91
также динамика IL-18 – цитокина, способствующего метастазированию и опухолевой прогрессии, уровень которого не изменялся на фоне АГХТ и значимо возрастал на 14-й день 2-го курса ПХТ (рис. 17).
Рисунок 17. - Уровни цитокинов сыворотки крови больных РЯ на фоне ПХТ и АГХТ.
Нф сегодня рассматриваются в качестве ресурса цитотоксических эффекторных клеток. Их количество возрастает при опухолевых процессах, а в присутствии антител против опухоль-ассоциированных антигенов Нф уничтожают опухолевые клетки. Помимо этого, Нф секретируют цитокины, привлекающие другие иммунокомпетентные клетки, усиливая таким образом противоопухолевый потенциал (Van Egmond M. et al., 2001; Di Carlo E. et al., 2003).
У онкобольных показана взаимосвязь опухоли и проводимой химиотерапии на редокс-зависимые процессы (Антонеева И.И., 2008; Никифоров З.Н. и др., 2007).
Путем сохранения функциональной активности иммунной системы достигается адекватный клинический ответ на химиотерапию. Успех химиотерапии как метода лечения достигается засчет ее действия на иммуногенность клеток опухоли и образования на них неоантигенов. Образующая нейтропения запускает гомеостатическую пролиферацию иммунокомпетентных клеток с отменой опухоль-
ассоциированной анергии (Zitvogel L. et al., 2008). В то же время, по мнению ряда авторов (Никифоров З.Н. и др., 2007), онкологические больные после курсов химиотерапии составляют группу риска развития инфекционных осложнений в связи со снижением абсолютного числа Нф, а также снижением МПО- и НАДФ(Н)-
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
92
зависимой генерации или активных форм кислорода.
В результате исследований абсолютное и относительное количество Нф периферической крови значимо снижалось при обоих способах ведения. При этом только на фоне ПХТ также снижалась кислородзависимая цитотоксичность
(показатели МПО и НСТ) на 2-м курсе химиотерапии.
Возникновение и развитие злокачественной опухоли в организме приводит к изменению структурно-функционального состояния эритроцитов (Гунина Л.М. и
др., 2000; Генинг Т.П. и др., 2010). Длительное воздействие продуктов метаболизма опухолевых клеток с одной стороны и токсическое воздействие цитостатиков и продуктов их метаболизма – с другой приводит к уплотнению белково-
фосфолипидного слоя, образуется так называемая жесткая мембрана (Gening T.P. et al., 2016).
Продукты метаболизма опухолевых клеток, цитостатики и их метаболиты являются основными факторами, способствующими нарушению газотранспортной,
агрегационной и сорбционной способностей эритроцитов циркулирующей крови. В
ходе исследований параметры системы ПОЛ – АО и ОШ значимо снижались по сравнению с показателями до начала химиотерапии как на фоне ПХТ, так и на фоне АГХТ. Но на фоне АГХТ данное снижение было более выраженным (рис. 18).
Рисунок 18. - Уровни КД и ОШ в эритроцитах больных РЯ на фоне ПХТ и АГХТ.
93
Уровень ОМБ, также определяющий редокс-статус эритроцитов, уже повышенный у больных РЯ, продолжал повышаться на фоне ПХТ и значимо не изменялся на фоне АГХТ (рис. 19).
Антиоксидантная система циркулирующих эритроцитов, оцениваемая по активности АОЗ, значимо реагировала на традиционное внутривенное введение химиопрепаратов. Активность ферментов АОЗ не изменялось на фоне АГХТ.
Рисунок 19. - Показатели ОМБ в эритроцитах больных РЯ на фоне ПХТ и АГХТ.
Вразвитых странах, здравоохранение направлено на избавление заболевания
инормализации функций организма, в том числе социального и психологического статуса (Ионова Т.И. др., 2000). Определение «качество жизни» пациента
(Kosenkova O.J. et al.,2007) в медицине включает в себя понятие здоровье как физическое, эмоциональное социальное благополучие человека. Оценка КЖ на фоне проведении химиотерапии является наиболее важным критерием, чем показатели безрецидивной выживаемости (Новик А.А. и др., 1999; Липатов О.Н. и др., 2020).
