3 курс / Общая хирургия и оперативная хирургия / Poliorgannaya_nedostatochnost_i_spaechnaya_kishechnaya_neprokhodimost

γ, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8) и ионы Ca2+ способны инициировать гиперкоагуляцию, что приводит к микротромбозам и нарушению микроциркуляции, этот феномен считают одним из специфических признаков острого панкреатита. Интерстициальный отёк, секвестрация жидкости в тканях и желудочно-кишечном тракте способствует увеличению внутрибрюшного давления, появлению экссудата в брюшной полости и развитию полиорганной недостаточности.

Большое значение в развитии транслокации ферментов имеет нарушение гематоэпителиального и лимфоэпителиального барьеров микроциркуляторного русла. Проблемами профилактики и лечения послеоперационного панкреатита являются: введение энтеральных смесей при сохраняющемся парезе кишечника, технические возможности установки зонда в тощую кишку, развивающийся вторичный сахарный диабет и необходимость постоянной корректировки доз инсулина, а также катетер-ассоциированные осложнения при парентеральном питании. Консервативное лечение во многих случаях позволяет прервать каскад ферментативных патологических реакций, развивающихся при тяжёлых формах острого панкреатита.

Необходимо помнить, что преднизолон и гидрокортизон снижают потребность периферических тканей в инсулине, влияя тем самым на его активность и способность снижать повреждающее действие эндоперекисей и NO на эндотелий микроциркуляторного русла, а применение ингибиторов протеаз является основой консервативной терапии панкреатит-ассоциированных заболеваний (Блунк В., 1981; Жуковский М.А., 1982; Фирсова В.Г., Паршиков В.В., 2012;

Чернов В.Н. и соавт., 2012; Mikami Y. et al., 2002; Rath S. et al., 2006).

1.3. Нарушение процессов дифференцировки и снижение фагоцитирующей активности клеток моноцитарно-макрофагальной системы на фоне панкреатогенного гипогликемического шока

Энергетическим запасом паренхиматозных органов является гликоген, повышенный расход которого наблюдается при гипогликемии. Гиповолемия, в свою очередь, связана с повышением концентрации растворённой глюкозы, что приводит к избыточному её депонированию в тканях, не обеспечивая при этом на должном уровне энергообмен в системах органов. Активизация анаэробного гликолиза в этих условиях только осложняет имеющийся энергодефицит.

При паренхиматозной дистрофии и избытке адреналина (симпатикотония) активизируется гликогенолиз, компенсирующий гипогликемию. При гипергликемии увеличивается синтез гликогена в паренхиматозных органах, направленный на снижение уровня глюкозы в крови. Гормоны анаболического действия (инсулин) увеличивают потребление глюкозы тканями и стимулируют гликогеногенез.

Метаболизм глюкозы, особенно у детей, определяется реакцией среды. Аминокислоты также являются основным строительным материалом для дифференцирующихся клеток, при этом изменения величины pH нарушает метаболические процессы клеточного цикла, что наблюдается при повышенном содержании ионизированного водорода H+ в тканях (метаболический ацидоз, pH<7,0) или снижении концентрации ионизированного водорода с преобладанием оснований (метаболический алкалоз, pH>7,0). Плазма крови с низким содержанием аминокислот при этих условиях не является источником строительного материала для клеток и не диффундирует во внутриклеточную среду, формируя интерстициальный отёк и паренхиматозномезенхимальную дистрофию тканей.

Снижение pH крови менее 7,0 и увеличение более 8,0 определяет такие изменения кислотно-основного равновесия внутренних сред организма, за которыми наступает смерть (Чухриенко Д.П., 1972).

Гиповолемия и гипогликемия у детей вызывают глубокие нарушения процессов роста и дифференцировки клеток, являясь причиной развития многих заболеваний и патологических состояний.

По Э. Керпель-Фрониус (1975) гипогликемии классифицируются следующим образом:

I. Гипогликемии вследствие врождённого энзиматического дефекта: 1. Печёночные формы гликогенозов; 2. Непереносимость галактозы; 3. Непереносимость фруктозы.

