5 курс / Госпитальная педиатрия / РЛС_Доктор_Неврология_и_психиатрия,_2015

Сейзар

559

доз. Необходимо следовать переходно+

нед. Обычная целевая доза для получе+

му режиму дозирования, который

ния оптимального терапевтического

включаетвсебяповышениевтечение6

эффекта составляет 100 мг/день (в 1

нед дозы ламотриджина до поддержи+

или в 2 приема). Однако доза может

вающей стабилизирующей дозы (см.

быть увеличена до максимальной су+

табл. 3), после чего, при наличии пока+

точной дозы — 200 мг в зависимости от

заний, можно отменять другие психот+

клинического эффекта.

ропныеи/илипротивоэпилептические

Дополнительная терапия ингибито+

препараты (см. табл. 4).

рами глюкуронизации ламотриджи+

Целевая стабилизирующая доза изме+

на у больных, не принимающих инги+

няется в зависимости от клинического

биторы, такие как вальпроевая кис+

эффекта.

лота.

Комбинированная терапия ингибито.

Этот режим должен использоваться с

рами глюкуронизации ламотриджина,

фенитоином, карбамазепином, фено+

например вальпроевой кислотой

барбиталом, примидоном или други+

НачальнаядозаСейзараубольных,до+

ми индукторами глюкуронизации ла+

полнительно принимающих препара+

мотриджина. Начальная доза Сейзара

ты, ингибирующие глюкуронизацию,

у больных, одновременно принимаю+

такие как вальпроевая кислота, состав+

щих препараты, стимулирующие глю+

ляет 25 мг через день в течение 2 нед,

куронизацию и не принимающих ва+

затем 25 мг/сут в один прием в течение

льпроевую кислоту, составляет 50

2 нед. Дозу следует увеличивать до 50

мг/сут в один прием в течение 2 нед,

мг/сут в один или два приема на 5+й

затем 100 мг/сут в два приема в тече+

Режим дозирования

Неделя 1

Неделя 2

Неделя 3 и да

лее

После отмены ингибиторов глюкурони

Удвоить стабилизирующую

Сохранить дозу 200 мг/сут в 2

зации ламотриджина, например вальп

дозу, не превышая 100

приема

роевой кислоты

мг/нед, т.е. целевая стабили

зирующая доза 100 мг/сут

увеличивается на 1 й нед до

200 мг/сут

После отмены индукторов глюкурониза

400 мг

300 мг

200 мг

ции ламотриджина, в зависимости от ис

300 мг

225 мг

150 мг

ходной дозы. Этот режим должен быть

использован при применении фенитои

200 мг

150 мг

100 мг

на, карбамазепина, фенобарбитала, при

мидона или других индукторов глюкуро

низации ламотриджина

После отмены других психотропных или

Поддерживать целевую дозу, достигнутую в процессе режима

противоэпилептических препаратов у

повышения (200 мг/сут в 2 приема, диапазон доз — от 100 до

больных, не принимающих индукторы

400 мг)

или ингибиторы глюкуронизации ламот

риджина (включая препараты лития, бу

пропион, оланзапин, окскарбазепин)

560

Сейзар

Глава 2

ние 2 нед. На 5+й нед дозу следует уве+

висимости от исходной поддержива.

личить до 200 мг/сут в 2 приема. На

ющей дозы. Этот режим должен быть

6+й нед доза может быть увеличена до

использован при применении фени+

300 мг/сут, однако обычная целевая

тоина, карбамазепина, фенобарбита+

доза

для достижения

оптимального

ла, примидона или других индукто+

терапевтического эффекта составляет

ров глюкуронизации ламотриджина.

400 мг/сут (в 2 приема) и назначается

Доза ламотриджина постепенно сни+

с 7+й нед лечения.

жается в течение 3 нед после отмены

Монотерапия Сейзаром или дополни.

индукторов глюкуронизации.

тельная терапия у больных, прини.

Терапия Сейзаром после отмены со.

мающих препараты лития, бупропи.

он,

оланзапин, окскарбазепин

или

путствующих

психотропных или

другие препараты, которые не ока.

противоэпилептических

препара.

зывают значительное индуцирующее

тов, не имеющих значимых фармако.

или ингибирующее действие на глю.

кинетических взаимодействий с ла.

мотриджином

(например препара.

куронизацию ламотриджина

ты лития, бупропион, оланзапин, ок.

Начальная доза Сейзара у больных,

которые принимают препараты ли+

скарбазепин). Во время отмены со+

тия, бупропион, оланзапин, окскар+

путствующих

Сейзару

препаратов

базепин и не принимают индукторы

должна быть сохранена целевая доза

или

ингибиторы

глюкуронизации

ламотриджина, достигнутая в про+

ламотриджина или принимают Сей+

цессе режима повышения.

