81
восстановления показателей физического состояния больных РЯ, наиболее выраженная во второй группе (рис. 7).
Рисунок 7. - Показатели КЖ больных РЯ после двух курсов химиотерапии, баллы.
Упациенток на фоне химиотерапии снижалась познавательная функция. Во
в2-й группе наблюдалось снижение до 89,0±3,8 балла, во 1-й группе – до 81,0±4,8
балла. Через 21 день после второго курса востанавливалась когнетивная функция в первой группе и не изменялась во второй группе (рис. 8).
Рисунок 8. - Показатели КЖ больных РЯ через 21 день после окончания неоадъювантной химиотерапии, баллы.
Психоэмоциональный статус у пациенток одинаково измянялся в обеих группах, в связи с предстоящим оперативным лечением. На фоне проведения НАХТ психоэмоциональное состояние в целом не имело негативную составляющую. Через 21 день психоэмоциональное состояние после второго курса имели тенденцию к востановлению, наиболее выраженную в второй группе пациенток с РЯ (рис. 8).
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
82
Показатели социального статуса у пациенток обеих групп сразу после окончания обоих курсов химиотерапии значимо не изменялись (рис. 7).
Также у больных РЯ в обеих группах оценивались такие симптоны как усталость, боль, головокружени, тошнота/рвота, диарея, бессонница, потеря аппетита, финансовые трудности (рис. 9, 10).
Рисунок 9. -Симптоматические показатели у больных РЯ до начала лечения.
Все пациентки отмечали до начало химиотерапии усталость. После проведения двух курсов химиотерапии устомляемость незначительно повышалась
(в 1-й группе – 45,0±3,5 балла против 40,0±3,9 до лечения, во 2-й группе – 43,0±3,2
балла против 41,0±2,7 балла до лечения).
Жалобы больных на тошноту, рвоту, снижение аппетита наблюдалось после проведения химиотерапии. Во 2-й группе на фоне АГХТ эти показатели были значимо ниже как после окончания ХТ, так и через 21 день после второго курса ХТ (рис. 10-11).
Рисунок 10. -Симптоматические показатели у больных РЯ после окончания ХТ.
83
Усталость через 21 день после проведения второго курса ХТ не изменялась у пациенток 1-й группы (44,0±2,7 балла) и была значимо снижена в сравнении с исходной у пациенток 2-й группы (32,0±4,3 балла) (рис. 11).
Рисунок 11. - Симптоматические показатели у больных РЯ через 21 день после окончания ХТ.
У больных РЯ болевой синдром, обусловленный распространенным опухолевым процессом, был выражен до начала лечения в обеих группах (рис. 9).
После проведения второго курса ХТ болевой синдром снижался у пациенток обеих групп (рис. 10). После окончания НАХТ через 21 день болевой синдром снижался в обеих группах (рис. 11).
Одышка до начала лечения наблюдалась у больных с плевритом. После двух курсов ХТ одышка исчезла у большинства пациенток и не возобновлялась через
21 день после окончания химиотерапии.
На фоне проведения химиотерапии у больных РЯ показатели бессоницы значимо не изменялись (рис. 9-11). Жалобы на диарею усиливались сразу после 2-
го курса химиотерапии и снижались через 21 после окончания лечения (рис. 9-11).
Общий статус здоровья, определяющий качество жизни оценивался по шкале EORTC-QLQ-C30 и определялся самими больными до и после лечения. До начала химиотерапии общий статус здоровья в 1-й группе был 56,2±4,3 балла, во
2-й группе – 57,3±5,0 балла. После двух курсов ХТ все больные отмечали снижение общего статуса здоровья: в 1-й группе – на 8%, в 2-й группе – на 3%.
Через 21 день после окончания химиотерапии в обеих группах наблюдался подъем
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
84
общего статуса здоровья: в 1-й группе – 61,4±3,2 балла, во 2-й группе – 69,8
±4,3балла (рис. 12).
Рисунок 12. - Общий статус здоровья у больных РЯ после ХТ по схеме АР, баллы.
Полученные данные с помощью анкет-опросников EORTC-QLQ-C30
позволяют сделать вывод, что использование АГХТ по схеме АР по сравнению с стандартным способом введения химиопрепаратов у пациенток с распространенным РЯ улучшает качество их жизни.
