Глава1.Обзорлитературы

1. РазвитиепредставленийодиагностикеГм

СовершенствованиедиагностикиГМявляетсяактуальнойнаучнойзадачейвнастоящеевремя.Этоопределяетсянеспецифичностьюклиническойкартинызаболеваниякакнаначальнойстадии,посколькуклиническиепроявленияблизкисомногимидоброкачественнымидерматозами[8,10,159],такивпрогрессирующихслучаях, когдаболезньимеетнеклассическоетечение[207].

Вусловияхкожно-венерологическогоотделениявоенногогоспиталяна600коек,главных,центральныхгоспиталяхиВоенно-медицинскойакадемииосуществляетсялечениебольныхБПиГМ.Современныхтенденцииксокращениювременинахождениянастационарномлечениибольныхопределяютнеобходимостьнаиболеебыстрогоустановлениядиагнозаэтихзаболеванийдлярешениявопросаодальнейшемместеиспособахлечениятакихпациентов.

УчитываяотсутствиепатогномоничныхпризнаковГМ,высокуюзначимостьприобретаютинструментальныеметодыисследования.Обзоримеющихсялитературныхданныхпоказал,чтонаходящиесявраспоряжениидерматологаметодыдиагностикиневсегдапозволяютустановитьдиагнозлимфопролиферативныхзаболеваний[65,159, 191,207].

Такимобразом,сохраняетсяактуальностьпоискановыхисовершенствованияимеющихсядиагностическихпроцедур.

1. Клиническоеобследование

Считается,чтопервоеописаниеГМбылоданов1806годуД.Алиберомподназванием«грибовиднаяфрамбезия»,апозжепереименованона«грибовидный

микоз»,чтоизакрепилосьдонашеговремени[40].Заболеечемдвавеканакопленбогатыйматериал,отражающийклиническиепроявленияГМ.

ВнастоящеевремяГМподразделяютнаклассическуюформу,описаннуюАлиберомидополненнуюБазеномстадиямизаболевания[48],имножествоегоразновидностей.Симптомы,характерныедляпятнистойстадииклассической(Алибера-Базена)формыГМ,детальноописаныивключаютзудящиепятнавариабельнойформыиразмеров,чащемножественные,больше5смвдиаметре,расположенныеназакрытыхотсолнца участкахтеласявлениямипойкилодермииинапоминающие«пергаментнуюбумагу».Длявторой(бляшечной)стадиихарактернопоявлениеуплотненныхшелушащихсякрасно-коричневыхбляшек.Третья(опухолевая)стадияхарактеризуетсяузлами,имеющимисклонностькизъязвлению[18,41,92,105, 153,193].

ВдиагностическомпланенаиболеетруднойявляетсяпятнистаястадияГМ[41,153,193].Необходимоучитыватьособенностьтечениязаболевания,аименнопериодическоенередкоодновременноевозникновениепрогрессированияоднихирегрессадругихвысыпаний, чтоявляетсяважнымдиагностическимпризнаком.

2. Гистологическоеисследование

СледующимисторическимэтапомизученияисовершенствованиядиагностикиГМявляетсявнедрениегистологическогоисследованиявовторойполовинеXIXвека.ИменносэтоговремениГМсталрассматриватьсякаконкологическоелимфопролиферативноезаболевание,чемуспособствовалиработыHeinrichKobner,XavierGillotиLouisAntoineRanvier,которыеоднимиизпервыхописалигистологическиеособенностилимфомкожи[93].ВXXвекегистологическоеисследованиеГМсталооднимизважнейшихметодовдиагностикиэтогозаболевания[204].НаоснованиигистологическойкартиныпоявиласьвозможностьдифференцироватьГМсдоброкачественными

хроническимидерматозами,имеющимисходныеклиническиепроявления[32,66].

В70-х–90-хгодахXXвекаоднимизосновныхнаправленийизученияГМсталадиагностикаегоначальнойнаименееинформативнойпятнистойстадии.Всоответствиисэтимпредпринималисьпопыткивыделитьдифференциально-диагностическиекритериииразработатьалгоритмдиагностики[179,171,151,183].Полученныерезультатыпозволилилучшеописать иточнееориентироватьсявгистологическихособенностяхстадийГМ,ноневсегдапомогалиобнаружитьначальныепризнаки болезни[205].