10

II. Гипогликемии вследствие гормональной дисфункции: 1. Избыточная секреция инсулина: а) органический гиперинсулинизм; б) функциональный гиперинсулинизм; в) повышенная чувствительность к лейцину; 2. Гипогликемии вследствие недостаточной секреции гормоновантагонистов: а) пониженная активность гипофиза; б) пониженная активность коры надпочечников; в) пониженная активность мозгового слоя надпочечников.

III. Гипогликемии комплексного или неясного происхождения: 1. Идиопатическая гипогликемия; 2. Кетоновая гипогликемия; 3. Гипогликемия новорождённых с малым весом; 4. Гипогликемия при гипотрофии.

В редких случаях причиной повторяющейся гипогликемии является отсутствие мобилизации адреналина, в обычных условиях вступающей в действие немедленно при уменьшении содержания глюкозы в крови. Паренхиматозно-мезенхимальная дистрофия и истощение запасов гликогена приводят к снижению функции всех ростков кроветворения. При этом наблюдаются агранулоцитоз, нейтропения, лимфопения, снижение активности их ферментных систем, что является косвенным признаком гепаторенальной и панкреатической недостаточности с угнетением фибринолиза.

Можно предположить, что эти изменения являются определяющим фактором при развитии не только патологии мембранного транспорта глюкозы, но и транспорта белковоуглеводных комплексов и полисахаридов при участии гемоглобина (гликированный гемоглобин), осуществляющего в этих условиях, вероятно, не только доставку кислорода и утилизацию углекислого газа, но и обеспечение периферических тканей макроэргическими соединениями (гормоны). Большое значение в патогенезе адаптационной полиорганной недостаточности на фоне длительной гипогликемии и гиповолемии имеет нарушение функции системы кроветворения на фоне хронической анемии различного генеза.

Иммунодефицитные состояния (иммунопарез) могут развиваться при патологии клеточного (первичного) иммунного ответа, причиной которого может быть нарушение хемотаксиса лейкоцитов, незавершённый фагоцитоз, снижение активности протеолитических ферментов. Гликолитические процессы, являющиеся основным источником энергии при фагоцитозе, могут быть не нарушены, однако активность ферментов гексозомонофосфатного метаболического шунта и продукция перекиси водорода, характеризующие бактерицидную активность, могут быть резко снижены. Нарушение хемотаксиса может быть следствием теплового и других видов шока, интоксикации, нейтропении, системных коллагенозов, печёночно-надпочечниковой и панкреатической недостаточности, сахарного диабета. При этом фагоцитарная, фосфорилирующая и бактерицидная активность лейкоцитов может зависеть от внешних факторов: слабое ионизирующее излучение активизирует миграцию лейкоцитов, сильное – угнетает.

Причиной гуморального (вторичного) иммунодефицита может быть тяжёлая диспротеинемия. Нейтропения при этом непостоянна, периодически сменяется выраженным лейкоцитозом. Снижение продукции антител наблюдается на фоне лимфопении и гипоплазии миндалин, аденоидов (глоточное кольцо Пирогова), тимуса, костного мозга и лимфатических (пейеровых) бляшек кишечника.

Фагоцитоз, как наиболее древняя и филогенетически устойчивая система организма, лежит в основе защитной реакции высшего типа. Нейтрофилы, которые И.И. Мечников (1892) назвал макрофагами, первыми вступают в контакт с чужеродными продуктами, поступающими в организм, или собственными структурами, потерявшими свои биологические свойства. Наиболее ярко проявляется эта функция в иммунном ответе на микробные агенты. Роль нейтрофилов не исчерпывается только участием в фагоцитозе и внутриклеточным перевариванием микроорганизмов. Способность нейтрофилов к секреции протеолитических ферментов типа коллагеназы и эластазы обусловливает их участие в резорбции соединительной ткани, прежде всего – коллагена, а также иммунных комплексов, которые преципитируются на базальных мембранах капилляров при воспалении (Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е., 1977; Вдовина Г.Ф. и соавт., 2001; Власов А.П. и соавт., 2004).