3.8. Токсичность режима АР у больных раком яичников при
использовании различных методов введения химиопрепаратов
Оценка токсичности лечения выполнялась после 2-го курса химиотерапии по шкале Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0.
Гематологическая токсичность оценивалась по данным еженедельного обследования пациенток и перед каждым курсом химиотерапии. Динамика негематологической токсичности оценивалась перед введением химиопрепаратов.
До начала химиотерапии общий функциональный статус больных по ECOG был от 0 до 2-3 и ожидаемую продолжительность жизни не менее 6 недель. Все пациентки имели удовлетворительные показатели крови и отсутствовали декомпенсированные хронические заболевания.
При оценки токсичности химиотерапии наиболее часто наблюдались лейкопения, головокружение, тошнота, анорексия, в большей степени выраженные на фоне традиционного введения химиопрепаратов (таблица 3.15).
85
Таблица 3.15. - Токсичность режима АР у больных распространенным РЯ при использовании различных методов введения химиопрепаратов
|
|
|
|
Степень токсичности по критериям CTC-AE v5.0, % |
|
|
|
|||||||||||||
Вид токсичности |
|
|
I |
|
|
|
|
|
|
II |
|
|
|
III |
|
|
|
|
IV |
|
|
АГХТ |
ПХТ |
АГХТ |
ПХТ |
АГХТ |
|
ПХТ |
|
АГХТ |
|
ПХТ |
|||||||||
|
абс. |
|
% |
абс. |
|
% |
абс. |
|
% |
абс. |
|
% |
|
абс |
|
% |
|
. |
|
|
Лейкопения |
15 |
|
30 |
28 |
|
45 |
4 |
|
8 |
7 |
|
11 |
- |
4 |
|
6 |
|
- |
|
- |
Нейтропения |
2 |
|
4 |
5 |
|
8 |
|
- |
|
3 |
|
5 |
- |
2 |
|
3 |
|
- |
|
- |
Анемия |
3 |
|
6 |
7 |
|
11 |
2 |
|
4 |
6 |
|
10 |
- |
4 |
|
6 |
|
- |
|
- |
Снижение фракции выброса левого |
|
- |
|
3 |
|
5 |
|
- |
|
|
- |
- |
1 |
|
2 |
|
- |
|
- |
|
желудочка |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Повышение уровня щелочной |
2 |
|
4 |
4 |
|
6 |
1 |
|
2 |
4 |
|
6 |
- |
|
- |
|
- |
|
- |
|
фосфатазы |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Повышение АЛТ |
1 |
|
2 |
6 |
|
10 |
|
- |
|
5 |
|
8 |
- |
|
- |
|
- |
|
- |
|
Повышение АСТ |
2 |
|
4 |
3 |
|
5 |
|
- |
|
6 |
|
10 |
- |
|
- |
|
- |
|
- |
|
Повышение уровня билирубина |
1 |
|
2 |
3 |
|
5 |
|
- |
|
4 |
|
6 |
- |
|
- |
|
- |
|
- |
|
Головокружение |
8 |
|
16 |
|
- |
5 |
|
10 |
25 |
|
40 |
- |
6 |
|
10 |
|
- |
|
- |
|
Диарея |
3 |
|
6 |
5 |
|
8 |
6 |
|
12 |
17 |
|
28 |
- |
|
|
|
|
- |
|
- |
Тошнота |
8 |
|
16 |
|
- |
5 |
|
10 |
25 |
|
40 |
- |
6 |
|
10 |
|
- |
|
- |
|
Рвота |
2 |
|
4 |
|
- |
|
- |
|
3 |
|
5 |
- |
2 |
|
3 |
|
- |
|
- |
|
Боль в животе |
3 |
|
6 |
4 |
|
6 |
|
- |
|
|
- |
- |
|
- |
|
- |
|
- |
||
Мукозит слизистой ротовой полости |
- |
|
|
1 |
|
2 |
|
- |
|
|
- |
- |
|
- |
|
- |
|
- |
||
Алопеция |
4 |
|
8 |
6 |
|
10 |
2 |
|
4 |
6 |
|
10 |
- |
1 |
|
2 |
|
- |
|
- |
Периферическая сенсорная |
3 |
|
6 |
11 |
|
17 |
1 |
|
|
5 |
|
8 |
- |
- |
|
- |
|
- |
|
- |
нейропатия |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Повышение уровня креатинина |
2 |
|
4 |
5 |
|
8 |
- |
|
- |
2 |
|
3 |
- |
1 |
|
2 |
|
- |
|
- |
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
86
Наиболее часто в группе с традиционным введением химиопрепаратов наблюдалась тошнота (40%), кардиотоксичность (5%), головокружение (40%),
диарея (28%). В сравниваемой группе подобные явления были значительно менее выражены – тошнота (10-15%), головокружение (10%), диарея (12%).
