11
машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, списка сокращений. Работа иллюстрирована 19 рисунками и 27
таблицами. Библиографический указатель включает 121 отечественных и 116
зарубежных источника.
12
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Эпидемиология рака яичников
Среди онкологических заболеваний у женщин наиболее часто (в 30%
случаев) встречаются злокачественные опухоли репродуктивной системы. До 6%
от всех злокачественных неоплазий приходится на рак яичников, он занимает 7-е
место в мире по частоте заболеваемости среди всех онкопатологий и 3-е место по частоте заболеваемости среди злокачественных новообразований женского полового тракта после рака тела матки и рака шейки матки. Рак яичников (РЯ)
среди других опухолей лидирует по летальному исходу и по показателям позднего обнаружения в течение первого года с момента установления диагноза (Манухин И.Б., 2003; Howe H.J. et al., 2001; Урманчеева А.Ф., 2000).
По данным GLOBOCAN, в мире в 2012 г. раком яичников заболело около
238700 женщин и 151900 человек умерло от него (Torre L.A. et al., 2015; Lowe K.A. et al., 2013). Начиная с 2008 г. число заболевших ежегодно увеличивалось на 0,6%,
а число умерших – на 0,8%, достигнув к 2015 г. показателей 250 тыс. и 160 тыс.
человек соответственно.
В Российской Федерации в 2018 г. было зарегистрировано 14318 случаев заболевания раком яичников (Каприн А.Д. и др., 2019), что в структуре женской онкологической патологии составляло 4,2%. В последнее десятилетие отмечался достоверный рост заболеваемости РЯ, в 2018 г. она достигла 18,19 случая на
100000 женщин. Показатели заболеваемости резко увеличиваются в возрастной категории после 40 лет, их максимум приходится на 60-64 года (38,7 на 100000
женщин в год), затем прослеживается тенденция к снижению. На возрастную категорию 50-69 лет приходится 55% заболевших. Средний возраст больных с впервые выявленным раком яичников составляет 58,7-63 года (Каприн А.Д. и др.,
2017; Ашрафян Л.А. и др., 2015).
В Российской Федерации в 2018 г. РЯ ранних стадий был диагностирован в
39,4% случаев (26,9% – I стадия, 12,5% – II стадия). Отмечен рост этого показателя
13
за 10 лет: в 2008 г. он составлял 35,3%. Однако в целом рак яичников характеризуется высокой запущенностью. Заболевание в III стадии выявляется у
39% больных (в 2008 г. – у 39,9%), в IV стадии - у 19,5% (в 2008 г. – у 21,6%, то есть наблюдается слабо выраженная тенденция к снижению) (Каприн А.Д. и др., 2019). В 2018 г. от рака яичников в России умерло 7616 человек, в структуре онкологической смертности данная патология составила 5,5%. За последние 10
лет показатель смертности держится на уровне 10 смертей на 100000 женщин в год. Проявилась тенденция к снижению одногодичной летальности: в течение первого года после постановки диагноза в 2008 г. умерло 27,4% больных РЯ, в 2018 г. – 20,9% (Каприн А.Д. и др., 2019).
В США статистика по раку яичников во многих аспектах схожа с российской. В 2016 г. в США выявлено 22280 случаев заболевания раком яичников и зафиксировано 14240 смертей от него. Причем показатель запущенности (выявление на III и IV стадиях), как и в России, составил 61%. При этом для серозной аденокарциномы этот показатель достигал 85%. Коэффициент пятилетней выживаемости для I стадии составил 92%, для II стадии – 73%, для III
стадии – 34%, для IV стадии – 18%, общая пятилетняя выживаемость – 45% (Siegel R.L. et al., 2016). За последние 30 лет заболеваемость раком яичников в США снизилась в возрастной группе моложе 65 лет, что связывают с приемом пероральных контрацептивов молодыми женщинами (Sopik V. et al., 2015). Около
80% случаев смерти от РЯ наблюдается при запущенных процессах в первые два года после постановки диагноза (American Cancer Society, 2000).