Данные, полученные с помощью анкет EORTC-QLQ-C30, свидетельствуют о том,
что проведение АГХТ у больных РЯ улучшает качество их жизни по сравнению с ПХТ при использовании схемы АР. Применение АГХТ у этих больных сопровождается менее выраженными токсическими эффектами и удлиняет период безрецидивной выживаемости.
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
94
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В результате проведенных исследований нами установлено, что у больных с распространенным раком яичников система ПОЛ – АОС в плазме крови и эритроцитах переходит на новый уровень функционирования, а опухолевые клетки,
возможно, снижают генерацию Н2О2, ингибирующей их размножение. В плазме крови больных РЯ возникает состояние карбонильного стресса. При повышении абсолютного и относительного количества нейтрофилов периферической крови в них повышается активность МПО и активность в спонтанном НСТ-тесте.
У больных распространенным раком яичников изменяется цитокиновый статус, в частности повышается уровень цитокинов IL-10, IL-18 и уровень IL-1RA
на фоне снижения IL-1, IL1β, IL-6 и TNF-α.
Традиционное введение химиопрепаратов по схеме АР в плазме крови вызывает снижение концентрации МДА и повышение уровня ОШ. При этом на фоне АГХТ уровень МДА, а также количество продуктов ОМБ меньше, чем на фоне традиционной ПХТ.
В результате оценки активности ферментов АОС было показано, что АГХТ по схеме АР, в отличие от ПХТ, не снижает активность ферментативного звена АОС плазмы.
Нами выявлено разнонаправленная динамика изученных цитокинов на фоне традиционного введения химиопрепаратов и АГХТ. Обращает на себя внимание тот факт, что на фоне АГХТ уровень изученных цитокинов значительно не изменялся.
По результатам наших исследований, снижение абсолютного и относительного количества нейтрофилов происходило на фоне традиционного введения химиопрепаратов на 14-й день 1-го курса и 14-й день 2-го курса, а на фоне АГХТ – на 14-й день 2-го курса. При этом на фоне АГХТ показатели МПО и НСТ-теста изменялись в пределах коридора нормы.
При оценке редокс-статуса не установлено увеличения параметров ПОЛ при обоих способах введения; уровень ОМБ повышался по сравнению с контролем у
95
больных РЯ, продолжал повышаться на фоне традиционного метода введения химиопрепаратов и достоверно не изменялся на фоне АГХТ по схеме АР.
Изучение активности ферментов АОС в эритроцитах позволило установить возрастание активности каталазы и СОД на фоне традиционного введения химиопрепаратов. Активность этих ферментов не изменялась на фоне АГХТ.
При оценке качества жизни больных РЯ с использованием опросника EORTC- QLQ-C30 было установлено, что применение АГХТ по сравнению с традиционным введением химиопрепаратов улучшает качество жизни.
Использование АГХТ позволяет снизить токсичность режима АР (СТСАЕ v.5)
и повысить безрецидивную выживаемость больных до 4 месяцев по сравнению с традиционным введением химиопрепаратов.
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
96
ВЫВОДЫ
1. Редокс-статус плазмы крови больных РЯ на фоне АГХТ по сравнению с таковым на фоне ПХТ характеризуется значимым возрастанием количества продуктов ОМБ в 2,3 раза (211,7±25,6 мкмоль/мг против 60,584±10,2 мкмоль/мг)
(р<0,05) и переходом системы ПОЛ-АОС на более высокий уровень функционирования.
2. Редокс-статус эритроцитов периферической крови больных РЯ на фоне ПХТ по сравнению с таковым на фоне АГХТ характеризуется значимым возрастанием продуктов ОМБ в 1,6 раза (3007,95±323,8 мкмоль/мг против 2161,175±397,0
мкмоль/мг) (р<0,05), свидетельствующим о возникновении карбонильного стресса.