зар в монотерапии, составляет 25

Коррекция суточных доз ламотрид.

мг/сут в один прием в течение 2 нед,

жина у больных с биполярными нару.

затем 50 мг/сут (в 1 или в 2 приема) в

шениями после добавления других

течение 2 нед. Дозу следует увели+

препаратов. Отсутствует клиниче+

чить до 100 мг/сут на 5+й нед. Обыч+

ский опыт в коррекции суточных доз

ная целевая доза для достижения оп+

ламотриджина

после

добавления

тимального

терапевтического

эф+

других препаратов. Однако на осно+

фекта составляет 200 мг/день (в 1

вании исследований по взаимодей+

или в 2 приема). Однако при клини+

ствию препаратов можно дать следу+

ческих

испытаниях

применялись

ющие рекомендации (табл. 5).

дозы в диапазоне от 100 до 400 мг.

Прекращение терапии ламотриджи.

После

достижения

целевой суточ+

ном у больных с биполярным рас.

ной поддерживающей стабилизиру+

стройством

ющей

дозы другие

психотропные

Во время клинических испытаний

препараты

могут

быть

отменены

(табл. 4).

резкая отмена ламотриджина не вы+

зывала увеличения частоты, тяжести

При необходимости доза может быть

увеличена до 400 мг/сут.

или изменения характера нежелате+

льных явлений по сравнению с пла+

Терапия Сейзаром после отмены до.

полнительной терапии ингибитора.

цебо. Таким

образом,

пациентам

ми глюкуронизации ламотриджина

можно отменять ламотриджин сразу

(например

вальпроевой

кислотой):

без постепенного снижения его дозы.

сразу

после отмены

вальпроевой

Дети и подростки младше 18 лет. Ла+

кислоты стабилизирующая исход+

мотриджин не показан при биполяр+

ная доза ламотриджина удваивается

ных расстройствах детям и подросткам

и поддерживается на этом уровне.

младше 18 лет. Безопасность и эффек+

Терапия Сейзаром после отмены до.

тивность ламотриджина при биполяр+

полнительной терапии индукторами

ном расстройстве у пациентов этой

глюкуронизации ламотриджина в за.

возрастной группы не оценивалась.

Сейзар

561

Общие рекомендации при

дозировке

фампицину; или он назначается в от+

ламотриджина у особых

категорий

сутствие вальпроевой кислоты, карба+

больных

мазепина, фенитоина, фенобарбитала,

Женщины, принимающие гормональные

примидона или

рифампицина

(см.

контрацептивы

табл. 1 для эпилепсии и табл. 3 для би+

1. Назначение ламотриджина боль+

полярного расстройства).

ным, уже получающим гормональные

2. Назначение гормональных контра+

контрацептивы. Несмотря на то что

цептивов больным, уже получающим

оральные гормональные контрацеп+

поддерживающие дозы ламотриджина

тивы повышают клиренс ламотрид+

инеполучающиминдукторыглюкуро+

жина, специальные режимы повыше+

низации ламотриджина. Может потре+

ния доз ламотриджина не разрабаты+

боваться

повышение поддерживаю+

вались. Режим повышения доз дол+

щей дозы ламотриджина, но не более

жен соответствовать рекомендуемым

чем в 2 раза, в зависимости от индиви+

указаниям в зависимости от того, до+

дуального клинического эффекта.

бавляется ли ламотриджин к ингиби+

3. Прекращение приема гормональных

тору глюкуронизации ламотриджина,

контрацептивов больными, уже полу+

например вальпроевой кислоте;

