5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Нарко расстройства

Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В. М. Бехтерева

Диагностика и лечение психических и наркологических расстройств:

современные подходы

Сборник методических рекомендаций

Выпуск 4

Санкт-Петербург 2021

3

УДК: 615.86::615.214 (075.4)

Общая фармакология рационального применения психотропных препаратов

В. Л. Козловский, Н. В. Козловская, Д. Н. Костерин, О. В. Лепик, М. Ю. Попов

ВВЕДЕНИЕ

История психофармакологии показывает, что даже самые последние психотропные препараты (ПП) появились в рамках известной нейрохимической парадигмы, сформировавшейся еще в 50–60 гг. прошлого столетия, что не позволяет рассматривать недавно появившиеся соединения как принципиально новые средства (Козловский В. Л., 2011). Применяемые фармакотерапевтические стратегии проведения лекарственной терапии в психиатрической практике нуждаются в адаптации. Это обусловлено как появлением новых знаний в области нейрохимии, так и развитием фармации и клинической фармакологии (Козловский В. Л., Незнанов Н. Г., 2008; Козловский В. Л., 2010; Javitt D. C., Kantrowitz J., 2009).

Важнейшими составляющими терапевтического процесса являются, с одной стороны, выбор лекарственного средства адекватного клинической картине, а с другой — следование тактическим приемам фармакокинетического регулирования терапии до достижения лечебного эффекта. Последний развивается у пациентов с психическими расстройствами через значительное время, необходимое для формирования нейрохимических изменений, трактуемых как специфический лекарственный гомеостаз. Именно на этом базируется известная точка зрения о равноэффективности препаратов в рамках одного класса — антипсихотиков (АП) или антидепрессантов (АД) (Мосолов С. Н. и соавт., 2002; Смулевич А. Б., 2003; Малин Д. И., 2005). В то же время формирование лекарственного гомеостаза для разных препаратов течет по-разному, поскольку инициальный нейрохимический компонент действия представителей АП и АД различается. АД, к примеру, могут блокировать нейрональный захват разных медиаторов, ингибировать ферменты деградации передатчиков, блокировать пресинаптические гомо- и гетерорецепторы, участвующие в высвобождении моноаминов и т. д.). И хотя действие АП ассоциировано преимущественно с антидофаминовым эффектом, эти препараты способны связываться и с другими типами рецепторов (Stahl S. M., 2013).

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Фармакологическая нейромодуляция и формирование терапевтического ответа

Как известно, самым частым способом лечения пациентов с психическими расстройствами является фармакотерапевтический. При этом, как отмечают,

5

около 30% пациентов не отвечает на лекарственную терапию. С одной стороны, «резистентная» популяция остается постоянной на протяжении 5–6 десятилетий, что выводит вопрос о профилактике и помощи резистентным к фармакотерапии пациентам в ранг наиболее актуальных проблем психиатрии. С другой стороны, применительно к разработке препаратов последнего поколения, во главу угла поставлена безопасность применения во многом в ущерб эффективности — как результат появились менее эффективные и практически безопасные средства. При этом, как авторы отмечали еще 10 лет назад, ни один из «золотых стандартов терапии» первого поколения, не получил бы регистрации в рамках современной методологии, поскольку не уместился бы в «прокрустово ложе» современных стандартов по безопасности (Козловский В. Л., 2011).

Плацебо, как известно, тоже эффективно, хотя и в несколько меньшей степени, чем активный препарат (Лапин И. П., 2000; Аведисова А. С. и соавт., 2004).

Вряде публикаций подчеркивается рост плацебо-эффективности при проведении психотропной терапии (Rief W. et al., 2009; Weimer K. et al., 2015). Исходя из этого очевидно, что общая терапевтическая эффективность любого психоактивного средства включает эффект плацебо (психогенный фактор) и эффект самого препарата (фармакогенный фактор). Общий терапевтический ответ в рамках развития терапевтического действия зависит от множества психологических установок на терапию, связанных с ожиданием эффективности или ее неприятием.

Вобщей популяции пациентов большинство ожидает позитивной реакции от проводимой терапии, что часто и реализуется на практике (Лапин И. П., 2000, 2001). Эффекты нейромодуляции (нейропластичности) связаны с экстра- и интрасенсорным раздражением, включая параметры мышления (Nahum M. et al., 2013; Gulyaeva N. V., 2017, Morishita H., Vinogradov S., 2019). Терапевтический ответ — это эффект нейромодуляции (фармакогенной, психогенной, сенсорной). Исходя из общих положений о нейропластичности ЦНС, для всех нейромодулирующих влияний эффект / отсутствие эффекта будет проявляться в соотношении 50%/50%. В лучшем случае, при том, что около трети пациентов не отвечают на лекарственную терапию (Данилов Д. С., 2008; Machado-Vieira R., Soares J. C., 2007; Chiu Y. H. et al., 2020), можно полагать, что они составляют часть от 50% негативных реакторов и оставшаяся часть составит не более 20%. Именно эти пациенты в совокупности с числом исходных респондеров составит искомые 70% пациентов, способных формировать терапевтический ответ. Исходя из этого, роль фармакогенного фактора при лечении вряд ли может вырасти более чем на 20% в рамках прогнозирования общего терапевтического действия.