3.Нейтрофилы периферической крови больных РЯ на фоне ПХТ по сравнению
сАГХТ характеризуются значимым снижением активности МПО в 1,2 раза (с
2,54±0,12 до 2,11±0,1 против 2,33±0,2 до 1,96±0,2), активности в НСТ-тесте в 1,6 раза
(с 1,8±0,1 до 1,13±0,2 против 1,52±0,11 до 1,8±0,25) и снижением их абсолютного и относительного количества в 1,3 раза (с 70,11±2,14% до 53,88±5,15% против
68,38±2,1 до 51,16±5,06%), (р<0,05),
4. ПХТ усиливает изменения уровней цитокинов (IL-1β, IL-6, IL-10, IL-18, TNF-α) в 1,3 раза (с 317,76±47,3 пг/мг до 424,53±18,01 пг/мг ), вызванные РЯ. На фоне АГХТ уровни IL-6, IL-18 не изменяются (214,56±19,5 пг/мг и 28,5±3,5пг/мг), IL-1β, TNF-α – восстанавливаются до нормы (3,5±0,32 пг/мг и 2,6±0,6 пг/мг),
повышенный уровень IL-10 снижается (с 13,8±1,7 пг/мг до 7,3±0,05 пг/мг), (р<0,05).
5. Использование АГХТ по схеме АР по сравнению с традиционным внутривенным введением химиопрепаратов у пациенток с распространенным РЯ улучшает качество их жизни (EORTC-QLQ-C30), снижает токсичность режима АР
(СТСАЕ v.5) и повышает безрецидивную выживаемость до 18,7 месяцев против 14,6
месяцев соответственно, (р<0,05).
97
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.При использовании неоадъювантной ПХТ по схеме АР при распространенном РЯ рекомендуется применение АГХТ, которая по сравнению с традиционным введением химиотерапии улучшает качество жизни, повышает безрецидивную выживаемость, снижает токсичность режима АР.
2.Использование неоадъювантной АГХТ по схеме АР рекомендуется при выраженной (II-III степени) нейтропении, поскольку сопровождается значительно меньшим снижением абсолютного и относительного количества и активности кислородзависимых бактерицидных нейтрофилов.
3.Использование АГХТ рекомендуется для пациенток с выраженной эритропенией, так как АГХТ по сравнению с традиционным методом введения позволяет избежать карбонильный стресс в организме.
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
98
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.Агапова, Л.С. Прогресс в изучении молекулярных основ онкогенеза и новые способы контроля опухолевого роста / Л.С. Агапова, Б.П. Копнин // Вестник РАМН. – 2007. – № 11. – С. 3-8.
2.Акмаев, И.Г. От нейроэндокринологии до нейроиммуноэндо-
кринологии / И.Г. Акмаев, В.В. Гриневич // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2001. – Т. 131. - № 1. – С. 22-33.
3. Аксель, Е.М. Статистика злокачественных новообразований женской половой сферы / Е.М. Аксель // Ж. Онкогинекология (Москва: Изд-во Общество специалистов онкологов по опухолям репродуктивной системы). – 2012. - №1. – С.
18-23.
4. Акуленко, Л.В. О наследственном раке молочной железы, яичников и эндометрия (клиническая лекция) / Л.В. Акуленко // Проблемы репродукции. –
2004. – № 6. – С. 20-27.
5.Андрющенко, А.В. Особенности внутренней картины болезни у онкологических больных / А.В. Андрющенко // Журнал клинической психоонкологии. – 2006. – № 9. – С. 3-13.
6.Анисимов, В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения / В.Н. Анисимов. - С-Петербург: Изд-во Наука, 2003. – 464 с.
7.Антонеева, И.И. Кислородзависимая антимикробная система нейтрофилов в динамике развития рака яичников / И.И. Антонеева // Казанский медицинский журнал. – 2008. – Т. 89. - № 4. – С. 476-478.
8.Антонеева, И.И. Динамика уровня противовоспалительных цитокинов
иих роль в развитии полимодальных локальных эффектов при прогрессировании рака яичников / И.И. Антонеева, Т.П. Генинг, Т.В. Абакумова. С.О. Генинг // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2013. – Т. 15. -
№4. - С. 713-718.
9. Антонов, В.Г. Патогенез онкологических заболеваний: иммунные и
биохимические феномены и механизмы. Внеклеточные и клеточные механизмы
99
общей иммунодепрессии и иммунной резистентности / В.Г. Антонов, В.К. Козлов
//Цитокины и воспаление. – 2004. – № 1. – С. 8-9.