до+

чающими поддерживающие дозы ла+

бавляется ли ламотриджин к индукто+

мотриджина и не получающими ин+

ру глюкуронизации ламотриджина,

дукторы

глюкуронизации

ламотрид+

например карбамазепину, фенитоину,

жина. Может потребоваться снижение

фенобарбиталу, примидону или ри+

дозы ламотриджина в 2 раза, в зависи+

Таблица 5

Коррекция суточных доз ламотриджина у больных с биполярным

нарушением после присоединения к терапии других препаратов

Режим дозирования

Текущая стаби

Неделя 1

Неделя 2

Неделя 3 и

лизирующая

далее

доза Сейзара

Присоединение ингибиторов глюкуронизации

200 мг

100 мг

Сохранить дозу 100

ламотриджина (например вальпроевой кисло

мг/сут

ты), в зависимости от исходной дозы ламот

300 мг

150 мг

Сохранить дозу 150

риджина

мг/сут

400 мг

200 мг

Сохранить дозу 200

мг/сут

Присоединение индукторов глюкуронизации

200 мг

200 мг

300 мг

400 мг

ламотриджина у пациентов, не получающих

150 мг

150 мг

225 мг

300 мг

вальпроевую кислоту, в зависимости от ис

ходной дозы ламотриджина. Этот режим дол

100 мг

100 мг

150 мг

200 мг

жен быть использован при применении фени

тоина, карбамазепина, фенобарбитала, при

мидона или других индукторов глюкурониза

ции ламотриджина

Присоединение других психотропных или про

Поддерживать целевую дозу, достигнутую в процессе ре

тивоэпилептических препаратов с незначи

жима повышения (200 мг/сут; диапазон доз —

мым фармакокинетическим взаимодействием

от 100 до 400 мг)

с ламотриджином (например препараты ли

тия, бупропион, оланзапин, окскарбазепин)

Примечание: у больных, принимающих ПЭП, характер фармакокинетического взаимодействия которых с

ламотриджином в настоящее время не изучен, рекомендуется режим дозирования, как при приеме ла

мотриджина с вальпроевой кислотой.

562

Сейзар

Глава 2

мости от индивидуального клиниче+

В составе комбинированной терапии:

ского эффекта.

оченьчасто — кожныевысыпания;ред+

Пациенты пожилого возраста (старше

ко — синдром

Стивенса+Джонсона;

65 лет)

очень редко — токсический эпидерма+

Фармакокинетика ламотриджина в

льный некролиз.

этой возрастной группе практически

В двойных слепых клинических иссле+

не отличается от таковой у других

дованиях, где ламотриджин применял+

взрослых, поэтому изменение схемы

ся в качестве комбинированной тера+

подбора доз препарата не требуется.

пии, частота развития кожной сыпи у

Нарушение функции печени

больных, принимавших ламотриджин,

Начальную, возрастающую и поддер+

составляла 10%, а у больных, прини+

живающую дозы следует уменьшить

мавших плацебо, — 5%. В 2% случаев

приблизительно на 50 и 75% у пациен+

возникновениекожнойсыпипослужи+

тов с умеренной (стадия В) и тяжелой

ло причиной отмены ламотриджина.

(стадия С) степенью печеночной недо+

Кожная сыпь в основном пятнисто+па+

статочности соответственно. Возраста+

пулезного характера, обычно проявля+

ющая и поддерживающая дозы дол+

ется в течение первых 8 нед с момента

жны корректироваться в зависимости

начала терапии и проходит после отме+

от клинического эффекта.

ны препарата. Имеются сообщения о

Нарушение функции почек

редких случаях развития тяжелых, по+

Больным

с почечной недостаточно+

тенциально опасных для жизни пора+

стью Сейзар следует назначать с осто+

жений кожи, включающих

синдром

рожностью. При конечной стадии по+

Стивенса+Джонсона и токсический

чечной

недостаточности

начальная

эпидермальный

некролиз

(синдром

доза Сейзара вычисляется в соответст+

Лайелла). Хотя в большинстве случаев

вии со стандартной схемой назначения

при отмене препарата происходило об+

препарата; для пациентов со значите+

ратное развитие симптомов, у некото+

льным снижением функции почек мо+

рых больных остались рубцы, а в ред+

жет быть рекомендовано

снижение

ких случаях были зарегистрированы

поддерживающей дозы.

смертельные исходы, связанные с при+

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ. Доступ+

емом препарата. Общий риск развития

кожной сыпи в значительной степени

ная информация о побочных действиях

был связан с высокой начальной дозой

разделенанадвараздела:побочныедей+

ламотриджина и превышением реко+

ствия у больных с эпилепсией и побоч+

мендуемых темпов наращивания доз

ные действия у больных с биполярным

ламотриджина; сопутствующимназна+

расстройством. Однако при рассмотре+

чением вальпроевой кислоты; разви+

нии профиля безопасности ламотрид+

тие сыпи также рассматривалось как

жина в целом необходимо принимать

проявление синдрома гиперчувствите+

во внимание сведения обоих разделов.

льности,связанногосразличнымисис+

Использована следующая

условная

темными проявлениями.

классификация частоты развития по+

Со стороны крови и лимфатической си.

бочных действий: очень часто (>1/10);

часто (>1/100, <1/10); не очень часто

стемы: очень редко — гематологиче+

ские нарушения, включающие нейтро+

(>1/1000, <1/100); редко (>1/10000,

пению, лейкопению, анемию, тромбо+

<1/1000); очень редко (<1/10000).

