5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Чучалин_А_Г_Респираторная_медицина_т_2_2017

Врамках исследования было оценено проспективное влияние назначения пневмококковой вакцины для профилактики пневмококковых инфекций [Превенар 13 (вакцина пневмококковая полисахаридная конъюгированная адсорбированная, тринадцативалентная♠)] у больных с сочетанным течением ХОБЛ и ишемической болезни сердца. Оценивалась динамика функциональных

показателей респираторной (ОФВ1 и модифицированный индекс Тиффно) и сердечно-сосудистой (фракция выброса и фракция сокращений) систем, частота обострений заболеваний и развития осложнений (в частности пневмоний) в течение одного года с момента вакцинации. Получены результаты, представленные в табл. 9.42, 9.43.

Вобеих группах наблюдался прирост функциональных показателей как респираторной, так и сердечно-сосудистой систем, статистически значимые изменения наблюдались в группе сочетанного течения ХОБЛ и ишемической болезни сердца. В этой же группе пациенты отмечали более выраженное улучшение субъективной симптоматики, уменьшение степени одышки.

Таким образом, с учетом полученных данных целесообразно рекомендовать введение обязательной вакцинопрофилактики в программы ведения больных с сочетанным течением ХОБЛ и ишемической болезни сердца

Схемы вакцинации взрослых против пневмококковой инфекции 13-валентной конъюгированной пневмококковой вакциной и 23-валентной полисахаридной пневмококковой вакциной

Иммунизацию против пневмококковой инфекции можно проводить в течение всего года. Если планируется организация программы массовой вакцинации против гриппа и пневмококковой

инфекции, то удобно провести эту вакцинацию одновременно перед началом сезона гриппа.

Способ применения и дозы

ПКВ13 — инактивированная вакцина, вводится внутримышечно в дельтовидную мышцу плеча в разовой дозе 0,5 мл [46]. У лиц с нарушениями свертываемости крови допустимо подкожное введение.

ППВ23 — инактивированная вакцина, вводится внутримышечно или глубоко подкожно в дозе 0,5 мл.

Схемы вакцинации

ВОЗ, Европейским медицинским агентством, Американским центром по контролю за заболеваниями и Американским комитетом по практике иммунизации на основании исследований даны рекомендации по применению пневмококковых вакцин у взрослых [50, 51, 84]:

•вакцинацию взрослых против пневмококковой инфекции необходимо начинать с ПКВ13;

•вакцинации против пневмококковой инфекции вакцинами ПКВ13 и ППВ23 подлежат все взрослые в возрасте старше 65 лет;

•даже в случае, если пациент ранее вакцинирован ППВ23, ему необходима одна доза ПКВ13;

•временные интервалы между ПКВ13 и ППВ23 в зависимости от стартовой вакцины 6–12 мес, при этом между дозами ППВ23 — не менее 5 лет.

Взрослым, включая пациентов, ранее вакцинированным ППВ23, вакцину для профилактики

пневмококковых инфекций [Превенар 13 (вакцина пневмококковая полисахаридная конъюгированная адсорбированная, тринадцативалентная♠)] вводят однократно. Необходимость ревакцинации не установлена.

Взрослым 18–64 лет из групп риска (хронические БОД, хронические болезни сердца, сахарный диабет, курильщики сигарет и т.д.) рекомендуется введение одной дозы ППВ23.

Противопоказания к вакцинации взрослых, ложные и истинные

К введению каждого вакцинного препарата существует определенное число противопоказаний, требующих строгого соблюдения. Перечень противопоказаний определяется Минздравом России и Роспотребнадзором, а также содержится в инструкциях по применению вакцин. Противопоказания подразделяются на временные и постоянные. Вакцины используются у подавляющего большинства взрослых в отсутствие противопоказаний без каких-либо предварительных исследований. Большинство хронических заболеваний вне стадии обострения не входят в список противопоказаний. Кроме того, при некоторых из них рекомендуется проведение дополнительной вакцинации (вакцинация против гриппа, пневмококковой инфекции и т.д.).