В двух случаях (3%) на фоне ПХТ в связи с высокими показателями креатинина больным потребовалась редукция дозы цисплатина на 50 %.
Наиболее выраженной была частота и степень лейкопении в группе с традиционным введением химиопрепаратов в 45% случаев, 4 больным (6%) были назначены колониестимулирующие факторы.
Токсичность 5 степени (летальный исход) не наблюдалась ни в одном исследованном случае. Ототоксичность и иные виды побочных эффектов,
встречающиеся при применении данной схемы лечения и не указанные в таблице,
не наблюдались Результаты нашего исследования позволяют предполагать меньшую
токсичность режима АР у больных РЯ при использовании АГХТ.
3.9. Безрецидивная выживаемость больных раком яичников на фоне
полихимиотерапии и аутогемохимиотерапии
Для расчета безрецидивной выживаемости были построены кривые выживаемости по методу Каплана – Майера. Различия в показателях между группами больных определялись при помощи логарифмического рангового критерия
(log-rank test).
Была определена частота возникновения рецидивов (%) и средний безрецидивный период (мес.). Данные представлены в таблицах (таблицы 3.16, 3.17).
Таблица 3.16. - Частота образования рецидива у больных РЯ IIIС-IV стадии
Группы больных |
Частота образования рецидива |
|
|
абс. |
% |
ПХТ (n=62) |
46 |
74% |
АГХТ(n=50) |
27 |
54% |
Примечание. *отличия показателей достоверны по отношению к контрольной группе (р≤0,05)
87
Исходя из данных таблицы 3.17, частота образования рецидива в группе с АГХТ составило 54%, в группе с ПХТ этот показатель равен 74%.
Таблица 3.17 - Средний показатель безрецидивного периода у больных РЯ IIIС-IV стадии
Группы больных |
Средний срок возникновения рецидива, мес |
ПХТ (n=62) |
12,4±2,2 |
АГХТ(n=50) |
16,6±2,1 |
Примечание. *отличия показателей достоверны по отношению к контрольной группе (р≤0,05)
Проведенные нами исследования позволили установить, что безрецидивная
выживаемость при применении стандартного метода ПХТ составила до 12,4-14,6
месяца, при применении метода АГХТ – до 16,6-18,7 месяца. Разница статистически
значима (р<0,05) (рис. 13).
Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)
Complete 
Censored
Cumulative Proportion Surviving
1,0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
0,9 |
|
|
|
|
|
|
|
|
0,8 |
|
|
|
|
|
|
|
|
0,7 |
|
|
|
|
|
|
|
|
0,6 |
|
|
|
|
|
|
|
|
0,5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
0,4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
0,3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
0,2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
0,1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
0,0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
-0,1 |
|
|
|
|
|
|
|
ПХТ |
0 |
200 |
400 |
600 |
800 |
1000 |
1200 |
1400 |
АГХТ |
|
|
|
|
|
|
|
|
Time
Рисунок 13. -Анализ безрецидивной выживаемости больных РЯ III-IV стадий по FIGO в зависимости от способа введения химиопрепаратов.
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
88
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
Динамика параметров системы ПОЛ – АО в плазме крови и эритроцитах свидетельствует о переходе системы на более высокий уровень функционирования у больных РЯ на распространенной стадии заболевания по сравнению с нормой. В
плазме крови возникает состояние карбонильного стресса.
Количество Нф в периферической крови больных РЯ повышено, и в них регистрируется значимо большее количество клеток, активных в спонтанном НСТ-
тесте и с повышенной активностью МПО.