СовременныегистологическиекритерииразличныхстадийГМперечисленывтаблице1.1[4, 151, 159,179,184].

Таблица1.1–ГистологическиехарактеристикистадийГМ

Стадия	Гистопатология
Пятнистая стадия	Эпидермис: Пятнистый лихеноидный или полосовидный инфильтратврасширенныхсосочкахдермы.Наблюдаетсяпсориазиформнаягиперплазияэпидермиса,новбольшинствеслучаев эпидермис не изменен. Малые лимфоцитыпреобладают,количествоатипичныхклетоквинфильтратеневелико.Обычновыявляютэпидермотропизмединичныхлимфоцитов, микроабсцессы Потрие встречаются редко.Важнымидиагностическимипризнакамиявляются:наличиевэпидермиселимфоцитовсядромбольшегодиаметра,чемвдермеиобнаружениелимфоцитов,расположенныхцепочкойвдольбазальногослояэпидермиса.ХарактернодляэтойстадииГМотсутствиеилислабовыраженныйспонгиоз.Дерма:Всосочковойдерменаблюдаетсяфиброзсгрубымипучками коллагена и полосовидным или пятнистыминфильтратомизлимфоцитов.
Бляшечная стадия	Эпидермис: Наблюдается скопление лимфоцитов в микроабсцессахПотрие,которыечащевстречаютсявэтойстадии. Дерма:Плотныйполосовидныйинфильтратвверхнейчастидермы.Малыецеребриформныеклетки доминируют.
Опухолевая стадия	Плотныйузловойилидиффузныйинфильтратповсейдерме иподкожнойжировойклетчатке.Эпидермотропизмможетбытьпотерян.

3. Молекулярно-генетическиеметодыисследования

Использованиемолекулярно-генетическихметодовдлядиагностикигрибовидногомикозаактивноразвивается[86].

Группаисследователейв2003г.изучалаДНКсприменениеммикрочиповивыявлилаоколо27генов(включаяонкогеныигеныапоптоза),отличающиесяупациентовсраннимиипозднимистадиямиГМ отздоровыхлюдей[194].Сходноеисследованиебылопроведенодругойгруппойученых,которыетакжевыделелилитрикластерагенов,изменениявкоторыххарактерныдляГМ.Причем,дваизнихвстречаютсяприраннихстадияхГМ,аодин–припоздних[180].

Обнаружено,чтотакиеонкогены,какp16иp53,неизмененывраннихстадияхГМ,ноихэкспрессияменяетсяприпрогрессированиизаболевания[150].НарушенияэкспрессиигеновJUNBиJUNDупациентовсГМбылиобнаруженывнесколькихисследованиях[139,140,141,149].МутациигенаFASтакжесвязываютсГМ[77].

ХромосомныеабберацииприкрупноклеточнойтрансформацииГМвключаютперестройкухромосом1,2,7,9,17и19.Амплификацияидетвследующихлокусаххромосом:1p36,7,9q34,17q24-qter,19,делеция−вучастках:2q36-qter,9p21и17p.Выявленапрогрессиязаболевания,связаннаяспотерейгетерозиготностивспециальномлокусе10хромосомы[139].ОбнаруженаделециягеновсупрессоровопухолиBCL7A,SMACA,DIABLO,RHOFпосредствомсравнительнойгеномнойгибридизации[64].

Мутации,поражающиеCDKN2A,FAS,иJUNBгены,измененияJanuskinase[JAK]/signaltransducer,активаторатранскрипции(STAT)ирецепторысмерти, былитакжевыявленывгруппепациентовсГМ[77,139, 150,186].

FischerисоавторыпосредствомсравнительнойгеномнойгибридизацииобнаружилиубольныхГМнетолькоучасткихромосомсосниженнымиповышеннымсодержаниемхроматинапосравнениюсоздоровымилицами,нои

нашливзаимосвязьэтихизмененийспродолжительностьюжизнивзависимостиотстепениэтихнарушений[86].