Проведение вакцинации в случае острого заболевания

Плановая вакцинация в случае острого заболевания откладывается до выздоровления (или периода реконвалесценции), хотя опыт проведения прививок по эпидемическим показаниям в таких случаях показал хорошую иммуногенность и низкую реактогенность вакцин. Это связано с тем, что развитие осложнения основного заболевания или его неблагоприятный исход может быть истолкован как следствие проведенной вакцинации. Врач определяет необходимый интервал (в пределах 2–4 нед), руководствуясь в первую очередь степенью риска развития осложнения заболевания.

Проведение вакцинации в случае наличия хронических заболеваний

Вакцинация по тем же соображениям не проводится во время обострения хронической болезни: она откладывается до наступления ремиссии — полной или максимально достижимой, в том числе на фоне поддерживающего лечения (кроме иммуносупрессивного).

Ложные противопоказания к вакцинации взрослых

В практике врача могут встречаться случаи «отвода» людей от вакцинации по основаниям, выходящим за рамки реальных противопоказаний. Такое расширенное применение противопоказаний недопустимо, необоснованные отводы приводят человека к риску по данной инфекции и снижают охват в коллективе, что может приводить к развитию вспышки.

Основной причиной ложных отводов и задержек вакцинации является наличие хронического состояния или болезни. Поддерживающее лечение хронического заболевания антибиотиками, эндокринными препаратами, сердечными, противоаллергическими, гомеопатическими средствами и т.д. само по себе не должно служить поводом для отвода от прививок. Местное применение стероидов в виде мазей, офтальмологических капель, спреев или ингаляций не сопровождается иммуносупрессией и не препятствует вакцинации.

Профилактика поствакцинальных осложнений. Вакцинация особых групп населения (выдержка из Методических указаний МУ 3.3.1.1123-02 «Мониторинг поствакцинальных осложнений и их профилактика», утвержденных Главным государственным

санитарным врачом РФ 26 мая 2002 г.)

Сокращение числа противопоказаний к вакцинации предоставляет возможность выработки рациональной тактики проведения прививок людям с теми или иными отклонениями в состоянии здоровья, не являющимися противопоказанием.

Хронические болезни

Вакцинация лиц с хроническими заболеваниями без клинических признаков иммунной недостаточности проводится в периоде ремиссии на фоне полной или минимально достижимой компенсации функций.

Сроки окончания обострения и наступления ремиссии, определяющие возможность вакцинации, выбираются индивидуально; в большинстве случаев они не должны превышать 1–2 мес. Поддерживающая терапия во время ремиссии (кроме иммуносупрессивной) не препятствует вакцинации.

Хронический гепатит

Больные хроническим гепатитом, в том числе с начинающимся циррозом печени, могут быть привиты в периоде ремиссии или низкой активности заболевания на фоне выраженного снижения уровня трансаминаз до максимально достижимых величин.

Хронические воспалительные болезни легких

Вакцинация проводится по полной программе в свободном от обострений периоде, в том числе на фоне необходимой больному длительной антибактериальной и иной терапии (кроме иммуносупрессивной). Этим больным особо показана вакцинация против кори, гриппа и пневмококковой инфекции.

Бронхиальная астма

Прививки проводятся в периоде ремиссии, при этом важен не столько срок от предыдущего приступа или степень нарушения функции внешнего дыхания, сколько стабильность состояния. Пациент продолжает получать базовую терапию, требующуюся ему по состоянию.

Вакцинация лиц, имевших контакт с инфекционным больным

Поскольку на фоне острого заболевания вакцинальный процесс не утяжеляется, а иммунный ответ адекватен, введение вакцин лицам, контактировавшим с другой инфекцией, то есть на фоне возможной ее инкубации, опасений вызывать не должно.

