].

ALK гибридные белки являются высокочувствительными к действию ингибиторов ALK [44]. Подавление активности гибридных ALK белков препаратом кризотиниб лежит в основе таргетной терапии соответствующих типов [42]. Полагают также, что кризотиниб может быть активен и против гибридных белков [44, 123].

В легких BRAF-мутации в основном выявляются в аденокарциномах [44]. В настоящее время

разрабатываются методы таргетной терапии таких BRAF-зависимых карцином [44].

Мутации PIK3CA выявлены во многих карциномах [18]. Наиболее часто они обнаруживаются в раке молочной железы, в раке легких — в 5% случаев. Мутации PIK3CA-гена приводят к снижению апоптоза [44]. Не так давно было показано, что использование вновь созданных ингибиторов phosphatidylinositol-3-kinase может быть успешным при лечении опухолей с мутациями PIK3CA-гена.

Основываясь на молекулярном профиле НМРЛ, предлагаются схемы подбора таргетной терапии аденокарцином легкого (рис. 10.44).

Противоопухолевый иммунитет и Toll-like рецепторы

при раке легкого

Факт развития рака у иммуносупрессивных больных выдвигает предположение, что развитие рака происходит при недостаточности иммунологического надзора за счет дефектов адаптивного и врожденного иммунитета. Не исключается возможность и других механизмов, позволяющих некоторым опухолям ускользать от уничтожения иммунной системой [30]. Концепция противоопухолевого иммунного надзора была в последнее время расширена и не только включает протективную роль иммунной системы при опухолевом росте, но и предполагает ее участие в селекции вариантов опухолевых клеток [30, 77, 152]. Отобранные путем селекции клетки обладают сниженной иммуногенностью и могут легче избежать иммунного распознавания и отторжения.

Тест на другие мутации?*

– (*) Другие мутации включают BRAF,

MEK1, AKT1, PIK3CA, DDR2 …

с возможностью включения

+вновь открытых

Ингибирование киназы по гену ALK (5–10%)

Тест на приобретенную

резистентность (напр. EGFR_T790M)

Термин «иммунное редактирование» в настоящее время используется для описания роли иммунной системы при опухолевом росте, которая включает предотвращение формирования опухоли, а также «изваяние» иммунологических свойств опухоли на основе селекции опухолевых клеток, способных избегать иммунной элиминации [77].

Антигены, вызывающие иммунный ответ, выявлены во многих экспериментально индуцированных опухолях и в некоторых злокачественных образованиях человека [45].

Опухолевая трансформация клеток, как было показано выше, возникает вследствие накопления генетических повреждений в протоонкогенах и генахсупрессорах; эти мутированные протеины одновременно являются антигенами, чужеродными для иммунной системы хозяина, которые она может распознать [34, 101].

Некоторые раковые больные имеют циркулирующие СD8+- и СD4+-T-клетки, которые распознают продукты мутированных онкогенов и генов-супрессоров RAS, p53, BCR-ABL протеинов. На животных, иммунизированных мутантными белками RAS и p53, были получены цитотоксичные Т-клетки и ответ отторжения опухолей, экспрессирующих мутантные протеины. Однако у большинства больных эти продукты мутантных генов не являются основной мишенью опухолеспецифических цитотоксичных Т-клеток.

Клеточный иммунитет — доминирующий механизм противоопухолевой защиты в естественных условиях. Хотя антитела против опухолей и образуются, тем не менее нет никаких доказательств их защитной роли в физиологических условиях.

В большинстве случаев раковые новообразования возникают у людей, не страдающих иммунодефицитом. Становится очевидным, что опухолевые клетки должны развить механизм ускользания от иммунной ситемы у иммунокомпетентных людей. Предполагается существование нескольких механизмов уклонения опухоли.

•Селекция антиген-негативных опухолевых клеток. В ходе опухолевой прогрессии может происходить элиминация иммуногенных субклонов.

•Потеря или снижение экспрессии молекул гистосовместимости. Если опухолевые клетки не в состоянии экспрессировать молекулы HLA I класса, то тем самым они избегают атаки цитотоксичных T-лимфоцитов. Тем не менее NK-клетки могут атаковать раковые клетки.

