5 курс / Онкология / Редокс_и_цитокиновый_статус_пациенток_распространенным

2

ОГЛАВЛЕНИЕ

перекисное окисление липидов и окислительную модификацию белков в плазме

3.3. Влияние полихимиотерапии и аутогемохимиотерапии по схеме АР на показатели активности ферментов антиоксидантной защиты в плазме крови

3.4. Влияние полихимиотерапии и аутогемохимиотерапии на цитокиновый статус

3.6. Влияние полихимиотерапии и аутогемохимиотерапии на редокс-статус эритроцитов периферической крови больных распространенным раком яичников

3.8. Токсичность режима АР у больных раком яичников при использовании

4

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Рак яичников (РЯ) занимает седьмое место в мире по заболеваемости среди злокачественных новообразований у женщин и пятое место среди причин смерти от всех злокачественных опухолей

(Ferlay J., Ervik M., Lam F. et al., 2018). В Российской Федерации в 2018 г.

зарегистрировано 14318 новых случая заболевания, при этом 58,5% пациенток с имели III-IV стадии по FIGO, а показатель одногодичной летальности составил

20,9% (Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2019). Несмотря на доступность методов лечения, пятилетняя выживаемость при РЯ в западных странах не превышает 35-45% (Weiderpass E. et al., 2006).

Известно, что редокс-зависимые процессы, обеспечивающие в норме окислительный метаболизм, включают генерацию активных форм кислорода

(АФК), перекисное окисление липидов (ПОЛ), окислительную модификацию белков (ОМБ) и антиоксидантную защиту (АОЗ). АФК при этом выступают в качестве медиатора редокс-регулируемых сигнальных путей (Дубинина Е.Е., 2006; Brieger K., Schiavone S., Miller F.J.Jr., Krause K.H., 2012). Установлено, что независимо от причины, вызывающей интенсификацию свободнорадикальных процессов, изменения на молекулярном уровне носят однотипный характер, в том числе разнонаправленные изменения свободнорадикальных процессов и буферной емкости АОЗ (Linnane A.W. et al., 2006). Такая ситуация рассматривается как оксидативный стресс и является патогенетическим звеном онкозаболевания

(Kinnula V.L. et al., 2004; Zhang Y. et al., 2006; Hornsveld M., Dansen T.B., 2016).

Проводимая химиотерапия (ХТ) еще более усиливает продукцию активных форм кислорода; в особенности это касается схем на основе препаратов платины

(Nardella M.I., Rosato A., Belviso B.D. et al., 2019). Известно, что клетки РЯ могут приспособиться к ХТ-индуцированному оксидативному стрессу в рамках развития платинорезистентности (Kalinina E.V., Andreev Y.A., Petrova A.S. et al., 2018).

Влияние ХТ на собственный противоопухолевый иммунитет организма неоднозначно. Исследования микроокружения в очагах РЯ продемонстрировали

5

повышение локальной иммунной активности после ХТ. При этом влияние иммуногенного эффекта на общую выживаемость пациенток спорно (van den Ende

T. et al., van den Boorn H.G., Hoonhout N.M. et al., 2020; Jiménez-Sánchez A., Cybulska P., Mager K.L. et al., 2020; Gao Y., Chen L., Cai G. et al., 2020). Системная гематологическая токсичность ХТ выражается в снижении абсолютного числа нейтрофилов (Нф) и МПО- и НАДФ(Н)-зависимой генерации АФК в них (Варлан Г.В., Никифорова З.Н., Шевченко В.Е., Дмитриева Н.В., 2007). Взаимосвязи между развитием нейтропении в ходе лечения и общей выживаемостью также не установлено (Abola M.V., Prasad V., Jena A.B., 2014), но есть данные о прогностической значимости популяционного состава лейкоцитов крови после первичного лечения РЯ (Henriksen J.R., Nederby L., Donskov F. et al., 2020).

Согласно клиническим рекомендациям, химиотерапия при РЯ или предшествует хирургическому лечению, или проводится в послеоперационном периоде (Тюляндин С.А., Коломиец Л.А., Морхов К.Ю. и др., 2019; Яйцев С.В. и

др., 2014). При этом у ряда пациенток с РЯ химиотерапия является основным методом лечения (Mizza M.R. et al., 2016). Однако лечение цитостатиками у каждой четвертой пациентки прекращают из-за развития выраженных побочных эффектов

(Корман Д.Б., 2006; Королева И.А. и др., 2017) Сразу же после внутривенного введения препаратов платины в периферической крови пациентов образуются платиновые наночастицы. При инкубации этих частиц с антрациклиновыми химиопрепаратами in vitro их цитотоксическая активность в отношении опухоли повышается (Zeng X. et al., 2020). Введение химиопрепаратов на аутокрови,

приводит к образованию комплексов: цитостатик – белок и цитостатик – форменный элемент, что может объяснить низкую дозозависимую токсичность и выраженную противоопухолевую активность по сравнению с полихимиотерапией на традиционных растворителях (Сидоренко Ю.С., 2004; Златник Е.Ю., 2003).