Отказы от прививок

В соответствии со ст. 5 Федерального закона от 17 сентября 1998 г. № 157-ФЗ «Об иммунопро-

филактике инфекционных болезней» граждане при

осуществлении иммунопрофилактики имеют право на отказ от профилактических прививок, который они обязаны подтверждать в письменной форме. Отсутствие профилактических прививок влечет:

•запрет для граждан выезда в страны, пребывание в которых в соответствии с международными ме- дико-санитарными правилами либо международными договорами Российской Федерации требует конкретных профилактических прививок;

•временный отказ в приеме граждан в образовательные и оздоровительные учреждения в случае возникновения массовых инфекционных заболеваний или при угрозе возникновения эпидемий;

•отказ в приеме граждан на работу или отстранение граждан от работ, выполнение которых связано с высоким риском заболевания инфекционными болезнями.

Список литературы

См.

10.1. Биология рака легких

Е.А. Коган

Введение

Рак легкого (РЛ) или бронхогенная карцинома — самая частая злокачественная опухоль легкого, на долю которой приходится 90–95% новообразований данного органа. В легком могут развиваться и другие опухоли, 5% которых составляют карциноиды и 2–5% — опухоли мезенхимального происхождения [1, 2, 19–21, 23, 72, 73].

РЛ считается убийцей № 1 в индустриально развитых странах по двум причинам. Во-первых, он является самой распространенной злокачественной опухолью и на ее долю приходится примерно 30% смертей от всех видов злокачественных новообразований среди мужского населения, а во-вторых, РЛ относится к наиболее фатальным злокачественным опухолям человека, так как в подавляющем большинстве (75%) диагностируется на поздних стадиях, когда хирургическое лечение уже не проводится [20–22]. Однако даже после полномасштабной комплексной современной терапии показатели выживаемости пациентов с диагнозом бронхогенной карциномы чрезвычайно низкие. Единственная возможность контролировать опухолевый рост связана с раскрытием его патогенеза, молекулярные механизмы которого успешно изучаются [20, 21, 136].

В данной главе обобщены современные данные по биологии РЛ, раскрывающие молекулярно-ге- нетические механизмы злокачественной трансформации стволовой клетки, приводящие к возникновению раковой стволовой клетки (РСК) и росту карцином легких, обладающих определенным «профайлингом» и «сигнатурой», автономными безудержным ростом, нарушением дифференцировки клеток, патологией апоптоза, способностью инфильтрировать прилежащие нормальные ткани, инициировать неоангиогенез и прорастать в сосуды, уклоняться от иммунологического надзора и метастазировать. Следует отметить, что легочная ткань имеет несколько зон, где располагаются тканевые стволовые клетки, называемые нишами стволовых клеток, способных давать начало разнообразным типам карцином, обладающим молекулярными особенностями, знание которых необходимо в назначении таргетной терапии рака.

Понимание перечисленных свойств раковых клеток требует анализа следуюших вопросов:

1)этиопатогенетические фактора РЛ и их молекулярные мишени;

2)патологическая анатомия рака и предРЛ;

3)клеточная биология рака легких и роль РСК;

4)молекулярные механизмы канцерогенеза рака легких (геномика, протеомика и эпигенетика);

5)молекулярный профиль и сигнатура карцином легкого и методы таргетной терапии. Значение знаний по биологии РЛ в диагностике и таргетной терапии;

6)механизмы инвазии и метастазирования, роль эпителиально-мезенхимальной трансформации в этих процессах;

7)механизмы антибластомной резистентности РЛ и роль Toll-like рецепторов;

8)основы таргетной терапии мелкоклеточного (МРЛ) и немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ).