То, что феномен нейромодуляции модулирует физиологические реакции (так же, как и любой стрессогенный фактор), не требует особых доказательств. Роль этой индуцированной физиологической реакции в изменении течения патологии непредсказуема, и она безусловно персонифицирована в границах реализуемых факторов нейрохимического метаболизма, унаследованных при участии аллельных вариантов генов, изменяющих интенсивность биохимических процессов. Речь идет об активности ферментных систем (эффективность медиаторной пере-

6

дачи между нейронами в ЦНС), качестве и числе рецепторов в различных регионах мозга (вариативности синтеза специфических белков) и системах функционирования вторичных внутриклеточных посредников. Однако при всем сказанном невозможно отрицать существование детерминированных в ходе эволюционного развития специфических внутрицентральных механизмов взаимодействия нейронов, необходимых для обеспечения физиологической внутривидовой деятельности и адаптационного поведения с предопределенной глобальной функцией — сохранение вида. Взаимодействие между нейронами в системах нейрональных сетей, генетически детерминированных ходом эволюционного развития, приобретает облигатный характер, обеспечивающий жизнеспособность и адаптивное функционирование вида во внешней среде с поддержанием гомеостаза (Козловский В. Л., 2016; Козловский В. Л., Незнанов Н. Г., 2016).

По всей видимости, можно полагать, что любое нейромодулирующее воздействие лишь в минимальной степени может нарушить функционирование таких нейрональных систем и, что представляется важным, вызывать их сбой. В той или иной степени, изменение передачи нейрональной активности лишь в незначительной степени может сказаться на соответствующих функциях в пределах бесперебойной деятельности витальных функций. Более чувствительными к модулирующему воздействию оказываются системы, сравнительно недавно сформированные в ходе эволюции. Изменения функциональной активности в таких системах не несет угрозы для жизни, но в значительной степени может сказаться на физиологически детерминированных механизмах адаптивного поведения, вторично вовлекаясь в компенсацию нарушенных функций. Скорее всего, такие нейрональные сети и являются основной мишенью действия синаптотропных средств, к которым относится большинство ПП. Они в большей мере подвержены любому нейромодулирующему действию, чем детерминированные нейрональные сети. Наиболее чувствительными к любой нейромодуляции должны быть нейрональные системы временного функционального характера, образованные в границах актуальных механизмов адаптации.

Разработка современных ПП реализуется в рамках моноаминовой парадигмы с отчетливой тенденцией при скрининге на безопасность (Козловский В. Л., 2011). Фундаментальными положениями моноаминовой парадигмы являются достижения современной нейрохимии и фармакодинамика синаптотропной активности препаратов, модулирующая физиологические ответы нейронов, функционирующих в нейрональных сетях. В результате изменения компараторных (дифференцирующих возбуждающие и тормозящие входы: ТПСП/ВПСП) свойств нейронов усиливается или тормозится их активность. Эти процессы включают или исключают клетки из активно функционирующей нейрональной сети, а также меняют координацию взаимодействия активных сетей между собой. Как известно, нейрон a priori может быть чувствителен к любым нейрометаболитам, образующимся в ЦНС под контролем всех активно функционирующих генов.

Безусловно, достижения экспериментальной и клинической психофармакологии XX века показывают, что поиск эффективных лекарственных препаратов

7

связан прежде всего с синаптической модуляцией моноаминовых, ГАМК-, ВАК-

ихолинергических систем мозга. Вероятно, это лишь малая толика тех систем, которые способны изменять функциональную активность нейрональных сетей. С учетом этого реализуется множество перекрестных физиологических взаимодействий прямого и обратного регулирования функциональной активности нейрональных сетей. Поэтому любое фармакогенное воздействие несет практически непредсказуемый эффект нейромодуляции в реализации исполнения физиологически связанных функций. Тем самым применение любого липофильного препарата, обладающего синаптотропным действием, сопряжено с риском формирования мало предсказуемых психотропных эффектов.