Однимизперспективныхнаправлениймолекулярно-генетическихметодовисследованиялимфомкожи,которыйактивноразвиваетсявпоследниегоды,являетсяопределениеэкспрессиимикро-РНК.Микро-РНКпредставляетсобойнебольшойнекодирующийсяучастокРНК.Еефункциязаключаетсявпосттранскрипционнойрегуляцииэкспрессиигенов[147,157].

Определено,чтоэкспрессиямикро-РНКбудетвозрастатьприувеличениипролиферативнойактивностилимфоцитов[124].Микро-РНКимеетподтипы(микро-РНК-155,микро-РНК-203имикро-РНК205).Исследователипришликвыводу,чтоприлимфопролиферативныхпроцессахидетнарушениеэкспрессииразличныхподтиповмикро-РНК,ипоэтимизменениямможносудитьоразвитиидоброкачественногоилиначавшегосязлокачественногопроцесса[166].

НесмотрянамногочисленныеработыпоизучениюгенетическихособенностейбольныхГМ,тольконекоторые[47,107,201,213]былинаправленынавыявлениеизменений,происходящихнаначальномэтаперазвитияГМ,большинствожеисследователейописываютпрогрессирующиестадиизаболевания,когдадиагностикалимфопролиферативногопроцессанепредставляеттрудностей.

Изучениемолекулярно-генетическихособенностейбольныхГМпозволитглубжепроникнутьвпатогенезэтогозаболеванияивпоследствииразработатьтаргентнуютерапию.Ксожалению,внастоящеевремяисследованиявданнойобластинедостаточны,аединственнымприменимымметодомдлядиагностикиГМявляетсяопределениереаранжировкигенаТ-клеточного рецептора.

1. ОпределениереаранжировкигенаТ-клеточногорецептора

В1975годубританскийбиологEdwinSouthernизобрелновыйметоддлявыявленияопределеннойпоследовательностиДНКвобразце.МетодСаузернблоттингасочетаетэлектрофорезвагарозномгеледляфракционированияДНКсметодамипереносаразделеннойподлинеДНКнамембранныйфильтрдлягибридизации[39,187].Учитывая,чтопрималигнизациилимфоцитовпроисходитреаранжировкагенаТ-клеточногорецептора(ТКР),ипоявляютсямоноклональныелимфоциты,данныйметодсталииспользоватьдлядиагностикиГМ.ПозжеСаузернблотингбылзамененнаПЦРисследованиегенаТКРкакболееспецифичный.

Дальнейшиеисследованияустановили,чтоспецифичностьПЦР,атакжесаузернблоттингадляидентификацииреаранжировкигенаТ-клеточногорецепторадостигает86-95%,тогдакакчувствительность—52%,иесливбляшечнуюиопухолевуюстадииГМклональностьопределяетсяу90%больных,то впятнистую–толькоу50%[23,45,55,210, 211, 213,216].

МоноклональностьТ-лимфоцитовинфильтратаявляетсястабильнымпризнакомтольковопухолевойстадииГМ[7].

Входеопределенияклональностилимфоцитовубольныххроническимидоброкачественнымизаболеваниямикожи,былавыявленагруппа«клональных»дерматозов,прикоторыхпроисходитвыявлениегенаТКР,чтоможетпривестикошибкамвдиагностике[182].ЛожноположительныерезультатывданномслучаеобусловленыналичиемприхроническихдерматозахпревалирующегоклонаТ-лимфоцитов [111,115,138,161].

Такимобразом,нанастоящеевремяналичиеилиотсутствиеклональностиТ-лимфоцитовнеявляетсяэквивалентомзлокачественностиилидоброкачественностинаблюдаемыхпатологическихизмененийвкоже,таккакэтотпараметрнедостаточнокоррелируетсклиническимипризнаками,новместестемонможетиспользоватьсявкачестведополнительногомаркерапридиагностикеГМ[162].