•Дефицит костимуляторов. Следует напомнить, что для сенсибилизации Т-клеток необходимо два сигнала, один от чужеродного белка, презентируемого молекулами MHC, и другой от костимуляторов; хотя опухолевые клетки могут синтезировать молекулы I класса MHC, они часто не продуцируют молекулы костимуляторов. Это чревато не только отсутствием сенсибилизации, но и анергией Т-клеток и, что еще

хуже, развитием в них апоптоза. Чтобы решить эту проблему, предпринимаются попытки иммунизации пациентов аутологичными раковыми клетками, в которые проведена трансфекция гена, кодирующего костимуляторную молекулу В7-1 (CD20). При другом решении этой проблемы пациенту вводят аутологичные дендритные клетки, которые предварительно выращиваются in vitro, им вводится опухолевый антиген (например, MAGE1). Полагают, что поскольку дендритные клетки продуцируют большие количества костимуляторных молекул, иммунизация ими будет стимулировать

и противоопухолевые Т-клетки.

•Иммунодепрессия. Многие канцерогенные агенты (например, химикаты и радиация) способны подавлять иммунный ответ хозяина. Сами опухоли или их метаболиты также могут вызывать иммунодепрессию. Например, TGF-β, секретируемый в больших количествах многими опухолями, представляет собой мощный иммунодепрессант. В некоторых случаях иммунный ответ, вызванный опухолью, может заингибировать противоопухолевый иммунитет. Описано несколько механизмов такого ингибирования. Например, распознавание клеток опухоли может привести к экспрессии T-клеточного ингибирующего рецептора (CTLA-4) или активации регуляторных T-лимфоцитов, подавляющих иммунный ответ.

•Антигенная маскировка. Поверхностные антигены опухолевых клеток могут быть замаскированы от иммунной системы молекулами гликокаликса, такими как мукополисахариды, содержащие сиаловую кислоту. Это может быть следствием того, что опухолевые клетки экспрессируют больше молекул гликокаликса, чем нормальные клетки.

•Апоптоз цитотоксичных Т-клеток. Клетки некоторых меланом и гепатокарцином экспрессируют FasL. Полагают, что такие опухолевые клетки убивают Fas+-Т-лимфоциты, вступающие с ними в контакт, и таким образом элиминируют опухольспецифические Т-клет- ки [128].

Toll-like receptors являются важнейшими молекулами реакций врожденного иммунитета и влияют на становление адаптивного иммунитета. Как установлено в последние годы, Toll-like receptors принимают также участие в опухолевом росте и могут быть мишенью для таргетной терапии рака [34, 101].

Активация Toll-like receptors приводит к усилению пролиферации, резистентности к апоптозу, а также инвазии и метастазированию через активацию матриксных металлопротеаз и интегринов. Активация Toll-like receptors в раковых клетках вызывает синтез ими провоспалительных факторов и иммуносупрессивных молекул. Все перечис-

ленное стимулирует прогрессию рака. Все больше накапливается данных об участии Toll-like receptor в опухолевом росте. Установлена экспрессия Tolllike receptor на самых разнообразных опухолевых клетках, что способствует росту опухоли и феномену иммунного уклонения [67, 125]. Toll-like receptor-4 и -9 обнаружены в ткани РЛ [154], Toll-likereceptor-9 — в фибробластических клетках при идиопатическом легочном фиброзе [94]. При исследовании клеток лаважа получены несколько иные результаты [117].

При идиопатическом легочном фиброзе имеется усиление экспрессии Toll-like receptor-2 мРНК, Toll-like receptor-7 мРНК, Toll-like receptor-9мР- НК. При РЛ повышается содержание Toll-like receptor-3 мРНК, Toll-like receptor-9 мРНК, Tolllike receptor-7м РНК. При этом имелись и отличия — Toll-like receptor-2 мРНК при идиопатическом легочном фиброзе превышали таковые при РЛ; Toll-like receptor-3 мРНК при РЛ достоверно превышали таковые при идиопатическом легочном фиброзе [117].

При РЛ подтверждается сверхэкспрессия трех эндосомных Toll-like receptors. Это может означать, что эндосомные пути активации Toll-like receptors могут играть ключевую роль в развитии рака легких. При этом могут активироваться NFkB, протеинкиназы [27, 28], играющие важную роль в хронизации воспаления и опухолевом росте. Toll-like receptor-TRAF6-NF-kB путь, как известно, способствуют росту опухоли в животных моделях [70].