Как известно образование клетками противоопухолевых цитокинов связана с тяжестью опухолевой прогрессии (Zou W., 2005). По данным литературы IL-1β
образуется клетками опухоли, приводя к пролиферации неоплазмы, а также влияет на опухолевый рост, образованию метастазов (Streicher K.L. et al., 2007). Многие злокачественные опухоли экспрессируют IL-6, при этом высокий уровень его показателей свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания (Фрейдлин И. С., 2001). IL-10 в настоящее время рассматривается как иммуномодулятор с выраженным иммуносупрессивным эффектом: он подавляет пролиферацию и активность Т-клеток, однако стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов и синтез иммуноглобулинов, является фактором роста тучных клеток (Dobrzanski M.J. et al, 2012). При солидных опухолях стойко повышается уровень TNF-α (Ma R.Q. et al,
2014), а при прогрессировании онкопроцесса его уровень уменьшается (Shiels M.S. et al., 2013). TNF-α который имеет прямое цитотоксическое действием по отношению к опухолевым клеткам (Талетаева Г.М., 2007). В клинических исследованиях важна прогностическая значимость определения уровня IL-1RA в
сыворотке крови пациентов с солидными опухолями, и в частности с РЯ (Mustea A. et al., 2008). IL-18 рассматривается как один из ключевых факторов противоопухолевой защиты организма (Nakanishi K. et al., 2001). IL-18 активирует
Fas-ligand, играет центральную роль в регуляции противоопухолевого иммунного ответа (Tsutsui H. et al., 2000). In vitro показана способность IL-18 стимулировать экспрессию молекул адгезии (ICAM-1 и VCAM), что определяет его негативную
89
роль в процессах метастазирования (Merendino R.A. et al., 2001).
В ходе проведенных нами исследований анализ цитокинового статуса показал значимое изменение уровней всех изученных цитокинов в сыворотке крови больных РЯ по сравнению с нормой. При этом уровень IL-1β был снижен, что представляется логичным на фоне резко повышенного уровня IL-RA. Уровни IL-6 и TNF-α были снижены, а IL-10 и IL-18 – повышены. В целом, регистрируемая динамика изученных цитокинов является характерной для данной локализации солидной опухоли и свидетельствует о дезрегуляции цитокиновой сети.
Активация окислительной модификации белков показано при различной патологии. Показано, что карбонильные производные белков плазмы характеризуются стабильностью, а их специфичность можно рассматривать в качестве маркеров карбонильного стресса (Горошинская и др., 2013). Уровень окислительнии модификации белков имеет свойства изменяться, связанные с особенностями их образования. Продукция карбонильных производных, которые находятся под влиянием сильных повреждающий окислителей, образуются в результате прямого окисления остатков аминокислот, а также при взаимодействии с продуктами ПОЛ (Kemp M. et al., 2008). Наличие этих продуктов является показателем общего окислительного стресса (Zinanova I et. al., 2007).
В результате исследований количество продуктов ОМБ в плазме крови,
повышенное у больных РЯ, продолжало возрастать на фоне АГХТ (рис. 14).
мкмоль/мгбелка/мл
Рисунок 14. - Параметры ОМБ в плазме крови больных РЯ на фоне ПХТ и АГХТ по схеме АР.
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
90
Активность ферментативного звена АОЗ в плазме крови больных РЯ снижалась на фоне ПХТ. При этом на фоне АГХТ активность ГТ и каталазы была значимо выше, чем при традиционном внутривенном введении (рис. 15, 16).
Рисунок 15. - Показатели активности каталазы в плазме крови больных РЯ на фоне ПХТ и АГХТ по схеме АР.
Рисунок 16. - Показатели активности ГТ в плазме крови больных РЯ на фоне ПХТ и АГХТ по схеме АР.
Анализ уровней цитокинов, определяющих системные эффекты опухоли в организме, показал значимое возрастание на фоне АГХТ уровня IL-1β, сниженного у больных РЯ, и на фоне ПХТ (рис. 17).
Уровень IL-6, рассматриваемого сегодня в качестве одного из перспективных маркеров опухолевого роста, снижался на фоне ПХТ существенно раньше, чем на фоне АГХТ. Последнее может представлять интерес с учетом информации о способности IL-6 усиливать цитотоксический потенциал Нф. Заслуживает внимания