4. Иммуногистохимическоеисследование

Принципиммуногистохимического(ИГХ)исследованиябылпредложенболее80летназадJ.R.Marrack(1934)изаключаетсявтом,чтовкачествегистохимическихреагентовиспользуютантитела,ккоторымприсоединяютопределенныйфлуоресцентныймаркер(Рисунок1.1).АвторамиметодапоправусчитаетсягруппаисследователейподруководствомA.H.Coons,котораяв1941годувпервыеспомощьюантител,меченныхизоцианатом,выявилаантигеныпневмококковвинфицированныхтканях[72,73].

Однимизважныхоткрытийдлядальнейшегоширокогоиспользованияиммуногистохимическогоисследованиябыловыявлениев1951годуJ.M.Marshallвозможностилокализоватьinvitroмолекулыадренокортикотропногогормонавгипофизеспомощьюантител, меченныхфлуоресцентнымимаркерами[117].

МетодыиспользованияконъюгированныхферментамиантителбылинезависиморазработаныP.K.Nakane,G.B.Pierce(1966)иS.Avrameas,J.Uriel(1966)[1].Наибольшуюпопулярностьполучилпероксидазно-антипероксидазныйметодL.A.Sternbergerссоавторами(1979)[188].Длявизуализацииэнзиматическихмаркероввконцереакцииантиген-антителопроводятгистохимическуюреакцию,врезультатекоторойферментстановится видимымнасветовомуровне.Дальнейшееусовершенствованиеэтойреакциипривелоктому,чтопродуктыреакциибыливидныинаэлектронно-микроскопическомуровне.Привзаимодействиисосмиемонистановилисьэлектронно-плотными[1].

Рисунок1.1Схемапроведениянепрямойиммуногистохимическойреакциииреакциииммунофлюоресценции.

Впоследниегодыприменениеиммуногистохимическихреакцийвморфологииширокоразвивалосьвсвязисразработкойновыхметодовконъюгацииантител,фиксациейтканей,демаскированияантигенов,атакжеиспользованияновыхлампифильтровдляфлуоресцентноймикроскопии[1,16,19,22].

Внастоящеевремянетединогомненияотносительнотого,изкакихТ-лимфоцитовидетразвитиенеопластическихклетокприГМ[36,59].Высказываютсяпредположения,чтофенотиплимфоцитовможетизменятьсявзависимостиотфакторов окружающейсреды[164,165,218,].

Темнеменее,установлено,чтовбольшинствеслучаевклассическийиммунофенотипмалигнизированныхклетокприГМсоответствуетзрелымТ-клеткампамяти:βF1+CD3+CD4+CD5+CD7+CD8-CD45RO+.ВпозднихстадияхГМможетнаблюдатьсяпотеряэкспрессиипан-Т-клеточныхантигеновCD3, CD5иCD7[63].

Исследователипридаютзначениенетолькоиммунофенотипуопухолевыхклеток,ноиихмикроокружению.Считается,чтоклетки,окружающиеопухоль,могутоказыватьвлияниенаразвитиеканцерогенногопроцесса[54,61].

1. СоотношениеCD4/CD8-лимфоцитов

ОднимизважныхпоказателейдлядиагностикиГМявляетсяопределениесоотношениялимфоцитовсмаркерамиCD4/CD8вкоже.Установлено,чтоупациентовсвоспалительнымизаболеваниямиэтотпоказательбудетгораздониже,чемубольныхраннимистадиямиГМ[159,193].

2. Дендритныеклетки

Впоследнеевремяпридаютвсебольшеезначениеопределениюподтиповиколичествадендритныхклеток(ДК).Считается,чтоДКвыполняютфункциюрегулированиябалансамеждуиммуннымответомииммунологическойтолерантностью[121,122].Находясьвкоже,ДКпоглощаютчужеродныеантигены(АГ)имигрируютчерезафферентныелимфатическиепутивдренирующиелимфатическиеузлы[177].ВлимфатическихузлахпроисходитпрезентацияАГТ-лимфоцитамприучастииклассических(IиIIклассакомплексагистосовместимости)инеклассических(CD1-семейство)антиген-презентирующихмолекул,следствиемчегоявляетсяпролиферацияидифференцировкаантигенспецифическихТ-иВ-лимфоцитов[46,102, 168,106].