Однако в доступной литературе мы не обнаружили данных о влиянии аутогемохимиотерапии на редокс- и цитокиновый статус пациенток с распространённым РЯ.

6

Степень научной разработанности темы.

Установлено, что активация свободнорадикального окисления,

усиливающаяся при нарастании опухолевой массы, лежит в основе патогенеза злокачественных новообразований (Helfinger V., Schröder K., 2018), в том числе РЯ

(Антонеева И.И., 2008; Кит О.И., Франциянц Е.М., Никипелов Е.А., 2014; Липатов О.Н. и др., 2020). Ход редокс-зависимых процессов, изменяется не только в опухолевой ткани, но и в циркулирующих эритроцитах (Франциянц Е.М. и др., 1995; Никифорова З.Н., Варлан Г.В., Шевченко В.Е., Дмитриева Н.В., 2007;

Антонеева И.И., 2008). Предварительная инкубация химиопрепаратов с компонентами крови (аутогемохимиотерапия (АГХТ)) позволяет пролонгировать терапевтические эффекты препарата и снизить дозозависимую токсичность

(Сидоренко Ю.С., Владимирова Л.Ю., Златник Е.Ю., Верховцева А.И., 2002;

Бирюкова А.А., 2006; Кит О.И., Франциянц Е.М., Никипелов Е.А., Комарова Е.Ф.,

2014; Skorokhod O., Kulikova E.V., Yalkina N.M., 2007).

Цель исследования: изучение редокс- и цитокинового статуса,

нейтрофилов пациенток с распространённым раком яичников при различных способах введения химиопрепаратов по схеме цисплатин+доксорубицин.

Задачи исследования:

1.Изучить влияние введения химиопрепаратов по схеме цисплатин и доксорубицин при стандартной полихимиотерапии и аутогемохимиотерапии на редокс-статус плазмы крови первичных пациенток с распространённым раком яичников.

2.Оценить редокс-статус эритроцитов периферической крови пациенток с РЯ на фоне стандартной полихимиотерапии и аутогемохимиотерапии по схеме цисплатин+доксорубицин.

3.Исследовать активность кислородзависимых метаболических процессов в нейтрофилах периферической крови при стандартной полихимиотерапии и аутогемохимиотерапии по схеме цисплатин+доксорубицин у пациенток с распространённым раком яичников.

4.Изучить влияние неоадъювантной стандартной полихимиотерапии и

7

аутогемохимиотерапии на цитокиновый статус периферической крови пациенток

сраком яичников.

5.Сравнить показатели качества жизни, токсичность режима цисплатин+доксорубицин и безрецидивную выживаемость пациенток с раком яичников при использовании полихимиотерапии и аутогемохимиотерапии.

Научная новизна. Впервые проведена оценка влияния неоадъювантной полихимиотерапии по схеме цисплатин+доксорубицин на редокс-статус плазмы крови, эритроцитов и нейтрофилов пациенток с распространённым РЯ.

Полученные результаты показали возможность избежать возникновения оксидативного стресса в плазме крови при использовании аутогемохимиотерапии по схеме цисплатин+доксорубицин у пациенток с распространённым раком яичников.

Впервые установлено, что нарушение агрегационной, сорбционной и газотранспортной функций циркулирующих эритроцитов на фоне традиционного внутривенного введения химиопрепаратов по схеме цисплатин+доксорубицин связано с накоплением в эритроцитах продуктов окислительного модификации белков.

Впервые показано, что использование метода аутогемохимиотерапии по схеме цисплатин+доксорубицин позволяет пациенткам с распространённым раком яичников сохранить показатели кислородзависимой бактерицидности нейтрофилов циркулирующей крови в пределах коридора показателей до начала лечения.

Впервые установлено, что показатели уровней сывороточных цитокинов интерлейкин 10, 18 и 6 могут быть использованы для прогнозирования ответа опухоли на неодъювантную химиотерапию по схеме цисплатин+доксорубицин у пациенток с распространённым раком яичников.

Теоретическая и практическая значимость. Результаты данного исследования могут быть применены в целях улучшения результатов химиотерапии по схеме цисплатин+доксорубицин у пациенток с распространённым РЯ.

8

Полученные новые данные о редокс-статусе плазмы крови, эритроцитов и нейтрофилов у пациенток с РЯ на фоне различных способов введения платиносодержащих химиопрепаратов могут быть использованы при разработке схем лечения пациенток с распространённым РЯ, а также при планировании фундаментальных исследований по поиску новых терапевтических агентов.