По обобщенным данным европейских популяционных раковых регистров,
коэффициент однолетней выживаемости при РЯ составляет 63%, трехлетней –
41%, пятилетней – 35%. За последние десятилетия пятилетняя выживаемость больных овариальным раком в Европе увеличилась на 3% (с 32 до 35%), а в США
– на 4% (с 35 до 39%), что можно объяснить не выявлением рака яичника на ранних стадиях, а эффективным лечением запущенных, диссеминированных форм новообразований препаратами платинового ряда (Choi M. et. al., 2008; Storey D.J. et.al., 2008; Rosen B. еt al., 2015; Bowtell D.D. et al., 2015).
14
Большинство опухолей яичников являются эпителиальными. Карциномы яичников составляют 6-8% всех новообразований и около 25% среди злокачественных опухолей женских половых органов. Прогноз заболевания зависит от стадии онкопроцесса, гистотипа, радикальности лечения. Чем ниже степень дифференцировки опухоли, тем ниже показатели пятилетней выживаемости. Пятилетняя выживаемость больных с высокодифференцированной серозной цистаденокарциномой составляет 73,3 %, а
с низкодифференцированной - 10,9%; при высокодифференцированном эндометриоидном раке - 63,6%, при низкодифференцированном - 14,3%; при высокодифференцированной форме муцинозного рака - 58,9%, при низкодифференцированной – 12,5%. При неэпителиальных формах рака яичников пятилетняя выживаемость составляет 60-80% (Wilkinson N. et. al., 2014)
Кроме того, выживаемость больных зависит от стадии заболевания во время установления диагноза. Больные с локализованной опухолью выживают в 94%
случаев, при регионарном распространении – в 69%, при отдаленных метастазах
– в 29% (Havrilesky L., 2003). У 50-75% женщин с опухолью яичников развиваются рецидивы (Chua T.C., 2009). Практически у всех больных с распространенным РЯ после комбинированного лечения, несмотря на достижение клинической ремиссии, спустя три года развивается рецидив (Тамаева З.Э. и др., 2005;
Хвастунов Р.А. и др., 2005). В 82% случаев наблюдаются инвазия капсулы яичников и диссеминация в брюшную полость – основной путь, по которому распространяется рак яичников (Chua T.C. et. al., 2009), тогда как в 12% случаев в патологический процесс вовлекаются ретроперитонеальные лимфатические узлы
(Al-Shamma N.A., et al., 2008).
Развитие рака яичников в 10% случаев обусловлено наследственными генетическими мутациями, в 90% случаев заболевание возникает как спорадическое вследствие приобретенных мутаций. По предварительным данным, риск развития РЯ у носительниц BRCA1 составляет 32-84 %.
Пожизненный риск развития рака яичников у женщин 35 лет, не имеющих отягощенного семейного анамнеза, составляет 1,6%, при наличии одной
15
родственницы с этим заболеванием риск возрастает до 5%, двух – до 7% (Андрющенко А.В., 2006).
В Ульяновской области за последние пять лет заболеваемость раком яичника прогрессирует по частоте. Средний возраст установления диагноза изменяется в пределах 51-67 лет. Продолжительность жизни от времени обнаружения заболевания в среднем составляет от 18 до 28 месяцев, при этом многие женщины не переживают и одного года (раковый регистр ОКОД Ульяновска, 2018).
Продолжительность жизни больных в немалой степени зависит от гистотипа опухоли. Около 35% новообразований относится к серозным типам, 28% – к
муцинозным, 19% – к эндометриоидным, 16% – к неклассифицируемым и 2%
являются злокачественными опухолями Бреннера. Продолжительность жизни больных с серозным раком превышает таковую при муцинозном. Причем степень дифференцировки варьирует в примерно одинаковых рамках. На долю высокодифференцированного рака приходится 30,7%, умеренно дифференцированного – 33,6%, низкодифференцированного – 35,7%.