Этиопатогенетические факторы рака легкого и их молекулярные механизмы канцерогенеза

Развитие РЛ в 98% случаев связано с воздействием экзогенных канцерогенных агентов (курение, профессиональные вредности, радиация) и только в единичных случаях с генетическими факторами. Основными факторами риска развития РЛ считаются табакокурение и неблагоприятные факторы окружающей среды, прежде всего профессиональные вредности. При этом безусловное значение имеют возраст пациентов и место их жительства. Вероятность развития РЛ возрастает в 30 раз у мужчин и в 90 раз у женщин в возрасте 35–75 лет [19, 21]. В данном разделе не рассматриваются детально этиологические факторы рака легких, поскольку они изложены в других главах. Здесь же следует остановиться на молекулярных механизмах канцерогенеза.

Поскольку РЛ более чем в 90% случаев является результатом воздействия канцерогенных агентов, приводящих к накоплению мутаций и эпигенетических перестроек, следует остановиться в первую очередь на молекулярных механизмах химического канцерогенеза. ДНК является основной мишенью химических канцерогенов, но при этом не существует одного и уникального вида

повреждения, развивающегося во время начальной стадии, называемой инициацией. Все прямые канцерогенные вещества и канцерогенные метаболиты содержат высокореактивные электрофильные группы, формирующие химические аддукты с ДНК, белками и РНК. Хотя любой ген может стать объектом для химических канцерогенных веществ, обычно мутации развиваются в онкогенах и генах-супрессорах опухолей, таких как RAS и p53, представляющих важнейшие мишени химических канцерогенов.

Табакокурение относится к важнейшему фактору риска РЛ, что было доказано международными эпидемиологическими исследованиями, проводимыми в 50-х и 60-х годах предыдущего столетия в США и Великобритании. Установлено, что в 2000 г. 85% случаев РЛ у мужчин и 47% у женщин связаны с фактором курения [19–21].

Риск развития РЛ среди мужчин курильщиков возрастает в 8–15 раз, среди женщин в 3–10 раз по сравнению с некурильщиками. Риск РЛ зависит от дозы, длительности, раннего возраста начала курения, качества табака и фильтра. При отсутствии фильтров на сигаретах риск развития РЛ возрастает в 20–30 раз.

Различают курение активное и пассивное, которые в равной мере представляют опасность для человека. Пассивное курение характерно для некурящих людей, которые находятся в окружении курящих.

Неблагоприятные факторы окружающей среды, приводящие к развитию РЛ, также изучены уже довольно давно. К неблагоприятным факторам, с которыми человек может сталкиваться в условиях производственной деятельности, относятся следующие: асбест, кристаллы силиция, родон, смеси полициклических ароматических углеводородов и тяжелых металлов (табл. 10.1) [59, 92].

Таблица 10.1. Профессиональные канцерогенные агенты, накапливающиеся в легких, и условия их экспозиции [18, 99]

Радиация. Отмечается повышение заболеваемости органов дыхания в регионах с усиленным радиационным фоном. Первое описание профессионального РЛ у шахтеров урановых рудников описано еще в прошлом веке и связано с радиоактивным газом радон.

В последние годы при обследовании большого числа лиц было отмечено значительное увеличение заболеваемости и смертности от РЛ среди населения, контактировавшего с радиацией на полигонах в области Семипалатинска и Маршалловых островов, во время аварии 1986 г. на Чернобыльской АЭС, пострадавших от последствий атомной бомбардировки Хиросимы и Нагасаки [21, 23].

Попавшие в легкие радиоактивные частицы практически не выводятся из организма естественным путем, а оседают на внутренних поверхностях легочной ткани. В зависимости от размеров вдыхаемых ядерных частиц они могут поступать, а затем оседать и задерживаться в различных участках дыхательной системы [10, 11]. Осаждение частиц зависит от их диаметра. Так, в носовой полости задерживаются частицы диаметром более 50 мкм, трахее — 30—50 мкм, в бронхах — 10—30 мкм, в бронхиолах — 3—10 мкм, в альвеолах — 1—3 мкм, где могут захватываться и накапливаться альвеолярными макрофагами. Частицы, диаметр которых меньше 0,5 мкм, в легких практически не задерживаются. Изотоп Сs-137 входит в состав частиц 5—25 мкм, Рu-239 — 12 мкм. Это свидетельствует о том, что данные частицы оседают в основном в мелких бронхах и бронхиолах.