ДКпроисходятизединойстволовойклеткикрови,котораявдальнейшемразвиваетсяподвумпутям:миелоидномуилимфоидному.ПослециркуляциивкровиДКоседаютвпериферическихорганах,втомчислеикоже.МиелоидныйростокдаетначалоклеткамЛангергансаидермальнымДК,алимфоидный–плазмоцитоиднымДК[71,121].

Таблица2.2–МаркерыДКкожи

	Локализация	С-типлектина	TLR	Маркер
Клетки	эпидермис/дерма	Langerin/	TLR1,	CD11c,
Лангерганса		CD207	TLR2,	CD1a,
			TLR3,	E-cadherin
			TLR6
Дермальные интерстициальныеДК	дерма	CD206, CD209/DC-SIGN	TLR2, TLR4,TLR5	CD1c, CD1a/CD14c,CD11b,CD36, факторXIIIa
Плазмоцитоидные ДК	дерма	CD303/BDCA2	TLR1, TLR6,TLR7,TLR9,TLR10	CD123, ILT7

Укаждоговидаклетокестьхарактерныйнаборповерхностныхмаркеров,определяющийихфенотип.Так,клеткиЛангергансахарактеризуютсяналичиемlangerin/CD207иCD205антигенов,дермальныеДКимеютCD207–CD205+CD209+фенотип,плазмоцитоидныеДК–CD207–CD303+.ДлякаждоготипаДКсвойственноуникальноесочетаниеТолл-подобныхрецепторов(TLR)(таблица2.2)[196].

ВсеподтипыДКвкоженаходятсянаразныхстадияхсозревания.ДляопределениястепенизрелостииспользуютмаркерыCD83иCD208(DC-LAMP).МолекулаCD208являетсялизосом-ассоциированныммембраннымгликопротеином,экспрессирующимсяпридифференцировкеДКвходееесозревания[51,132,169,202].CD83маркируетполностьюзрелыеДК.СуществуетдвеизоформымолекулыCD83:одна–мембрано-связанная,обладающаяиммуностимулирующимисвойствами,другая–растворимая,оказываетпротивоположноедействие,вызываяингибированиеиммунногоответа[154, 155,217].

Обнаруженыизмененияколичестваэтихизоформприразличныхзаболеваниях.ПовышенныезначениярастворимойизоформымолекулыCD83выявленыприхроническойлимфоцитарнойлейкемии,лимфомеизмантийныхклеток,ревматоидномартрите.Некоторыевирусы,например,цитомегаловирусиливируспростогогерпеса,могутблокироватьрецепторыCD83наповерхностиДК,чтоприводиткнарушениюсозреванияэтихклетоки,какследствие,подавлениюиммунногоответаорганизма [163].

Обнаруженыассоциациимеждустепеньюзрелостью,количествомсубпопуляцийДКипрогнозомрядаонкологическихзаболеваний.Установлено,чтоувеличениеколичествазрелыхДКвочагепоражениясмаркеромDC-LAMP+убольныхмеланомойассоциированосотсутствиемметастазоввлимфатическихузлах[83].ПовышеннаяэкспрессиянезрелыхдермальныхDC-SIGN/CD209+-ДКсвязанаснеблагоприятнымпрогнозомприостройлимфобластнойлейкимии.ПрикарциномеклетокпочечногоэпителиявозрастаетколичествоДК[192].При

аденокарциномемолочнойжелезынаблюдаетсяинфильтрациянезрелымиДКсамойопухолиископлениезрелыхДКпоеёпериферии[49].Перечисленныефактысвидетельствуютотом,чтоизучениеподтиповДКиихстепенизрелостизначимодляонкологическихзаболеваний.

ОписановлияниеДКнамикроокружениеприлимфопролиферативныхзаболеванияхкожи.ChuA.исоавторыустановилиповышенноесодержаниеCD1a-позитивныхДКвдермебольныхГМ,чтопозжеподтвердилосьданнымидругихисследователей[97,143,158].MeissnerисоавторыобнаружиликорреляционнуюсвязьмеждуколичествомклетокЛангергансаивыживаемостьюпациентовсГМ,выявивболееблагоприятныйпрогнозприувеличенииколичестваCD1a+-клетоквэпидермисе[144].