При диагностике заболевания на начальных стадиях (I-II) в 36,9% случаев выявляются высокодифференцированные формы опухоли, в 10,7% –
низкодифференцированные. На распространенных стадиях РЯ (III-IV), напротив,
наблюдается преобладание низкодифференцированных форм над высокодифференцированными (50,3% против 18,7%) (раковый регистр ГУЗ ОКОД Ульяновска, 2018). От степени дифференцировки новообразования зависит клиническое течение заболевания и его прогноз. Чем ниже дифференцировка опухоли, тем агрессивнее ведет себя рак яичников.
Для данной патологии характерны ранние рецидивы заболевания. Наиболее часто (63%) рецидивы наблюдаются у больных с распространенными формами рака яичника (Lederman J.A. et. al., 2010; Trigpen T. et. al., 2005). В среднем от момента установления диагноза до появления рецидива проходит 15-18 месяцев.
Плохо поддающийся лечению рецидив способен уменьшить продолжительность жизни до 6 месяцев.
16
Рак яичников на начальных стадиях развития отличается практически бессимптомным течением. Поэтому важное место в диагностике заболевания занимает онкологическая настороженность врачей различных специальностей.
Для раннего выявления рака яичников необходимо совершенствовать методы диагностики и алгоритм обследования женщин. Данные направления остаются приоритетными в развитии клинической онкологии. Опухоли яичников являются причиной утраты трудоспособности, что обусловливает социальный и экономический аспект данной патологии.
1.2. Рак яичников: патогенез, клиника, диагностика, лечение
Этиология развития рака яичников до сегодняшнего времени четко не установлены. В промышленно развитых странах частота встречаемости РЯ высока. Это возможно связано с уменьшением количества беременностей и родов в данных регионах, а как следствие, приводит к непрекращающейся овуляции, а в последующем к лечению бесплодия стимулирующими препаратами и применение эстрогенов в климактерическом периоде (La Vecchia Carlo, 2016).
Существует немало теорий риска возникновения озлокачествления эпителия ячиников в 90% случаев, за исключением генетических факторов, отвечающих за ДНК. По данным многочисленных исследований, проведенных в 2009 г., было выявлено, что при применении пероральных контрацептивов непрерывно в течение 5 лет снижает риск развития РЯ на 20%, особенно для серозных и эндометриоидных типах. Имеются данные о снижении риска развития рака яичников при употреблении кофе, алкоголя, животной пищи, а такжеретиноидов и изофлавонов (Набиева Ф.С., 2016). Выявлена прямая корреляционная связь риска возникновения серозной аденокарциномы яичников с ожирением (Набиева Ф.С.,
2016). К факторам повышенного риска образования РЯ относятся раннее менархе
(до 11 лет), позднюю менопаузу (после 55 лет), возврастную первородящую (после
35 лет) (Runnenbaum I.B. et al., 2001). Возникновение опухоли яичника в некоторой степени объясняет овуляторная теория (Burger C.W. et al., 2002). Согласно ей риск развития заболевания зависит от количества овуляторных циклов за все время
17
существования: продолжающаяся непрерывная овуляция вследствие поражения покровного эпителия яичника способствует развитию опухолевого процесса.
Считают, что эпителиальные опухоли образуются из инклюзионных кист на месте произошедшей овуляции (WHO classification of tumours, 2003).
Немалую роль в возникновении РЯ играет гиперстимуляция овуляции.
После овуляции вследствие разрыва фолликула эпителий яичника травмируется,
в результате чего в норме происходит его пролиферация. Пролиферирующий эпителий при воздействии определенных неблагоприятных факторов может перерождаться в злокачественную неоплазию (Новикова Е.Г. и др., 2003; Burger C.W. et al., 2002, Engelmann J. еt al., 2000). Отсутствие репродукции и лактации увеличивает риск развития неоплазии (Берштейн Л.М., 2000; Гарин А.М., 2005).
Применение в постменопаузе заместительной гормонотерапии в 30%
случаев повышает риск развития светлоклеточного и эндометриоидного РЯ
(Манухин И.Б., 2003). Одним из факторов риска злокачественности считают повышенный уровень инсулиноподобного фактора роста I (ИПФР). Его рецепторы играют важную роль в регуляции клеточного деления, что при усиленной продукции ИПФР приводит к малигнизации (Гарин А.М., 2005).