Апоптоз, процесс, необходимый для ремоделирования ткани и удаления поврежденных клеток, регулируется многими сигнальными путями, участвующими в воспалении. В опухолевой ткани апоптоз бывает связан с выходом РНК- и ДНКкомплексов, которые могут представлять собой лиганды для Toll-like receptor, что приводит к их активации. Хроматиновые и ДНК-содержащие иммунные комплексы были предложены в качестве эндогенных лигандов для Toll-like receptor-9, а мРНК может быть эндогенным лигандом для Toll-likereceptor-3 [66]. ДНК-РНК-белковые комплексы, высвобождающиеся из погибших клеток, могут спровоцировать паракринную активацию эндосомных Toll-like receptors и тем самым содействовать росту опухоли и уклонение от иммунного надзора [94, 154]. Эта гипотеза подтверждается результатами исследования, которое показало сверхэкспрессию всех трех эндосомных Toll-like receptors у пациентов с НМРЛ.

Несмотря на то что сигнализация Toll-like receptor, по-видимому, участвует в росте опухоли и ее уклонении от иммунной системы, вероятна разработка методов иммунотерапии рака с использованием Toll-like receptor. Так, различные микробные продукты были использованы в качестве адъювантов для повышения противоопухоле-

вого иммунного ответа. При этом они действуют через стимуляцию Toll-like receptor и активацию как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа, что и способствует повышению противоопухолевой иммунной реакции [38]. Избыточная экспрессия эндосомных Toll-lik ereceptors в раковых клетках легких оказывает воздействие на клеточные механизмы, такие как апоптоз и ангиогенез [124]. В другом исследовании Toll-like receptor изучались при проточной цитометрии клеток бронхиолоальвеолярного лаважа при идиопатическом легочном фиброзе и НМРЛ, установлена повышенная экспрессия эндосомных Toll-likere ceptors при НМРЛ по сравнению с идиопатическим легочным фиброзом [79].

В РКИ получены доказательства, что синтетический активированный Toll-like receptor-9-ли- ганд может повышать эффективность химиотерапии при лечении НМРЛ за счет синергетической противоопухолевой активности [80, 88]. В отличие от этого, Cherfils-Vicini и соавт. [40], изучая экспериментальную модель, пришли квыводу, что стимуляция Toll-like receptor приводит к усилению роста опухоли. Так, стимуляция Toll-like receptor-7 или Toll-like receptor-8 в культуре клеток РЛ привела к активации NF-kB и усилению экспрессии антиапоптического белка Bcl-2, что вызвало увеличение выживаемости опухолевых клеток и снижение чувствительности к химиотерапии [40].

Резюмируя данные об использовании воздействия на Toll-like receptor для создания новых методов иммунотерапии, следует отметить, что данное направление находится еще только на ранних этапах создания и требует дополнительных исследований. Противоречивость данных литературы может быть обусловлена многофункциональностью рецепторов, которая, вероятно, определяется особенностями самой опухоли, используемым химиотерапевтическим воздействием, а также индивидуальной системой противоопухолевой резистентности пациента.

Заключение

РЛ одна из самых частых раковых опухолей с неблагоприятным прогнозом. В развитие РЛ имеет значение множество этиологических факторов, прежде всего курение, а также генетическая предрасположенность. Хронические воспалительные заболевания легких создают благоприятный фон для возникновения предраковых процессов в легких. Роль РСК в возникновении и прогрессировании РЛ имеет несомненные доказательства. Молекулярный профиль и иммунные маркеры РЛ являются базой для создания новых методов таргетной терапии.

Список литературы

См.

10.2. Рак легкого*

К.И. Колбанов

Введение

РЛ — наиболее распространенное в мировой популяции злокачественное новообразование. С начала ХХ в. заболеваемость населения выросла в несколько десятков раз. Особенно выражен ее рост в индустриально развитых странах, где в структуре онкологической заболеваемости занимает первое место [1].