11

Ашоффом (L. Aschoff) и Ландау (M. Landau, 1913) был впервые введён термин “ретикулоэндотелиальный аппарат промежуточного обмена веществ”. Н.Н. Аничков выделяет следую-

щие отделы ретикулоэндотелиальной системы (РЭС):

1)ретикулоэндотелий гепато-лиенальной системы и костного мозга;

2)ретикулоэндотелий лимфатических узлов;

3)гистиоциты соединительной ткани, поглощающие вещества из тканевой лимфы.

Впроницаемости соединительной ткани большую роль играет гиалуроновая кислота. Если она разрушается гиалуронидазой, то основное вещество разрыхляется и увеличивается проницаемость стенки кровеносных сосудов, что способствует распространению белков плазмы, бактерий, ферментов, всасыванию токсинов и других веществ. Коллоидная система межклеточного вещества способна поглощать и отдавать значительное количество жидкости, кроме того, как диффузионная среда она играет важную роль в поглощении и транспорте продуктов обмена веществ.

1.4. Буферные системы крови и тканей в условиях отёка и метаболического ацидоза

Определённая группа веществ в реакциях тканевого метаболизма может диссоциировать как с образованием катионов H+, так и гидрокси-анионов OH– в зависимости от того, в какой среде (щелочной или кислотной) они находятся. В щелочном растворе они теряют ион H+ и ведут себя как кислоты, а в кислотном – ОH– и ведут себя как основания. Такие вещества называются амфотерными электролитами (Рябов Г.А., 1979). Примером подобных веществ могут быть аминокислоты, схематически, формулу которых можно представить так:

R (радикал аминокислоты)

׀

CH – NH2 + H+ (восстанавливающийся гидрофильный аминорадикал)

׀

COOH– ↔ CO– + OH– (окисляющийся гидрофобный ацеторадикал)

Термическая диссоциация ионов СООН– на ионы CO– и OH– может наблюдаться при перегреве

– тепловой шок.

Гипоксия, сопровождающая многие патологические состояния, характеризуется преимущественно одноэлектронным восстановлением кислорода в митохондриальном цикле лимонной кислоты Кребса в результате его сниженного количества, снижением pH тканей с изменением активности антиоксидантных ферментов, уменьшением количества аминокислот и глюкозы в тканях, выходом в кровоток жирных кислот из жирового депо. При оксигеназном окислении происходит присоединение либо одного атома кислорода (монооксигеназные реакции), либо всей молекулы кислорода (диоксигеназные реакции) к молекуле окисляемого субстрата (Конторщикова К.Н., 2000).

Аэробный гликолиз в тканях можно представить реакцией окислительного фосфорилирования АТФ глюкозы (глюкозофосфатов), тогда как анаэробный ферментативный гликолиз осуществляется реакциями трансаминирования (нитрооксигенации) с выделением кислорода, и дезаминирования глюкозы с размыканием углеводородной цепи, образованием свободных радикалов и выделением энергии АТФ. При этом большое значение имеет метаболизм стероидных гормонов и их предшественников (витамин D), влияющих на скорость фосфорилирования АТФ.

Процессы анаэробного ферментативного гликолиза при ишемии кишечника приводят к повышению утилизации гликогена, глюкозы и АТФ из тканей при активизации окислительного фосфорилирования с развитием метаболического (тканевого) ацидоза и антифосфолипидного синдрома. Повышенный расход гликогена слизистой и серозной оболочек кишечника приводит к их истончению, высыханию и повреждению с развитием симптомов мальабсорбции при нарушении функции эндо- и экзоцитоза ворсин кишечного лимфоэпителия. Эти патологические процессы сопровождаются десквамацией эндотелиоцитов и энтероцитов с образованием язв,

12

увеличением проницаемости стенки кровеносных сосудов микроциркуляторного русла для белков плазмы и форменных элементов крови, как при некротизирующем энтероколите новорождённых, что также способствует развитию вазодилатационного капилляротоксикоза, эндотелиальной дисфункции и спаечного процесса в брюшной полости.