ИсследуясодержаниеклетокЛангергансавТ-иВ-клеточныхлимфомахкожи,Der-PetrossianM.исоавторыпришликвыводу,чтоэпидермотропизмопухолевыхлимфоцитовприГМкоррелируетсколичествомклетокЛангергансавинфильтрате[76].Большинствоисследователейненашлиассоциациймеждуколичествомlangerin+-илиCD1a+-клетокивозрастом,полом,ответомнатерапию[97,175,176],новтожевремяобнаруженазависимостьмеждуколичествомдермальныхДК истадиейзаболевания[97].

Былоисследованонетолькоколичество,ноистепень зрелостиДК.Проводяэкспериментinvitro,BergerCLисоавторыустановили,чтоопухолевыелимфоциты,извлеченныеизочаговТ-клеточнойлимфомыкожи,могутрастивкультуредо3-хмесяцевтольковприсутствииснезрелымиДК[54].SchlapbachC.исоавторамибылаобнаруженазначительнаяинфильтрацияпораженнойкожибольныхГМнезрелымиCD209+-ДК[175].

3. Роль Т-регуляторныхклеток

ОтличительнымпризнакомТ-клеточныхлимфомкожиявляетсяразвитиевыраженногоиммунодефицита,вследствиечегопациентывпозднихстадиях

чащеумираютотинфекционныхзаболеваний,чемотраспространенияопухолевыхклеток.ReinholdU.исоавторамибылоустановлено,чтолимфоциты,изолированныеизкожи,проявляютиммуносупрессивныесвойства,оказываяингибирующеевоздействиенапротивоопухолевыйиммунитет.Авторывысказалипредположение,чтоэтовлияниевызывают Т-регуляторныеклетки(Т-рег)[200].

Т-регклеткиявляютсяспециализированнойсубпопуляциейТ-лимфоцитов,котораяобладаетиммуносупрессивнымисвойствами.Ониподдерживаютгомеостазиммуннойсистемы,подавляяизбыточнуюактивностьэффекторныхТ-клетоквреакцияхсчужероднымиантигенами.СнижениефункцииТ-регсопровождаетсяразвитиемаутоиммунныхзаболеваний,аизбыточнаяактивностьчастонаблюдаетсяпризлокачественныхновообразованиях[125].ДляопределенияТ-регклетоквтканяхприпроведениииммуногистохимическогоисследованияиспользуютмаркерыFOXP3(forkhead boxprotein3) иCD25.

ИзучаясодержаниеТ-регклетоквкожеупациентовсГМ,FriedиCerroniобнаружили,чтоонисоставляютот10%до25%отвсехлимфоидныхклеток.Причем,среднеезначениевпятнисто-бляшечныхстадияхГМсоставило13%,авопухолевую–10.7%.Выявленотакже,чтоучастипациентоввпятнисто-бляшечнойстадиивэпидермиселимфоцитыпредставленытолькоТ-регуляторнымиклетками[67].

БольшоезначениеТ-регклетоквпатогенезеГМподтверждаютисследованияGjerdumисоавторов,которыеустановили,чтоповышенноеколичествоFoxp3+-Т-регклетоксоотноситсясувеличениемвыживаемоститакихпациентов[98].ТакжевисследованииFriedиCerroniпредставленпациент,укоторогонайденыассоциацииповышенногосодержанияFoxp3+-Т-регсдлительнымблагоприятнымтечениемзаболевания[67].

4. Роль маркеров пролиферации

Выявлениемаркеровпролиферацииклетоккожипредставляетнаучныйинтерес,свидетельствомчемуявляютсяобнаруженныекорреляциимеждууровнемихэкспрессииистадией,прогнозомонкологическогозаболевания[79,88,91,96,117,126].

Циклделенияилипролиферацииклетокразделяютнадвеосновныеточки(checkpoints)SиMидвеподготовительныеточки–G1иG2(Рисунок1.5).Нарушенияводнойилинесколькихфазах,контролирующихклеточныйцикл,лежитвоснове формированиязлокачественныхопухолейиихпрогрессирования.