Вероятно, концепция избирательности психотропного действия отчасти справедлива для класса АП (с выраженным дофаминоблокирующим действием)

ианксиолитиков (АЛ) бензодиазепинового ряда. В отношении АД — ингибиторов захватов медиаторов, эффекты которых объясняются серотонопозитивным действием, — полагаться на избирательное нейрохимическое действие не приходится, хотя бы ввиду того, что для серотонина установлено самое большое число рецепторов при широком распределении чувствительных структур в самых разных регионах мозга. Ноотропные средства за исключением холинопозитивных препаратов и антиконвульсанты столь же неизбирательны.

Таким образом, достигаемая фармакогенная эффективность терапии, исходя из позиций нейромодулирующего действия, не может быть объяснима исключительно избирательным и специфическим воздействием на определенные нейрохимические системы/механизмы в условиях взаимодействующих между собой нейрональных сетей. Дополнительные сложности в оценке действия ПП как средств нейромодулирующего действия определяются осмыслением функционирования нейрональных сетей в условиях их постоянной реструктуризации при многоуровневой адаптационной пластичности мозга, которая сводит к минимуму разработку препаратов с избирательным, если такое вообще возможно, типом психотропного действия.

Ранее была предпринята попытка выявления связи эффективного действия АП в зависимости от степени аффинитета связывания молекул АП с дофаминовыми рецепторами (Попов М. Ю., Козловская П. В., 2016). Было установлено, что только у препаратов с отчетливым клиническим антипсихотическим эффектом, такая связь существует. В то же время для АП, молекулы которых имеют низкие аффинитеты связывания, но с множеством иных мишеней, связь антипсихотической эффективности (воздействие на психопродуктивную симптоматику) с аффинитетом молекулы к дофаминовым рецепторам теряется; при этом определяется максимально широкий спектр вариантов психотропного действия (противотревожное, активирующее, стабилизирующее и т. д.). Говоря о классе АП

иих избирательности, невозможно уйти от предопределенных нежелательных эффектов — неврологических и нейроэндокринных. Если в развитии последних задействованы не только центральные, но и периферические механизмы, то в реализации нарушения двигательных функций ведущее «повреждающее» действие

8

ассоциировано с непосредственным антидофаминовым эффектом и тем минимальным числом задействованных в реализации ответа нейрональных сетей. Чем больше нейрональных сетей функционируют в рамках реализации какого-либо феномена, тем клинически сильнее размывается «ядерная» симптоматика психического расстройства и тем более эффективными могут быть АП широкого нейрохимического спектра действия (это справедливо и в отношении АД).

Безусловно, объяснить все фармакодинамические эффекты АП и АД с нейрофизиологических позиций невозможно, да и клиническая активность разных препаратов внутри химических групп различается весьма значительно. Если в отношении блокирующих дофаминергических эффектов можно с уверенностью говорить об их связи с подавлением продуктивной симптоматики, то для АП широкого нейрохимического действия и средств второй генерации избирательное антипсихотическое действие размывается за счет более широкого спектра нейрохимического влияния и нейромодуляции большего числа нейрональных сетей, что отражается на растущей широте клинического применения таких препаратов (Dean C. E., 2011), правда, зачастую в ущерб антипсихотической активности. Рассматривать с подобных позиций действие АД еще труднее, поскольку в отличие от детерминированных дофаминергических нейрональных сетей (мезолимбическая, мезокортикальная, стриопаллидарная, тубероинфундибулярная), с которыми ассоциированы предсказуемые эффекты АП, диффузное распространение серотонинергических систем мозга не позволяет говорить об избирательном регулировании определенных физиологических функций (возможно кроме триггера рвотного рефлекса). Таким образом, клиническая эффективность и «специфичность нейромодулирующего действия» мало связаны с фармакодинамикой АД, а в большей мере зависит от вовлечения значительной части нейрональных сетей, функционирующих для обеспечивая естественных физиологических функций мозга.

Исходя из сказанного и с учетом исторических аспектов практического применения ПП, с нейрохимических позиций избирательны и связаны с клиническим эффектом лишь бензодиазепиновые АЛ. Их высокая клиническая избирательность действия обеспечивается фармакодинамическими эффектами взаимодействия с ГАМК-ергическими системами и торможением функций мозга. Диффузное распределение мишеней не предполагает дискоординации нейрональных сетей в реализующем действии универсальной системы торможения всех нейронов. При этом ряд моментов, связанных с аддиктивной безопасностью, не позволяет в настоящее время акцентировать поиск противотревожных препаратов в этом направлении.

Резистентные состояния в психиатрии, оцениваемые как первичные, могут определяться ретроспективно относительно начала лечения. Известны клинические предикторы потенциальной резистентности, которые в большей степени устанавливаются на основании оценки ретроспективных данных о времени начала болезни и степени и динамики выраженности тех или иных симптомов патологии (Авруцкий Г. Я., Недува А. А., 1981). Между тем паттерн воспроизводимо-

9