Функцию белкового буфера в тканях определяет ионизированный Ca2+, увеличение которого характерно для гипопротеинеми при гиперпаратиреозе гипофизарно-надпочечнкового генеза с развитием безбелкового остеопороза и тетании. При нормальной функции белкового буфера ионизированные кальций и фосфор находятся в цитоплазме клеток, участвуя в процессах гемокоагуляции и сокращения мышечных волокон.

Уравнения действия буферных систем лёгких (бикарбонатный буфер, внеклеточный), скелетной мускулатуры (фосфатный буфер, внутриклеточный) и паренхиматозных органов (белковый буфер плазмы крови и эритроцитов, аминокислотный буфер печени, аммонийный

буфер почек) можно записать следующим образом: H+ + HCO3– ↔ H2CO3 → H2O + CO2; H+ + HPO42– ↔ H2PO4–; H+ + NH3 ↔ NH4

Говоря о механизмах формирования метаболического ацидоза и интерстициального отёка тканей, необходимо упомянуть так называемый “натриевый парадокс” или “феномен трансминерализации”, означающий снижение концентрации ионов Na+ в плазме крови при их перемещении с молекулами воды внутрь клеток, а ионов К+ – из клеток, не связанное со снижением концентрации Na+ в организме. В таких случаях говорят о “секвестрации натрия” или о “секвестрации воды”. Примером подобных изменений может быть появление выпота в брюшной полости при перитоните и секвестрация содержимого кишечника при непроходимости (Ошацки Я., 1967; Давыдовский И.В., 1969; Исаков Ю.Ф. и соавт., 1985; Седов В.М. и соавт., 2015).

1.5. Метаболизм аминокислот и полисахаридов в реакциях тканевого дыхания и активного мембранного транспорта

Большое значение имеет кислотно-основное равновесие крови (pH) и концентрация растворённых в ней веществ. В окислительно-восстановительных реакциях водород активно участвует вместо кислорода (эффект Пастера). Молекулярный водород извлекается из пищевых продуктов и превращается в H+-ионный и электроны. Когда кислотность среды в клеточной жидкости достигает определённого предела, H+-ионы вытесняются во внеклеточную среду (эффект Бора). H+-ионы нейтрализуются Na+-ионами (NaHCO3) до вступления в действие лёгочных и почечных механизмов регуляции кислотно-основного равновесия (Даниленко М.В.

и соавт., 1984).

Интенсивность тканевого газообмена также связана с наличием аминокислот и макроэргических соединений в тканях и плазме, уровнем гемоглобина и ионов переменной валентности (Fe2+ и Cu2+) в пероксисомах эритроцитов, что определяет функцию белкового (эритроцитарного) буфера крови, снижение свойств которого наблюдается при анемии и диспротеинемии.

Я. Ошацки (1967) для характеристики внутриклеточной и внеклеточной среды организма использует водородный показатель, говоря о том, что для физиологических процессов большое значение имеет не только значение pH и наличие щелочного (аминокислоты, полисахариды) резерва, но и соотношение ионизированного и неионизированного водорода в тканях. Анатомически и биохимически разделяет внутреннюю среду организма на активную (клеточную) безжировую ткань: гликоген, паренхиматозная ткань и опорную (внеклеточную) безводную вспомогательную ткань: коллаген, эластин, соединительная (мезенхимальная) и костная ткани.

Реакции метаболизма и сохранения щелочного резерва определяются состоянием белко-

вого и фосфатного буфера, содержанием буферных (аммиак (NH4+), карбонаты (HCO3–), фосфаты (HPO42–), эритроциты, белки плазмы) и не буферных (H+, K+, Na+, Ca2+, Mg2+, Cl–) ионов в

крови и тканях (Исаков Ю.Ф. и соавт., 1985; Вдовина Г.Ф. и соавт., 2001).

К буферным соединениям можно также отнести диоксиды, нитроперекиси, глюкозофосфаты и аминокислоты, обладающие окисляюще-восстанавливающими свойствами, а к не буферным – монооксиды этих соединений (CO, NO, OH–), не являющиеся обменными ионами и

13

метаболически менее активные, в большом количестве накапливающиеся при активизации анаэробного гликолиза.