цитопению, панцитопению, апластиче+

Эпилепсия

скую анемию, агранулоцитоз. Гемато+

Со стороны кожи и подкожной ткани

логические нарушения могут быть, а

При монотерапии: очень часто — кож+

могут и не быть связаны с синдромом

ные высыпания.

гиперчувствительности.

Сейзар

563

Со стороны иммунной системы: очень

ничных случаях вызывать экстрапира+

редко — синдром гиперчувствительно+

мидные симптомы и хореоатетоз у бо+

сти (включая такие симптомы, как ли+

льных без предшествующих наруше+

хорадка,

лимфаденопатия, отечность

ний.

лица, нарушения со стороны крови и

Со стороны органов зрения: очень час+

функции печени, синдром диссемини+

то — диплопия,нечеткостьзрения;ред+

рованного внутрисосудистого сверты+

ко — конъюнктивит.

вания (ДВС), мультиорганные нару+

Желудочно.кишечные нарушения

шения). Сыпь также рассматривается

При монотерапии: часто — тошнота.

как часть синдрома гиперчувствитель+

В составе комбинированной терапии:

ности, связанного с различными сис+

часто — желудочно+кишечныенаруше+

темными проявлениями, включая ли+

ния, включая тошноту и диарею.

хорадку, лимфаденопатию. Отечность

Гепатобилиарные нарушения:

очень

лица, нарушения со стороны крови и

редко — повышение уровней печеноч+

функции печени. Синдром протекает с

ных ферментов, нарушение функции

различнойстепеньютяжестииможетв

печени, печеночная недостаточность.

редких случаях приводить к развитию

Нарушения функции печени обычно

синдрома ДВС и мультиорганным на+

рушениям. Важно отметить, что ран+

развиваются в сочетании с симптома+

ние проявления гиперчувствительно+

ми гиперактивности, но в единичных

сти (т.е. лихорадка, лимфаденопатия)

случаях отмечались и в отсутствии яв+

могут иметь место даже при отсутст+

ных признаков гиперчувствительно+

сти.

вииявныхпризнаковсыпи. Приразви+

тииподобныхсимптомовбольнойдол+

Со стороны скелетно.мышечной и сое.

жен быть немедленно осмотрен вра+

динительной ткани: очень редко —

чом, если не будет установлена другая

волчаноподобный синдром.

причина

симптомов,

ламотриджин

Нарушения общего характера: часто —

должен быть отменен.

утомляемость.

Биполярное нарушение

Психические нарушения: часто — раз+

дражительность; не очень часто — аг+

Для оценки общего профиля безопас+

рессивность; очень редко — тики, гал+

ности ламотриджина нижеприведен+

люцинации, спутанность сознания.

ные побочные действия должны при+

Со стороны нервной системы

ниматься во внимание наряду с харак+

При монотерапии: очень часто — го+

терными для эпилепсии.

ловная боль; часто — сонливость, бес+

Со стороны кожи и подкожной ткани:

сонница, головокружение, тремор; не

очень часто — кожная сыпь; редко —

очень часто — атаксия.

синдром Стивенса+Джонсона.

В составе комбинированной терапии:

По оценке всех исследований (контро+

очень часто — головная боль, голово+

лируемых и неконтролируемых) по

кружение; часто — нистагм, тремор,

изучению ламотриджина у больных с

атаксия,

сонливость,

бессонница;

биполярными нарушениями,

кожная

очень редко — ажитация, неустойчи+

сыпь возникала у 14% всех больных,

вость,

двигательные

расстройства,

получавших ламотриджин, тогда как

ухудшения симптомов болезни Пар+

частота возникновения кожной сыпи

кинсона, экстрапирамидные расстрой+

составляла только в контролируемых

ства, хореоатетоз, повышение частоты

исследованиях 9% у больных, полу+

судорожных припадков.

чивших ламотриджин, и 8% у больных,

Имеются сообщения о том, что ламот+

получавших плацебо.

риджин

может ухудшать симптомы

Со стороны нервной системы: оченьча+

паркинсонизма у больных с уже имею+

сто — головная боль; часто — ажита+

щейся болезнью Паркинсона, а в еди+

ция, сонливость, головокружение.

564

Сейзар

Глава 2

Со стороны скелетно.мышечной и со.

ментов печени, ускоряют глюкурони+

единительной ткани: часто — арт+

зацию ламотриджина и его метабо+

ралгия.

лизм. Сообщалось о развитии побоч+

Нарушения

общего характера: час+

ных действий со стороны ЦНС, вклю+

то — боль, в т.ч. боль в спине.