Соответственно, наличие гиперинсулинемии способствует развитию РЯ.
Развитие рака яичников на фоне врожденных генных нарушений в 90%
случаях определяется мутациями генов BRCA1 или BRCA2. Риск возникновения рака яичников у женщин в течении всей жизни с мутацией BRCA 1 составляет
59%, BRCA 2 - 16,5% (Catheleine M.G. et al., 2015; Липатов О.Н. и др., 2020; Саевец В.В. и др.. 2019). BRCA-позитивный рак яичников обладает высокой злокачественностью и серозным гистотипом, но характеризуется положительным ответом на действие платиносодержащей химиотерапии, длительной безрецидивной и общей выживаемости (Горбунова В.А., 2011).
Риск возникновения РЯ связано и с наследственными синдромами, таких как синдромы Линча (наследственный неполипозный рак толстой кишки, мутации в генах MSH2, MLH1, PMS1, PMS2; риск - 12%), Горлина – Гольца (мутации в гене
PTCH; риск – 20%), в гене STK11 Пейтца – Егерса (мутации; 21%). Однако эти
18
синдромы служат предикторами формирования прежде всего стромальных вариантов опухоли и фибром (Горбунова В.А, 2011).
В злокачественных новообразованиях мутация гена р53 выявляется в 75-
80% случаев (Harniteskiy L. et al., 2003). В большинстве клеток опухоли белок р53
обнаруживается мутагенным. Белок mtр53 выявляется уже на начальных этапах заболевания и коррелирует со стадией и дифференцировкой опухоли (Паниченко И.В., 2006; Полушкина И.Н., 2002; Chan W.Y. et al., 2000). Установлено, что экспрессия гена р53 в РЯ эпителиальной формы на III-IV стадиях составляет
80%, при серозных формах – до 60%, при эндометриоидных – 25%, в муцинозных не выявляется (Eltabbakh G. et al., 1999). Выявлено, что обнаружение mtр53
предопределяет отрицательный прогноз и неэффективность адъювантной терапии
(Пожарицский К.М. и др., 2000; Рыжов С.В. и др., 2008; Bartel F. et al., 2008).
Важную роль играют генетические и иммунологические факторы риска развития онкологических заболеваний яичника (Акуленко Л.В., 2004). У больных раком яичников в 40% случаев определяется мутация антионкогена Pten (Манухин И.Б. и др., 2004), устойчивость которого при неблагоприятных условиях снижается (Капустина И.Н и др., 2003). В 5-10% случаев возникают наследственные формы РЯ (Акуленко Л.В., 2004). Выявлено сочетание РЯ с карциномой эндометрия и молочной железы по линии матери и с раком толстой кишки – по отцовской линии (Высоцкий М.М. и др., 2008). Риск возникновения семейного РЯ в 2-3 раза возрастает, где выявлена болезнь у родственницы 1-й
степени родства (мать, дочка, родная сестра), составляя 4-5% в общей популяции
(Горбунова В.А., 2011).
По данным многих авторов, опухоли Бреннера и муцинозные опухоли развиваются в результате метаплазии из эпителиальных гнезд промежуточного типа, находящихся в трубномезотелиальном переходе (Kurman R.J., 2008; Kurman R.J., 2010; Shih I.M. et.al., 2004; Vang R et. al., 2009).
По мнению K. Levanon и др. (2010), развитие рака яичников происходит из фаллопиевой трубы. Путем использования метода протеомного анализа, из клеток секреторного эпителия маточной трубы были получили белки, которые являлись
19
маркерами рака яичников. Серозный рак по гистотипу сходен с раком маточной трубы, особенно на начальных стадиях морфогенеза, когда происходит формирование однослойной выстилки, аналогичной эпителию трубы (Карселадзе А.И., 2000).
На ранних стадиях заболевания специфические клинические симптомы не характерны. Заболевание носит стертую клинику даже при распространенном процессе, чаще характеризуется увеличением в объеме живота вследствие асцита.