Нагрузка ионами H+ компенсируется тремя основными механизмами:

1)экстрацеллюлярные и интрацеллюлярные буферные системы;

2)респираторная компенсация (быстрая реакция);

3)почечное выделение ионов H+ (медленная реакция) (Керпель-Фрониус Э., 1975).

Необходимо учитывать, что диурез в этих условиях увеличивается при активном выведении избытка водорода и газов крови почками, что говорит о наличии в патогенезе почечной и надпочечниковой недостаточности компонента “кессонной болезни”.

Основываясь на способности водорода (электроотрицательность) присоединять к себе кислород в окислительно-восстановительных реакциях, можно сделать предположение о секвестрации в тканях монооксидов других элементов (азот, углерод), которые в зависимости от реакции среды (pH) могут окисляться водородом, направляя реакции метаболизма аминокислот по пути дезаминирования с выделением NO или декарбоксилирования с выделением CO2. При этом интенсивность газообмена определяется свойствами самих тканей: паренхиматозная ткань (эритроциты) имеет большее сродство к кислороду (O2), чем соединительная ткань (эндотелиоциты), имеющая большее сродство к азотистым соединениям (NO).

По данным А.Б. Ларичева и соавт. (2011) при экспериментальном исследовании иммуногистохимически установлено, что экзогенный монооксид азота способствует увеличению пролиферативной активности эндотелия капилляров микроциркуляторного русла, плотности плазмалеммальных пузырьков эндотелиоцитов. Посредством сканирующей электронной микроскопии нативных препаратов выявлено, что на фоне применения экзогенного монооксида азота отмечается интенсивное развитие капилляров. Они образуют почкующиеся выросты и эндотелиальные тяжи, сосудистые петли располагаются перпендикулярно поверхности эпителия, наблюдается выраженное митотическое деление эндотелиальных клеток в растущих капиллярах. Экзогенный монооксид азота является мощным стимулятором образования новых трансэндотелиальных каналов. На фоне активной пролиферации эндотелиоцитов это позитивно влияет на скорость репаративной регенерации, что находит соответствующее морфологическое и клиническое подтверждение. Монооксид азота обладает также антибактериальным действием, являясь средством физической антисептики.

Исходя из этого, можно сделать вывод, что развитие метаболического (тканевого) ацидоза при отрицательном азотистом балансе проходит не только стадии компенсации и декомпенсации, но и вызывает более глубокие гипоксические структурные изменения в паренхиматозной и соединительной тканях внутренних органов. В условиях гиповолемии снижается гидростатическое давление жидкости и осмотическое равновесие белков плазмы в кровеносных сосудах, вызывая нарушения газообмена между кровью и тканями препятствующие процессам активного мембранного транспорта глюкозы и повреждая клетки лимфоэпителия.

Избыточные потери оксида азота эндотелиоцитами микроциркуляторного русла снижают активные формы кислорода (O2–) по механизму отрицательной обратной связи; доноры электронов: инсулин, гепарин; мембранопротекторы: глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС); аминокислоты; липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), подавляя пролиферацию соединительной ткани и ангиогенез.

С точки зрения обмена энергией и течения окислительно-восстановительных реакций, цГМФ-опосредованные процессы экзоцитоза (вазодилатации) также могут быть связаны с процессом ферментативного гликолиза, тогда как цАМФ-опосредованный эндоцитоз (вазоконстрикция) может происходить посредством энергии фосфатных связей, оказывая мембранодеструктивное и трофическое влияние на клетку. При этом аминокислоты ферментов мобилизуют молекулы глюкозы в реакциях окислительного фосфорилирования клеточных мембран и органелл, влияя на величину плазматического и митохондриального мембранного потенциала, увеличивая тем самым проводимость или возбудимость клетки.

14

Таким образом, мембранный транспорт подразделяется на следующие виды:

1)простая диффузия по градиенту концентраций;

2)первичный активный транспорт (вакуолеобразование за счёт энергии АТФ, циклических нуклеотидов, глюкозофосфатов и полисахаридов);

3)вторичный активный транспорт (движение электронов донорных соединений (гормонов) в клетку против электрохимического градиента посредством действия активных центров мембранных рецепторов или интегральных белков без проникновения самих молекул внутрь клетки).