Хроническое воспаление и склероз создают благоприятную почву для развития предрака и РЛ, что подтверждается данными о развитии рака на фоне предсуществующего фиброза легких, например при идиопатическом легочном фиброзе, частота которого достигает более 13% [7, 16, 24], а также в посттуберкулезных рубцах, хронических туберкулезных кавернах, в очагах постинфарктного фиброза, вокруг инородних тел [18], при хронических обструктивных заболеваниях легких [20–23]. Патогенез РЛ на фоне хронического воспаления и склероза имеет некоторые особенности, обусловленные поддерживаемым высоким пролиферативным фоном, который способствует накоплению мутаций, ведущих к злокачественной трансформации клеток [11, 12, 16, 17, 24].

Патологическая анатомия рака и предрака легкого

Несмотря на достижения в изучении молекулярной биологии РЛ, морфологический метод, сочетающий в себе классическую макро- и микроскопическую патологическую анатомию, иммуногистохимию, электронную микроскопия, FISH- и СISH-анализ, ПЦР in situ остается ключевым в диагностике предрака и РЛ.

Рак легкого

Классификация РЛ учитывает локализацию опухоли, характер роста, макроскопический вид, стадию процесса, гистогенез [18, 22, 23].

По локализации выделяют:

1)прикорневой (центральный), исходящий из стволового, долевого и проксимальной части сегментарного бронха;

2)периферический, исходящий из бронхов меньшего калибра, бронхиол и, вероятно, альвеол;

3)смешанный (массивный).

Патологическая анатомия прикорневого и периферического рака различна. Массивный рак фактически является поздней стадией развития центрального или периферического рака.

По характеру роста:

1)экзофитный (эндобронхиальный);

2)эндофитный (экзо- и перибронхиальный). По макроскопической форме:

1)бляшковидный;

2)полипозный;

3)эндобронхиальный диффузный;

4)узловатый;

5)разветвленный;

6)узловато-разветвленный;

7)полостной;

8)пневмониоподобный.

Прикорневой рак развивается в крупных бронхах. Предраковые процессы — плоскоклеточная метаплазия и дисплазия бронхиального эпителия, как правило, на фоне хронического воспаления. Преобладающие макроскопические формы — полипозный, узловатый, разветвленный, узловато-разветвленный. Гистогенетически прикорневой рак связан с клетками бронхиального эпителия — базальной, бокаловидной и реснитчатой. Наиболее часто встречающиеся гистологические типы прикорневого рака — плоскоклеточный

имелкоклеточный. Нередко осложняется ретростенотическими абсцессами легких, ателектазами. Опухоль может прорастать в средостение, сердечную сорочку, пищевод, сосудистые стволы, что может стать причиной легочного кровотечения. Основные методы диагностики — бронхоскопия с биопсией, цитологическое исследование мокроты

ирадиологическое исследование. Периферический РЛ во многих случаях разви-

вается на фоне предшествующих хронического воспаления и склеротических изменений — очаговых или диффузных. Предраковые процессы — плоскоклеточная метаплазия, дисплазия эпителия мелких бронхов и бронхиол, аденоматоз с атипией клеток и атипическая гиперплазия эпителия в овальных и щелевидных структурах в рубце. Преобладающие макроскопические формы — узловатая, узловато-разветвленная, полостная и пневмониоподобная. Гистогенез периферического рака связан не только с базальной, бокаловидной

иреснитчатой клетками бронхов и бронхиол, но

ис клетками Клара и альвеоцитами 2-го порядка. Это определяет существование большего разнообразия гистологических типов периферического РЛ по сравнению с центральным. Так, в периферических отделах легкого преобладают железистые карциномы, встречается бронхиоло-альвеолярная карцинома. Плоскоклеточный и мелкоклеточный рак выявляются значительно реже. Основными методами ранней диагностики периферического РЛ являются рентгенологический и трансторакальная чрескожная биопсия легкого. Осложнения опухоли связаны с прорастанием ее в плевральную полость с развитием серозно-геморрагического или геморрагического плеврита, распространением на крупные бронхи, распадом и нагноением самой опухоли.