Наиболее часто встречаются эпителиальные раки яичников, причем в 70% случаев уже на запущенных процессах (III или IV стадия заболевания). Обнаружение РЯ на I стадии процесса возможно при неэпителиальных опухолях, таких как стромальноклеточные, герминогенные. При развитии гормонопродуцирующего рака, ассоциированные с гиперпродукцией андрогенов или эстрогенов, возникают соответствующие симптомы (Урманчеева А.Ф. и др., 2008).
Учитывая схожесть клинической картины различных опухолей яичников, на ранних стадиях заболевания установление диагноза чаще является операционной находкой, чем результат научного подхода (Canistra S.A., 2004). По данным литературы, у трети больных от проявления первых симптомов до установления диагноза в среднем проходит более трех месяцев (Smit A.C., 2006). В исследовании
B.A. Goff и др. (2007) этот интервал у 55% больных составил до 2 месяцев, у 19%
– от 3 до 6 месяцев, у 15% – от 7 до 12 месяцев, у 11% – свыше 12 месяцев.
Ведущие симптомы распространенного РЯ являются боль в животе,
отмечающаяся в 60% случаев, кровотечение из половых путей – у 15% больных.
Также наблюдаются одышка, нарушение функций смежных органов, потеря веса,
аппетита, наличие субфебрильной температуры, увеличение периферических лимфоузлов. При этом до 15,7% больных вообще отсутствует какая-либо клиника
(Никогосян С.О., 2013). Наличие в брюшной полости жидкости в 28% случаев является причиной обращения к врачу. Некоторые женщины не могут адекватно оценить имеющиеся симптомы, принимая их за физиологическое старение,
менопаузу, стресс. (Smit W., 2005).
По результатам различных исследований, внеорганное распространение
20
рака по брюшине выявляется на аутопсии у 90% умерших от рака яичников,
метастазы в печень – у 5-10%, в легкие – у 5%, в кости и мозг – у 1%. Лимфогенное метастазирование является одним из ведущих симптомов. В первую очередь метастазы поражают поясничные лимфатические узлы, затем подвздошные и обтураторные. На запущенных стадиях РЯ нередко выявляются метастазы в лимфоузлы надключичной области, шеи, паховой зоны. Нередко уже на I стадии поражение поясничных лимфоузлов составляет 18%, на II – 20%, на III – 42%, на
IV – 67%. При распространенном раке яичника наблюдается гематогенное распространение метастаз с поражением печени и легких, появлением характерных метастатических плевритов (Винокуров В.Л., 2004).
Важной особенностью РЯ является наличие двустороннего поражения. По данным В.Л. Винокурова (2004), поражение обоих яичников происходит в 69,2%
случаев, только правого придатка – в 17,5%, левого – в 13,3%. Двустороннее распространение эпителиальных опухолей чаще наблюдается у серозного и эндометриоидного рака, в отличие от муцинозного. Пятилетняя выживаемость больных РЯ с односторонней локализацией опухолевого процесса составляет
52,4%, с двусторонней – 13,1%. Причем подобные показатели характерны для заболевания как на ранних (76,1% и 50%), так и на поздних стадиях (18,4 и 8%).
Наиболее распространенным видом опухоли яичников являются эпителиальные раки (90%), среди которых 40-50% составляют серозные, 15% – эндометриоидные,
10-15% – муцинозные, 3-5% – светлоклеточные, 6% – смешанные, 7% –
недифференцированные и 3% – неклассифицируемые (Солопова А.Е. и др., 2016).
Наиболее часто встречающейся злокачественной опухолью яичников является серозный рак. Для данного вида рака возрастной показатель значения не имеет. Обычно опухоль двусторонняя, имеющая вид цветной капусты, с
многокамерным кистозным строением на разрезе, с солидным или сосковым компонентом. Опухоль активно прорастает капсулу, инвазирует в смежные органы,
образует инплантационные метастазы различной величины по париетальной и висцеральной брюшине, поражая большой сальник. В большинстве случаев образуется асцит. Также часто обсеменяет плевру, вызывая обильный выпот в