Методология и методы исследования. Методологическая часть исследования включает в себя совокупность методов, характеризующих эмпирические и теоретические уровни познания. Теоретические методы основаны на изучение научной литературы, публикаций по проблеме распространенного рака яичников, системно-структурной организации исследования, а также сравнительно-сопоставительный анализ. Эмпирические методы включают в себя метод экспертных оценок и динамического измерения, метод описания и перевода полученных результатов в таблицы и диаграммы.

Положения, выносимые на защиту:

1. Полихимиотерапия по схеме АР у пациенток с распространённым РЯ индуцирует радикалообразование и изменяет уже нарушенный опухолевым процессом гомеостаз в организме. При этом на фоне ПХТ разнонаправленная динамика компонентов системы ПОЛ-АО в плазме крови позволяет предполагать возникновение оксидативного стресса; на фоне АГХТ система ПОЛ-АО переходит на более высокий уровень функционирования.

2. Накопление продуктов ОМБ в эритроцитах периферической крови пациенток с РЯ на фоне традиционного внутривенного введения химиопрепаратов по схеме АР способствует нарушению агрегационной и сорбционной способности, а также газотранспортной функции эритроцитов.

3.ПХТ по схеме АР резко и значимо снижает на 14-й день первого и второго курсов абсолютное и относительное количество циркулирующих Нф и их кислородзависимую активность. На фоне АГХТ количество Нф снижалось только на 14-й день 2-го курса при сохранении в них исходной кислородзависимой активности.

4.Показатели уровней цитокинов у пациенток с распространенным РЯ

9

разнонаправленно изменяются в зависимости от способа введения химиопрепаратов. На фоне ПХТ происходило дальнейшее снижение уровней провоспалительных IL-1β, IL-6, TNF-α и возрастание уровней противовоспалительных IL-10, IL-18 относительно контроля. На фоне АГХТ уровни IL-1β, TNF-α восстанавливались до контрольных показателей, IL-6, IL-18

– не изменялись по сравнению с уровнем до начала лечения. Уровень IL-10,

изначально повышенный у пациенток с РЯ в сравнении с контролем, снижался. 5. Использование АГХТ по схеме АР по сравнению с традиционным

внутривенным введением химиопрепаратов у пациенток с распространенным РЯ улучшает качество жизни, снижает токсичность режима АР и повышает безрецидивную выживаемость в среднем на 4 месяца.

Степень достоверности и апробация результатов исследования.

Достоверность полученных результатов основывается на достаточном объеме клинического материала, высоком методологическом уровне исследований:

клинических, биохимических, иммунологических, морфологических.

Статистическая обработка полученных результатов (непараметрические критерии Манна–Уитни, Вилкоксона, коэффициент корреляции Спирмана) подтверждает их обоснованность.

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации были обсуждены и доложены на: Российском онкогинекологическом форуме с международным участием «Инновации в онкогинекологии» «Белые ночи» (Санкт-

Петербург, 2014); Всероссийских конференциях молодых ученых-онкологов,

посвященных памяти академика РАМН Н.В. Васильева (Томск, 2016, 2017);

форуме «Клиническая иммунология и аллергология – междисциплинарные проблемы» (Казань, 2014); IX научно-практической конференции «Модниковские чтения» «Медико-биологические проблемы онкологии» (Ульяновск, 2016, 2018);

IX съезде онкологов России (Уфа, 2017); XI съезде онкологов и радиологов СНГ и Евразии (Казань, 2020); научных конференциях, проводимых на базе ГУЗ

«Областной клинический онкологический диспансер» (Ульяновск, 2014-2020).

10

Апробация диссертации состоялась на заседании сотрудников кафедры онкологии и лучевой диагностики медицинского факультета Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ульяновский государственный университет» ИМЭиФК Министерства образования и науки Российской Федерации от 12.05.2020 г., протокол №8.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность гинекологического отделения Ульяновского областного клинического онкологического диспансера, а также в учебный процесс на кафедре онкологии и лучевой диагностики медицинского факультета Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ульяновский государственный университет» ИМЭиФК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Личный вклад автора. Автором полностью выполнена клинико-

лабораторная оценка в исследовании редокс- и цитокинового статуса, а также нейтрофилов периферической крови у пациенток с распространенным раком яичников. Результаты исследований легли в основу настоящего исследования. Анализ данных литературы по теме диссертации, статистическая обработка полученных результатов исследования, написание диссертации выполнены лично автором.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. В

соответствии с формулой специальности 14.01.12 – онкология (медицинские науки), область диссертационного исследования соответствует пункту 6 «Внедрение в клиническую практику достижений фармакологии в области создания и использования цитостатиков, гормонов, биологически активных препаратов».

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 18

печатных работ, их которых 10 в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации, 3 - проиндексированы в Scopus.

Получен 1 патент на изобретение.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 123 страницах