Всоответствии с гистогенезом выделяют гистологические типы РЛ:

1)плоскоклеточный;

2)МРЛ;

3)аденокарциному;

4)крупноклеточный рак;

5)железисто-плоскоклеточный рак;

6)карциноидную опухоль;

7)рак бронхиальных желез.

МРЛ отличается от всех других типов РЛ плохим прогнозом, средняя продолжительность жизни больных после операции составляет 2 года. Кроме того, мелкоклеточному раку присуща высокая чувствительность к химио- и радиотерапии, что нехарактерно для других типов РЛ. В связи с клиническими особенностями МРЛ оправдано подразделение рака на НМРЛ и МРЛ.

Гистологическая классификация РЛ постоянно расширяется и уточняется. Издаются руководства ВОЗ под редакцией ведущих патологов-пульмо- нологов: L. Kreiberg, W.D. Travis, E. Brambilla, H.K. Muller-Hermelik, C.C. Harris [136–138]. Последняя гистологическая классификация ВОЗ РЛ опубликована в 2015 г. и базируется не только на гистологических, но и на иммуногистохимических критериях [18, 138], (табл. 10.2). В новой классификации РЛ ВОЗ 2015 г. наиболее важные изменения претерпела классификация аденокарцином [136–138], а также отдельно предложена классификация для РЛ в материале биопсий малых размеров и цитологических препаратах. Кроме того, особое значение придается молекулярным маркерам дифференцировки опухолей. Последнее очень важно, поскольку связано с точностью диагностики варианта рака, для чего, помимо гистологических особенностей, требуется идентификация гистохимических онкомаркеров опухоли. В целом без иммуногистохимии диагностическая ошибка может достигать 40% [8].

Плоскоклеточный РЛ развивается в крупных бронхах и склонен к местной инвазии. Метастазы появляются несколько позже, чем при других морфологических вариантах РЛ, в то же время

плоскоклеточный рак обгоняет их по скорости роста первичной опухоли. При микроскопическом исследовании различают различные степени дифференцировки плоскоклеточного РЛ и базалоидного плоскоклеточного рака (рис. 10.1–10.4): от высокой, когда большинство опухолевых клеток продуцируют кератин, который определяется в виде интра- и экстрацеллюлярных отложений («раковые жемчужины»), и связаны друг с другом межклеточными мостиками, до низкой, характеризующейся крупными анапластическими клетками без признаков кератинизации при световой микроскопии [25]. При электронной микроскопии выявляются кератиновые филаменты и десмосомальные контакты (рис. 10.5).

Аденокарцинома легкого отличается периферическим расположением и более мелкими размерами по сравнению с прикорневыми опухолями. Высоко- и умереннодифференцированная аденокарцинома состоит из клеток, организованных в

Рис. 10.1. Умереннодифференцированный плоскоклеточный рак легкого с признаками внутриклеточного ороговения опухолевых клеток (стекловидная эозинофильная цитоплазма). Окраска гематоксилином и эозином. ×400

Рис. 10.2. Панцитокератины в высокодифференцированном плоскоклеточном раке легкого с формированием раковой жемчужины. Иммунопероксидазная реакция. ×400

Рис. 10.3. Базалоидный плоскоклеточный рак в поверхностных слоях стенки бронха. Окраска гематоксилином и эозином. ×400