чавших

головокружение, атаксию,

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ. УДФ+глюку+

диплопию,нечеткостьзренияитошно+

ронилтрансфераза является основным

ту у больных, начавших принимать

ферментом,

метаболизирующим

ла+

карбамазепин на фоне терапии ламот+

мотриджин. Нет данных о способности

риджином. Этисимптомыобычнопро+

ламотриджина вызывать клинически

ходили после снижения дозы карбама+

значимую индукцию или ингибирова+

зепина. Аналогичный эффект наблю+

ние окислительных ферментов печени.

дался при назначении ламотриджина и

В этой связи взаимодействие между ла+

окскарбазепина здоровым доброволь+

мотриджином и препаратами, метабо+

цам, результат снижения доз не изу+

лизирующимися системой ферментов

чался. Исследования показали, что ла+

цитохрома Р450, маловероятно. Ламот+

мотриджинневлияетнаконцентрации

риджин

может стимулировать

свой

в плазме крови сопутствующих ПЭП.

собственный метаболизм, но этот эф+

Результаты исследований in vitro пока+

фект выражен умеренно и не имеет

зали, что ламотриджин не вытесняет

клинически значимых последствий.

другие ПЭП из связи с белками плаз+

Таблица 6

мы крови. При одновременном назна+

чении ламотриджина в дозе 200 мг и

Влияние других препаратов на

окскарбазепина в дозе 1200 мг ни ок+

глюкуронизацию ламотриджина

скарбазепин, ни ламотриджин не нару+

шают метаболизм друг друга.

Препараты,

Препараты, ока

Препараты, не

Взаимодействия при комбинированном

оказывающие

зывающие вы

оказывающие

применении с другими психотропными

выраженное

раженное сти

значительное по

средствами

подавляющее

мулирующее

давляющее/сти

Многократный

прием

бупропиона

действие на

действие на

мулирующее

внутрь

не оказывает

статистически

глюкурониза

глюкурониза

действие на глю

цию ламот

цию ламотрид

куронизацию ла

значимое влияние на фармакокинети+

риджина

жина

мотриджина

ку однократной дозы ламотриджина и

вальпроевая

карбамазепин,

препараты лития,

вызывает незначительное увеличение

AUC ламотриджина глюкуронида.

кислота

фенитоин, при

бупропион, олан

мидон, фено

запин, окскарба

Оланзапинвдозе15мгснижаетAUCи

барбитал,

зепин

Cmax ламотриджина в среднем на 24 и

рифампицин,

20% соответственно, что клинически

комбинирован

незначимо. Ламотриджин в дозе 200 мг

ный препарат

не изменяет кинетику оланзапина.

этинилэстради

Ингибирование

метаболизма ламот+

ол/левоноргест

рел

риджина амитриптилином, бупропио+

Взаимодействия с ПЭП

ном, клоназепамом, флуоксетином, га+

лоперидолом или лоразепамом оказы+

Вальпроевая кислота, которая подав+

вает минимальное влияние на образо+

ляет глюкуронизацию ламотриджина,

вание первичного метаболита ламот+

снижает скорость его метаболизма и

риджина 2+N+глюкуронида. Изучение

удлиняет его средний T1/2 почти в 2

метаболизма буфуралола микросома+

раза. Определенные ПЭП (такие как

льными ферментами печени, выделен+

фенитоин, карбамазепин, фенобарби+

ными у человека, позволяет сделать

тал и примидон), которые стимулиру+

вывод, что ламотриджин не снижает

ют систему метаболизирующих фер+

клиренс препаратов, метаболизирую+

Сейзар

565

щихся преимущественно изофермен+

ных уровней ФСГ и ЛГ на овуляцион+

тами CYP2D6. Результаты исследова+

ную активность яичников не установ+

ний in vitro такжепозволяютпредполо+

лено. Влияние других доз ламотрид+

жить, что клозапин, фенелзин, риспе+

жина (кроме 300 мг/день) не изуча+

ридон,сертралинилитразодонврядли

лось и исследование с включением

могут оказывать влияние на клиренс

других гормональных препаратов не

ламотриджина.

проводилось.

Взаимодействия с гормональными кон.

Взаимодействия с другими препара.

трацептивами

тами

Влияние гормональных контрацепти+

Влияние других пероральных контра+

вов на фармакокинетику ламотриджи+

цептивов и гормональной заместите+

на. Прием комбинированных перора+

льной терапии не изучалось, хотя они

льных контрацептивов,

содержащих

могут оказывать подобное влияние на

30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг ле+

фармакокинетические показатели ла+

воноргестрела, вызывает приблизите+

мотриджина.