Нарушение всех 3 механизмов мембранного транспорта, вероятно, лежит в основе различных типов нейроэндокринных заболеваний: углеводная дистрофия и нарушение проницаемости клеточной стенки для глюкозы при “стероидном” диабете, нарушение “отшнуровывания” вакуолей на фоне дефицита циклических нуклеотидов при почечном “фосфатном” диабете, белковая дистрофия с повреждением мембранных инсулиновых рецепторов при истинном “сахарном” диабете I типа.

Впроцессе ассимиляции глюкозы также может иметь значение преобладание жирового обмена (холестерин) над углеводным (полисахариды) и преимущественным метаболизмом жирных кислот в реакциях активного транспорта глюкозы. Совокупность нарушений всех указанных механизмов, приводящих к панкреатогенному ферментативному шоку, патологии поджелудочной железы, печени, почек и надпочечников объясняет всё многообразие клинических проявлений различных типов иммунодефицита и синдрома адаптационной полиорганной недостаточности у детей.

1.6. Иммунодефицитные заболевания, связанные с избыточным потреблением (ретикулоэндотелиоз) и нарушением депонирования гликогена (гликогеноз)

Ретикулоэндотелиальная система участвует в восстановлении повреждённых тканей. Это проявляется уже на ранних стадиях внутриутробного развития. Активность ретикулоэндотелиальной системы проявляется в том, что эндотелий сосудов реагирует на повреждение тканей. Пролиферация эндотелиальных клеток сопровождается одновременным активированием макрофагов печени, селезёнки и других систем. Часть активных фагоцитирующих элементов направляется в очаг воспаления, и выделяют при этом биологически активные вещества – медиаторы воспаления (фибронектин, интерфероны (IFN), интерлейкины (IL), лизоцим, компоненты системы комплемента), которые облегчают фагоцитоз, поддерживают воспалительный процесс и обеспечивают включение в него других органов и систем – лимфоретикулоэндотелиоз.

Клеточный ответ на инфекцию формируется посредством первичной (неспецифической) реакции макрофагов ретикулоэндотелиальной системы (Т-лимфоциты, тимусзависимые). Если фагоциты не предупреждают инфекционное заражение организма, они сохраняют в себе элементы инфекционного агента и представляют антиген другим группам лимфоцитов (В- лимфоциты костного мозга и лимфоузлов).

Плазмоциты в норме не покидают центральные органы кроветворения и развиваются путём дифференцировки из В-лимфоцитов, приобретая способность синтезировать иммуноглобулины (антитела). Повышение титра IgG к инфекционному агенту говорит об остроте воспаления, а повышение титра IgM о хронизации процесса или наличии иммунитета к данному виду инфекции. Появление в крови циркулирующих иммунных комплексов говорит о наличии обострения хронической (внутриутробной) инфекции. Большую часть иммуноглобулинов новорождённые получают с молоком матери, что является определяющим фактором в формировании специфического и неспецифического иммунитета.

IgE выполняет роль пускового механизма при аллергических реакциях немедленного типа. У иммуноглобулинов этого типа свободное вращение Fab-фрагментов, несущих на себе модифицированные панкреатические ферменты, относительно Fc-фрагмента снижено, что определяет их валентность, способность образовывать иммунные комплексы и фиксироваться на мембранах. Считается, что при лизисе лимфоцитов происходит высвобождение нуклеопротеи-

15

дов и нуклеиновых кислот, которые усваиваются другими клетками. Такие свойства лимфоцитов наблюдаются при заживлении ран, когда ДНК лимфоцитов почти целиком включается в ядра фибробластов, в клетки лимфоэпителия, в ретикулярные клетки, способствуя росту и дифференцировке новых лимфоцитов по принципу обратных связей (трофическая функция T- лимфоцитов).