ПриГМ,несмотрянаегомедленноеразвитие,такжепроисходитнарушениенормальногоцикладеленияклеток,следствиемчегоявляетсяклональнаяпролиферацияТ-лимфоцитов[110, 112, 195].

SточкаопределяетсякакмоментрепликацииДНК.ПолностьюдублированныехромосомыразделяютсявядрахкаждойиздвухдочернихклетоквовремямитозавточкеM.ВовремяG1иG2фазпроисходитсинтезклеточныхбелков,необходимыхдляосуществлениясоответствующейфазыклеточногоделения[1].

Дляустановленияуровняпролиферативнойактивностиклетокорганизмаиспользуютрядмаркеров–участниковклеточногоцикла.НаиболеечастоопределяемымиизнихявляютсяпротеинKi-67,циклинD1ибелокMCM[MiniChromosomeMaintenanceprotein)[90, 101,109, 127,135].

МолекулаKi-67являетсяуниверсальныммаркером,чтообусловленоееприсутствиемвклеткетолькововремяпроцессаделенияиразрушениемвтечение1,5–2часовпослеокончаниямитоза.ДетекциюKi-67используютдляустановлениядиагнозаиоценкипрогноза рядаонкологическихзаболеваний[1].

Прилимфопролиферативныхзаболеванияхкоживысокоезначениеиндексапролиферативнойактивностиопухолевыхклетоккоррелируетсплохимпрогнозомубольныхспервично-кожнойдиффузнойкрупноклеточнойВ-

клеточнойлимфомой[108].Обнаружено,чтоуровеньэкспрессииКi-67увеличиваетсяприпрогрессированииГМ[79].ВисследованииGambichlerT.исоавт.показано,чтоэкспрессиямаркераКi-67вкожедостоверноотличаетсяупациентовсГМIIBстадииибольныхБП,ноупациентовсГМI-IIAстадиейиБПневыявленостатистическизначимыхразличийэтогопоказателя[91].

5. Определениедругихиммуногистохимическихмаркеров

ДлядиагностикираннегоГМметодомИГХисследованияврекомендацияхподиагностикераннихформГМ(Таблица2.4)предложеновкачестведиагностическогокритерияснижениеэкспрессиимаркеровCD2,CD3,CD5,CD7[159].Врядеслучаевобъективнаяоценкаданныхпоказателейзатруднена[193].

2. Бляшечныйпарапсориазиегоотношениекгрибовидномумикозу

Теснуюсвязьс ГМимеетспектрзаболеваний,определяемыхвотечественнойлитературетермином«парапсориаз»[26,11,37].Впервыеэтотерминбылиспользованв1902годуфранцузскимдерматологомЛ.Брокомдляхарактеристикирядазаболеванийсосходнойклиническойкартиной[60].Онвключалвсебя:

• питириазислихеноидес«pityriasislichenoides»,

• бляшечныйпарапсориаз «plaqueparapsoriasis»,

• лихеноидныйпарапсориаз «parapsoriasislichenoides».

Посовременнымпредставлениямвпонятие«парапсориаз»входитдвазаболевания:крупнобляшечныйимелкобляшечныйпарапсориаз,отличающиесяклиническойкартиной,течениемипрогнозом[82,181].Остальныеформызаболеваниябылиобъединенывдругиегруппы(например,бывший“parapsoriasislichenoides”),илисталиобособленнойновойнозологией(например,pityriasislichenoidesetvarioliformisacutaetchronica)[27,38, 62, 63, 87, 113,174].

Крупнобляшечныйпарапсориазхарактеризуетсяпятнистымиэлементамибольше6смвдиаметре,локализующимисянаягодицах,нижнейчаституловища,наверхнихучасткахбедер,внутреннейповерхностиверхнихконечностейинаучастках,недоступныхдлясолнечныхлучейсчастымиявлениямиатрофииипойкилодермии[197,148].КрупнобляшечныйпарапсориазбольшинствомотечественныхизарубежныхученыхпризнаетсяначальнойстадиейГМ[38,116,120,129,152,174,70]ивыделенВсемирнойорганизациейздравоохранениякак

«предзлокачественныйвоспалительныйдерматозстенденциейразвитияГМв50%случаев»[131].