Ежегодно рак легкого в России диагностируют более чем у 50 тыс. пациентов, при этом РЛ занимает первое место (12%) в структуре заболеваемости населения злокачественными новообразованиями. Мужчины болеют значительно чаще, чем женщины (в соотношении 9:1). В среднем, независимо от проведенного лечения и стадии заболевания, под наблюдением более 5 лет от момента первичного выявления злокачественной опухоли трахеи, бронхов и легкого состоят 40,1% человек. Несмотря на относительно высокий показатель пятилетней выживаемости в целом, следует отметить, что 51,4% впервые заболевших погибают в течение первого года. Высокий годичный показатель смертности в первую очередь обусловлен частотой встречаемости запущенных форм болезни, так, у 39,8% больных с впервые установленным в 2014 г. диагнозом «злокачественная опухоль трахеи, бронхов и легкого» диагностирована IV стадия заболевания [2].

Ни одно из широко распространенных онкологических заболеваний не имеет столь очевидной связи с факторами окружающей среды, условиями производства, вредными привычками и индивидуальным стилем жизни, как РЛ. Канцерогенное действие на легочную ткань оказывают многие химические вещества (табл. 10.11): полициклические ароматические углеводороды, входящие в состав продуктов термической обработки угля и нефти (смолы, коксы, газы и др.), ряд простых органических веществ (хлорметиловые эфиры, винилхлорид и др.), некоторые металлы и их соединения (мышьяк, хром, кадмий).

Существенное загрязнение окружающей воздушной среды канцерогенами вызывают двигатели внутреннего сгорания и промышленные выбросы в атмосферу. Особенно много бензпирена образуется при форсированной работе двигателей, разгоне и торможении автотранспорта, взлете и посадке реактивных лайнеров. Следует упомянуть о производственных вредностях. Еще в начале ХХ в. было установлено, что высокая заболеваемость РЛ у шахтеров Саксонии связана с повышенным содержанием радиоактивных примесей в руде. Влияние ионизирующей радиации доказано при обследовании шахтеров урановых рудников в США.

* Глава написана при участии А.Х. Трахтенберга.

Повышена заболеваемость РЛ у рабочих сталелитейной, деревообрабатывающей, металлургической промышленности, керамического астбестоцементного и фосфатного производства; у лиц, контактирующих с соединениями хрома, подвергающихся воздействию каменной пыли, занятых в никелевой и алюминиевой промышленности, у шоферов [3, 4]. Между тем промышленное загрязнение и профессиональные вредности не играли бы столь большой роли в росте заболеваемости, если бы не сочетались с крайне вредной привычкой — курением [5, 6]. Курящие шахтеры в урановых рудниках, как и курящие рабочие астбестовой промышленности, заболевают РЛ гораздо чаще, чем некурящие. Увеличение заболеваемости РЛ во всех странах находится в прямой зависимости от роста потребления сигарет и числа курящих. Однако около 10% больных РЛ в США никогда не курили [7]. До сих пор не изучены причины, влияющие на возникновение различных подтипов РЛ, наибольшую частоту встречаемости аденокарциномы у некурящих, особенно женщин [8–10]. Совокупные неблагоприятные воздействия внешних факторов и наследственная предрасположенность играют важную роль в развитии фоновых предраковых изменений и патогенезе РЛ [11, 12].

Профилактика

Согласно терминологии ВОЗ, профилактические мероприятия предусматривают первичную и вторичную профилактику.

•Первичной (онкогигиенической, иммунобиологической, законодательно-правовой) профилактикой является система государственных и медицинских мероприятий, направленных на устранение или резкое уменьшение воздействия на организм веществ и факторов, признаваемых в настоящее время канцерогенными

ииграющих значительную роль в возникновении и развитии злокачественного процесса. Основной целью гигиенической профилактики РЛ является борьба с загрязнением вдыхаемого воздуха или хотя бы уменьшение степени его загрязнения, с производственными (профессиональными) вредностями и крайне вредной привычкой — курением табака.

•Вторичная или клиническая (медицинская) профилактика предусматривает планово-организа- ционную систему обследования (диспансеризации) населения с целью выявления, учета и лечения фоновых процессов и предопухолевых заболеваний легких — факторов повышенного риска РЛ. К категории повышенного риска относятся пациенты, болеющие хроническим бронхитом, пневмонией или туберкулезом, длительно курящие мужчины в возрасте 50 лет

истарше, а также излеченные от злокачественного заболевания. Диспансерное наблюдение с периодическим обследованием этого контин-