Нарушения анатомической и функциональной интеграции лимфатической системы кишечника ведут к развитию энтеропатии (protein-losing enteropathy), сопровождающейся потерей иммуноглобулинов и лимфоцитов. При болезни Крона в кишечнике развивается гранулематозный процесс, имеющий сходство с саркоидозом и туберкулёзом. При этом обнаруживается угнетение реакций как гуморального, так и клеточного иммунитета. Возможно, иммунные сдвиги являются не причиной, а следствием заболевания (потеря Т-лимфоцитов, иммуноглобулинов, снижение количества секреторных клеток содержащих IgA).

Для тяжёлых иммунодефицитов характерна атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи–Бар), которая может быть связана с повышенным внутрилёгочным давлением (синдром Пьера– Робена). Клиническая картина синдрома Луи–Бар характеризуется мозжечковой атаксией, телеангиэктазией склер и кожи, повышенной склонностью к инфекционным заболеваниям, диспепсическими расстройствами, которые, очевидно, связаны с нарушением ферментативного аппарата, регулируемого нервной системой.

Ряд авторов (Бадалян Л.О. и соавт., 1975; Таболин В.А. и соавт., 1975) указывают на некоторые особенности обмена веществ при атаксии-телеангиэктазии: глюкокортикоидную недостаточность, гиповитаминоз E, нарушение липидного обмена. Дефицит иммуноглобулинов и появление симптомов “выпадения” функций эндокринных органов сопровождают синдром полиорганной недостаточности у детей с развитием гипофизарно-диэнцефальных нарушений: несахарного (“стероидного”) диабета, надпочечниковой недостаточности, прогрессирующей потери массы тела (Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е., 1977; Блунк В., 1981; Жуковский М.А., 1982).

Тяжёлая паренхиматозная дистрофия печени может проявляться системными гликогенозами, для которых характерна врождённая недостаточность ферментов гликолиза в паренхиматозных тканях с последующим патологическим накоплением гликогена. В зависимости от характера биохимического дефекта ферментов наиболее интенсивное отложение гликогена и нарушение его утилизации происходит в печени, сердце или скелетных мышцах. Так как расщепление гликогена до глюкозы является сложным процессом, который связан с активностью ферментов, оказывающих последовательное действие, то понятно, что в зависимости от того, какой именно фермент отсутствует, возникают различные типы гликогеноза.

Наиболее часто встречающимся типом гликогеноза является I тип: гепаторенальный (болезнь Гирке). В его основе лежит отсутствие или сниженная активность глюкозо-6- фосфатазы. При недостатке этого фермента, с одной стороны, в печени накапливается гликоген, а с другой – даже относительно непродолжительное голодание ведёт к гипогликемии, так как организм больного не в состоянии превратить гликоген в глюкозу. Вследствие гипогликемии усиливается липолиз и потребление жиров как строительного материала клеточных мембран, появляется липемия, ацетонемия и ацетонурия. В связи с накоплением молочной кислоты развивается метаболический лактат-ацидоз. При этом усиливаются процессы демиелинизации и, в первую очередь, страдает нервная система. Уже в период новорождённости наиболее заметным процессом является увеличение печени, которое нарастает и достигает необычных размеров. Почки также увеличены, селезёнка без патологических изменений. Рост и развитие ребёнка заметно нарушаются. Даже при кратковременном голодании появляются признаки гипогликемии и тяжёлого ацидоза (Керпель-Фрониус Э., 1975).

Паренхиматозная дистрофия поджелудочной железы также вызывает значительные изменения обмена веществ. Своеобразно изменяется деятельность всех вырабатывающих слизь клеток организма при врождённом кистозном фиброзе поджелудочной железы (муковисцидозе). В его основе лежит недостаточность внутриклеточных ферментных систем. В результате меконий, секрет поджелудочной железы и бронхов резко изменяются вследствие примеси густой

16

тягучей слизи. Характерны тяжёлые нарушения функции лимфоэпителиальных и секреторных клеток дыхательной и пищеварительной систем на фоне патологии панкреато-дуоденальной системы.

Практически важно отличать фиброз поджелудочной железы от целиакии. Для целиакии характерно: нарушение всасывания в тонком кишечнике, недостаточное окислительное фосфорилирование АТФ, низкая резорбция глюкозы, выраженная склонность к анемии, плохая переносимость муки пшеницы, ржи и овса, отсутствие эффекта от препаратов поджелудочной желе-

зы (Биезинь А.П., 1971; Robillard J.E., Smith F.G. Jr., 1974).