Мелкобляшечныйпарапсориазпредставляетсобойвоспалительноезаболеваниекожи,проявляющеесяхорошоочерченнымирозеолезно-эритематознымипятнами,размерами1-6см.Высыпаниячащебываютбезсубъективныхощущений,имеютсклонностькраспространениюирегрессу[28,29,30,31,50].

Нетединогомненияотносительнодоброкачественностимелкобляшечногопарапсориаза.ВтовремякакоднагруппатакихавторитетныхученыхкакBurg,

18. Degosидр.считаютегодоброкачественнымдерматозом[62,75,146,170,198],другаягруппа,стакимиизвестнымиисследователямикакSanchez,Ackerman,придерживаетсямненияовозможноймалигнизацииэтогозаболевания[171].

Имеетсянесколькопубликаций,демонстрирующихразвитиеГМизмелкобляшечногопарапсориаза[50,198],нокрупномасштабныхисследований,подтверждающихфактпереходамелкобляшечногопарапсориазавГМ,нет.

Дляпроведениядифференциальнойдиагностикимелкобляшечного,крупнобляшечногопарапсориазаиГМиспользуетсяклинический,гистологический,ИГХимолекулярно-генетическийметоды[100,165,133,123,178,189].Былипредложеныкритерии,позволяющиепровестидифференциальнуюдиагностикумелкобляшечногопарапсориазаотГМ(Таблица2.3)[62,34].

Таблица2.3–Дифференциально-диагностическиепризнакимелкобляшечногопарапсориазаигрибовидногомикоза

	Мелкобляшечныйпарапсориаз	Грибовидныймикоз
Клиническаякартина	<6смвдиаметре,нетпрогрессии	>6смвдиаметре,естьпрогрессия
Внекожноераспространение	Нет	Часто
Стадированиепроцесса	Необязательно	Необходимо
КлональнаяреарранжировкагенаТ-клеточногорецептора	Редко	Почтивсегдавпрогрессирующихстадиях
Сочетаниесдругимилимфомами	Неописано	Описанонесколькослучаев
Возможнаятрансформациявболеезлокачественную лимфому	Никогда	Частонапозднихстадиях
Лечение	Наружное	Наружноеи/илисистемное

Учитываяотсутствиечеткихклиническихигистологическихданных,способныхдифференцироватьмелкобляшечныйикрупнобляшечныйпарапсориазы,рядисследователейпредпринялипопыткипримененияИГХисследованиядлядифференциальнойдиагностикиэтихзаболеваний.

ГруппаученыхизИталииисследовалараспределенияCD1a+-дендритныхклетокубольныхГМ,мелкобляшечнымпарапсориазом,лимфоматоиднымпапулезомиВ-клеточнойлимфомойкожи.БылавыявленазначительнаяэкспрессиямолекулCD1aиCD3нетольковкожеубольныхГМилимфоматоиднымпапулезом,ноиупациентовсмелкобляшечнымпарапсориазом.Втожевремя,экспрессияданногомаркераубольныхВ-клеточнойлимфомойбыланиже[158].

Zaybekисоавторыопределялисодержаниевкожебольныхмелкобляшечнымпарапсориазом:HLAClassII,CD1a,CD4,CD8,CD44,CD45иCD68маркеров.ВыявленозначительноепреобладаниеCD1a+-клетоквэпидермисеидермебольныхмелкобляшечнымпарапсориазом.Такжеопределено,чтоколичествопозитивныхCD4,CD8иCD45клетоквкожебольныхмелкобляшечнымпарапсориазомзначительновыше,чем уздоровыхлиц[215].

Очевидно,чтопациентысмелкобляшечнымикрупнобляшечнымпарапсориазомнуждаютсявдальнейшемиммуногистохимическомисследованиидляболееглубокогоизученияпатогенезаэтихзаболеваний.