10.Афанасьева, А.Н. Влияние перекисного окисления липидов на спонтанную агрегацию тромбоцитов у больных раком желудка в раннем послеоперационном периоде / А.Н. Афанасьева, В.В. Удут, Б.Н. Зырянов //
Вопросы онкологии. – 2003. – Т. 49. -№ 1. – С. 93-94.
11.Ашрафян, Л.А. Рак яичников: концепция патогенеза и принципы терапии / Л.А. Ашрафян, В.И. Киселев, Е.Л. Муйжнек и др. // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. – 2015. - № 3. – С. 73-81.
12.Бережная, Н.М. Система интерлейкинов и рак (новые аспекты взаимодействия опухоли и организма) / Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун. – Киев: ДИА,
2000. – 224 с.
13.Берштейн, Л.М. Гормональный канцерогенез: практическое пособие / Л.М. Берштейн. – С-Петербург: Наука, 2000. – 200 с.
14.Бирюкова A.A. Аутомиелохимиотерапия в лечении рецидивов рака яичников: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14 - онкология / Aнна Александровна Бирюкова. - Ростов-на-Дону, 2006. - 168 с.
15.Бойцова, Л.В. Изменения антиоксидантной системы глутатиона как показателя цитотоксического действия платидиама / Л.В. Бойцова // Труды Института фармакологии и токсикологии АМН Украины. – Киев, 2001. – Т. 10. – С. 25-30.
16.Борисов, В.И. Современные достижения и некоторые спорные вопросы химиотерапии рака яичников / В.И. Борисов // Русский медицинский журнал. –
2001. – Т. 9. - № 22. – С. 1022-1023.
17.Бохман, Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман. – Ленинград: Медицина, 2002. – 534 с.
18.Варлан, Г.В. Изменение кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов у больных раком молочной железы при терапии филграстимом и цефтриаксоном по поводу фебрильной нейтропении / Г.В. Варлан, З.Н. Никифорова, В.Е. Шевченко, Н.В. Дмитриева // Вестник РОНЦ им. Н.Н.
Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
100
Блохина РАМН. - 2007. - Т. 18. - №4. – С. 29-35.
19.Вебер, Дж. Упорядоченная биохимическая программа экспрессии гена
враковых клетках / Дж. Вебер // Биохимия. – 2001. – Т. 66. – Вып. 8. – С. 14381449.
20.Винокуров, В.Л. Рак яичников. Закономерности метастазирования и выбор адекватного лечения больных: монография / В.Л. Винокуров. – С-
Петербург: Изд-во Фолиант, 2004. – 336 с.
21.Вихляева, Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии / Е.М. Вихляева, Б.И. Железнов, В.Н. Запорожан; под ред. Е.М. Вихляевой. – Москва: МИА, 2000. – 776 с.
22.Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах /
Ю.А. Владимиров // Соровский образовательный журнал. – 2000. – Т. 6. - №12. – С. 13-19.
23. Владимирова Л.Ю. Неоадъювантная химиотерапия на естественных средах организма с применением пептида эпифиза эпиталамина в комплексном лечении местнораспространенного рака молочной железы: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14. - онкология / Любовь Юрьевна Владимирова. – Ростов-на-
Дону, 2000. – 32 с.
24.Высоцкий, М.М. Эпидемиология и факторы риска спорадического рака яичников (обзор литературы) / М.М. Высоцкий, И.Б. Манухин // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2008. – № 6. – С. 56-59.
25.Гарин, А.М. Эндокринная терапия и гормонозависимые опухоли: монография / А.М. Гарин. – Москва; Тверь: Триада, 2005. – 240 с.
26.Генинг, Т.П. Уровень перекисного окисления липидов и ферментативное звено АОС эритроцитов при раке шейки матки / Т.П. Генинг, И.И. Антонеева, Е.Г. Сидоренко // Сибирский онкологический журнал. – 2010. – № 2, прил. 1. – С. 7-8.
27.Голотина, Л.Ю. Современные подходы к диагностике и совершенствованию методов лечения рака яичника: автореф. дис. ... д-ра мед. наук:
14.00.14.- онкология / Людмила Юрьевна Голотина. – Ростов-на-Дон, 2002. - 53 с.