льно двукратное повышении клиренса

Рифампицин повышает клиренс ла+

ламотриджина

(после

его

приема

мотриджина и снижает его T1/2 благо+

внутрь), что приводит к снижению

даря стимуляции

печеночных

фер+

AUCиCmax ламотриджинавсреднемна

ментов, ответственных за глюкурони+

52 и 39% соответственно. В течение не+

зацию. У больных, получающих ри+

дели, свободной от приема активного

фампицин в качестве сопутствующей

препарата, наблюдается

повышение

терапии, режим назначения ламот+

плазменной концентрации ламотрид+

риджина должен соответствовать схе+

жина, при этом концентрация ламот+

ме, рекомендуемой при

совместном

риджина, измеренная в конце этой не+

назначении ламотриджина и средств,

дели

перед

введением

следующей

стимулирующих

глюкуронизацию.

дозы, в среднем в 2 раза выше, чем в пе+

Совместим с седативными ЛС и анк+

риод активной терапии.

сиолитиками.

Влияние ламотриджина на фармако+

Миелотоксические

ЛС

усиливают

кинетику гормональных контрацепти+

проявления гематотоксичности

пре+

вов. В период равновесных концентра+

парата.

ций ламотриджин в дозе 300 мкг не

ПЕРЕДОЗИРОВКА. Сообщалось об

влияет на фармакокинетику этинилэ+

однократном введении доз, превышаю+

страдиола — компонента комбиниро+

щих максимальные терапевтические в

ванного перорального контрацептива.

10–20 раз.

Отмечается

небольшое

повышение

Симптомы: нистагм, атаксия, наруше+

клиренса второго компонента перора+

льного контрацептива — левоноргест+

ния сознания до комы.

рела, что приводило к снижению AUC

Лечение: госпитализация и прове+

и C

левоноргестрела на 19 и 12% со+

дение соответствующей симптома+

ответственно. Измерение сывороточ+

тической терапии. В случае недав+

max

ных ФСГ, ЛГ и эстрадиола во время

него (менее 2 ч) приема препарата

этого исследования выявило неболь+

необходимо провести промывание

желудка.

шое уменьшение подавления гормона+

льной активности яичников у некото+

ОСОБЫЕУКАЗАНИЯ. Кожнаясыпь

рых женщин, хотя измерение плазмен+

Имеются сообщения о побочных дей+

ного прогестерона ни у одной из 16

ствиях со стороны кожи, которые мо+

женщин не

выявило гормональных

гут возникать в течение первых 8 нед

подтверждений

овуляции.

Влияние

после начала терапии ламотриджином.

умеренного повышения клиренса ле+

Большинство высыпаний носит лег+

воноргестрела и изменения плазмен+

кий характер и проходит самостояте+

566

Сейзар

Глава 2

льно,однакоестьсообщенияовысыпа+

зи с развитием кожной реакции, если

ниях, потребовавших госпитализации

только ожидаемый терапевтический

пациента и прекращения приема ла+

эффект от применения препарата не

мотриджина. Они включали такие по+

превышает риск побочных эффектов.

тенциально жизнеугрожающие кож+

Сообщалось, что кожная сыпь может

ные реакции как синдром Стивен+

быть частью синдрома гиперчувстви+

са+Джонсона и токсический эпидерма+

тельности, связанного с различными

льный некролиз (синдром Лайелла).

системными проявлениями, включая

Тяжелые кожные реакции у взрослых

лихорадку,

лимфаденопатию,

отеч+

больных,использующихламотриджин

ность лица и нарушения со стороны

в соответствии с общепринятыми ре+

крови и печени. Тяжесть проявления

комендациями, развиваются с часто+

синдрома варьирует в широких преде+

той примерно 1 на 500 больных эпи+

лах и в редких случаях может приво+

лепсией. Примерно в половине этих

дить к развитию синдрома ДВС, поли+

случаев

зарегистрирован

синдром

органной недостаточности. Необходи+

Стивенса+Джонсона (1:1000). У боль+

мо отметить, что ранние проявления

ных с биполярными расстройствами

синдрома гиперчувствительности (т.е.

частота тяжелых кожных высыпаний,

лихорадка,

лимфаденопатия)

могут

по данным клинических

исследова+

наблюдаться,дажееслинетявныхпро+

ний, составляет

приблизительно

явлений сыпи. При развитии подоб+

1:1000 больных. У детей риск развития

ных симптомов больной должен быть

тяжелых

кожных высыпаний выше,

немедленно осмотрен врачом, и, если

чем у взрослых. По имеющимся дан+

не будет установлена другая причина

ным, частота кожных высыпаний, по+

симптомов,ламотриджиндолженбыть

требовавших госпитализации, у детей,

отменен.

больных

эпилепсией, составляла от

Гормональные контрацептивы

1:300до1:100детей. Удетейначальные

Влияние гормональных контрацеп+

проявления сыпи могут быть ошибоч+

нопринятызаинфекцию,поэтомувра+

тивов на

фармакокинетику

ламот+

чи должны принимать во внимание

риджина

возможность реакции детей на препа+

Было показано, что комбинированный

рат, проявляющейся развитием сыпи и

препарат этинилэстрадиол/левонорге+

лихорадки в первые 8 нед терапии.

стрел (30/150 мкг) приблизительно в 2

Кроме того, суммарный риск развития

раза повышает клиренс ламотриджи+

сыпи в значительной мере связан:

на, что приводит к снижению уровня

+ с высокой начальной дозой ламот+

ламотриджина в плазме (см. «Взаимо+

риджина и превышением рекомендуе+

действие»). При его назначении для

мой скорости повышения доз ламот+

достижения максимального терапев+

риджина;

тического эффекта необходимо повы+

+ комбинированным

применением с

шение поддерживающих доз

ламот+

вальпроевой кислотой.

риджина, но не более чем в 2 раза.

При обнаружении сыпи все пациенты

У женщин, уже не принимающих ин+

(взрослые и дети) должны быть сразу

дукторы глюкуронизации ламотрид+

осмотрены врачом. Прием ламотрид+

жина и принимающих гормональные

жина должен быть немедленно прекра+

контрацептивы, схема лечения кото+

щен, за исключением тех случаев, ког+

рых включает неделю приема неактив+

да очевидно, что развитие сыпи не свя+

ного препарата (или недельный пере+

заносприемомпрепарата. Нерекомен+

рыв в приеме контрацептива), в этот

дуется возобновлять прием ламотрид+

период времени будет наблюдаться по+

жина в случаях, когда его предшеству+

степенное

транзиторное повышение

ющее назначение было отменено в свя+

концентрации ламотриджина.

Сейзар

567

Повышение концентрации будет выра+

жин не вызывал существенные изме+

жено больше, если очередное увеличе+

нения

концентрации

гемоглобина,

ние дозы ламотриджина будет прово+

среднегообъемаэритроцитов,прикон+

диться непосредственно до или в пери+

центрации фолатов эритроцитов сыво+

од приема неактивного препарата. Для

ротки длительности назначения пре+

получения инструкций по дозирова+

парата до 1 года и не снижал концент+

нию см. «Общие рекомендации по до+

рацию фолатов в эритроцитах при на+

зированию ламотриджина в особых

значении ламотриджина длительно+

группах больных», «Способ примене+

стью до 5 лет.

ния и дозы». Клиницисты должны

Почечная недостаточность

овладеть клиническими навыками ве+

Однократноеназначениеламотриджи+

дения пациенток, которые на фоне ле+

на больным в конечной стадии почеч+

чения ламотриджином начинают или

ной недостаточности не выявило зна+

прекращают принимать гормональные

чительные изменения

концентрации

контрацептивы, поскольку это может

препарата. Однако накопление глюку+

потребовать коррекции дозировок ла+

ронидного метаболита весьма вероят+

мотриджина.

Другие пероральные

но, поэтому необходимо проявлять

контрацептивы и гормональная заме+

осторожность при лечении больных с

стительная терапия не были изучены,

почечной недостаточностью.

хотяонимогутподобнымобразомвли+

Больные, принимающие другие препа.

ять на фармакокинетические парамет+

раты, содержащие ламотриджин

ры ламотриджина.

Нельзя назначать ламотриджин боль+

Влияние ламотриджина на фармако+

ным,

уже получающим какие+либо

кинетику гормональных контрацеп+

другие препараты, содержащие ламот+

тивов

риджин, без консультации врача.

Совместное назначение ламотриджи+

на и комбинированного гормонально+

Эпилепсия

го контрацептива (этинилэстради+

Резкая отмена приема ламотриджина,

ол/левоноргестрел) приводит к уме+

как и других ПЭП, может спровоциро+

ренному повышению клиренса лево+

вать развитие судорог. Если резкое

норгестрела и изменениям концентра+

прекращение терапии не является тре+

ции ФСГ и ЛГ. Влияние этих измене+

бованием безопасности (например при

ний на овуляторную активность яич+

появлении сыпи), дозу ламотриджина

ников неизвестно. Однако нельзя иск+

следует снижать постепенно в течение

лючить возможность, что у некоторых

2 недель. В литературе имеются сооб+

больных, принимающих ламотриджин

щения о том, что тяжелые судорожные

и гормональные контрацептивы, эти

приступы, включая эпилептический

изменения могут вызвать снижение

статус, могут привести к развитию раб+

эффективности

контрацептивов. Та+

домиолиза, мультиорганных наруше+

кие больные должны быть проинст+

ний и ДВС коагуляции, иногда с фата+

руктированы о необходимости немед+

льным исходом. Подобные случаи на+

ленно сообщать врачу об изменениях в

блюдались и при лечении больных ла+

характере менструального цикла, т.е. о

мотриджином.

внезапных кровотечениях.

Биполярные расстройства

Дегидрофолатредуктаза

Дети и подростки младше 18 лет

Ламотриджин является слабым инги+

Лечение антидепрессантами связано

битором дегидрофолатредуктазы, поэ+

с увеличением рисков суицидальных

тому существует вероятность вмеша+

мыслей и поведения у детей и подро+

тельства препарата в метаболизм фо+

стков с серьезными депрессивными

латов при его длительном назначении.

расстройствами и другими психиче+

Однако было показано, что ламотрид+

скими нарушениями.

568

Сейзар

Глава 2

Клиническое ухудшение и суицидаль+

шение (включая появление новых

ные риски, связанные с биполярными

симптомов) и/или появление суици+

расстройствами

дальных мыслей/поведения, особен+

В клинических исследованиях с учас+

но, если эти симптомы характеризу+

тием пациентов с биполярными рас+

ются тяжестью, внезапными присту+

стройствами частота развития суици+

пами и ранее не проявлялись.

дальных мыслей или поведения имела

Должно быть принято решение об из+

тенденцию к более высоким значени+

менении режима дозирования, вклю+

ям в группе ламотриджина по сравне+

чая возможную отмену препарата у

нию с группой плацебо.

пациентов, у которых отмечается кли+

Пациенты, страдающие биполярными

ническое ухудшение (включая появ+

расстройствами, могут

испытывать

ление новых симптомов) и/или появ+

ухудшение симптомов

депрессии

ление суицидальных мыслей/поведе+

и/или появление суицидальных мыс+

ния, особенно, если эти симптомы

лей и поведения независимо от того,

протекают тяжело, в форме внезап+

принимают они или нет препараты

ных приступов или не проявлялись до

для лечения биполярных расстройств.

лечения.

При наблюдении за такими больными

Влияние на способность управлять ав.

необходимо тщательно мониториро+

томобилем и другими механизмами. В

вать симптомы клинического ухудше+

период лечения необходимо соблю+

ния (включая появление новых симп+

дать осторожность при вождении ав+

томов) и суицидальности, особенно в

тотранспорта и занятии другими по+

начале курса лечения и в момент из+

тенциально опасными видами деяте+

менения дозы.

льности, требующими повышенной

Больные группы повышенного риска,

концентрации внимания и быстроты

которые имели в анамнезе суицидаль+

психомоторных реакций.

ные мысли или поведение, молодые

Эпилепсия

пациенты и те пациенты, которые про+

В связи с тем, что эффект всех проти+

являли значительное повышение суи+

воэпилептических средств имеет ин+

цидальных идей по сравнению с нача+

дивидуальную вариабельность, боль+

лом терапии, рискующие проявить су+

ные должны проконсультироваться со

ицидальные мысли и суицидальные

своим врачом о возможности водить

попытки,

должны находиться под

машину.

тщательным наблюдением во время

ФОРМА ВЫПУСКА. Таблетки, 25

лечения.

мг. По 10 табл. в блистере из алюмини+

Пациенты (и лица, осуществляющие

евой фольги и пленки ПВХ. По 3 блис+

уход за пациентами) должны быть

тера (30 табл.) помещают в картонную

предупреждены о необходимости на+

пачку.

блюдения за любыми ухудшениями

Таблетки, 50 мг. По 10 табл. в блистере

состояния (включая появление но+

вых симптомов) и/или появлением

перфорированном из алюминиевой

суицидальных идей/поведения или

фольги и пленки ПВХ. По 3 блистера

мыслей о причинении вреда себе и

(30 табл.) помещают в картонную пач+

немедленного обращения за меди+

ку.

цинской помощью, если эти симпто+

Таблетки, 100 мг и 200 мг. По 15 табл. в

мы имеются.

блистере перфорированном из алю+

миниевой фольги и пленки ПВХ. По 2

При этом следует оценить ситуацию и

внести соответствующие изменения в

блистера (30 табл.) помещают в кар+

режим терапии, включая возможность

тонную пачку.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК.

отмены препарата у пациентов, кото+

рые испытывают клиническое ухуд+

По рецепту.