Следствием тяжёлой паренхиматозной дистрофии могут быть врождённые формы ретикулоэндотелиозов. Различают лейкемические и нелейкемические ретикулоэндотелиозы. Лейкемические проявляются в виде истинного моноцитарного (гистиоцитарного) лейкоза. К нелейкемическим ретикулоэндотелиозам относится лимфогранулематоз (бластоматозный ретикулоэндотелиоз).

Врождённая паренхиматозная дистрофия (ретикулоэндотелиоз) проявляется в виде болезни Гоше (Gaucher, 1882). Ранняя форма болезни Гоше протекает злокачественно и заканчивается смертью ребёнка в возрасте 1–2 лет. Хроническая форма развивается при прогрессивном и значительном увеличении селезёнки и печени. Кроме желтоватой пигментации кожи, нередко появляются боли в костях и при далеко зашедших формах – кровоизлияния в кожу (тромбоцитопения). Рентгенологически в костях определяются участки разрежения и уплотнения костного вещества. Кроме задержки роста формируется гипогонадизм.

Гепатоспленомегалия и генерализованная лимфаденопатия наблюдаются при острых формах ретикулоэндотелиоза (гистиоцитоз X), в частности при злокачественной форме – остром ретикулоэндотелиозе (болезнь Letterer-Siwe), тяжёлом общем, быстро прогрессирующем заболевании грудного возраста. Наиболее частые проявления – гепатоспленомегалия, увеличение лимфатических узлов, костные инфильтраты и геморрагический диатез.

Для хронического ретикулоэндотелиоза (ксантоматоз, болезнь Hand-Schuller-Christian) характерно появление разрушающих костную ткань эозинофильных гранулём (синдром Таратынова) наиболее часто локализующихся в плоских костях черепа, где они пальпируются в виде мягких образований (status lymphaticus). Разрежения, вызванные инволюцией костной ткани, дают характерную картину на рентгенограмме черепа: видны многочисленные пятна, напоминающие географическую карту. Частым симптомом, сопровождающим ксантоматоз, является несахарный (“стероидный”) диабет, протекающий вместе с гипофизарной недостаточностью, при этом также часто наблюдаются изменения в области турецкого седла. Ретробульбарные гранулёмы значительного размера могут быть причиной возникновения экзофтальма (симптом “пергаментной крепитации”). Гранулёмы могут появляться в костях таза, коже, верхней и нижней челюсти. Характерна гепатоспленомегалия, петехиальная сыпь и гиперхолестеринемия. В большинстве случаев после хронического течения наступает выздоровление. Патология гипофиза и несахарный диабет необратимы. Удаление селезёнки при данных заболеваниях не приносит пользы (Биезинь А.П., 1971; Керпель-Фрониус Э., 1975; Андреев И. и соавт., 1977; Donovan A.J., 1967).

При остеонефропатии (анемия, синдром Фанкони) почки выделяют много органических кислот и белка из-за метаболического ацидоза, что приводит к выраженной аминоацидурии, протеинурии, повышению количества аммиака в крови и гиперсекреции соляной кислоты в же- лудочно-кишечном тракте (Блунк В., 1981; Жуковский М.А., 1982), что характерно для гемоли- тико-уремического синдрома при патологии системы кроветворения.

Подобные метаболические изменения, вероятно, также связаны с интерстициальным отёком тканей, внутриклеточной гиповолемией, метаболическим ацидозом, гипогликемией, гипопротеинемией и недостатком аминокислот с преобладанием процессов внутриклеточного гидролиза (перекисного окисления) жирных кислот, заменой аминокислот и глюкозы гликогена на жирные кислоты и холестерин.

17

1.7. Синдром полиорганной недостаточности и онкогематологические заболевания у детей

Паренхиматозно-мезенхимальную дистрофию, развивающуюся как следствие интерстициального отёка тканей с их лейкоцитарной инфильтрацией можно назвать коллагенопатией потребления, для которой характерна замена медуллярных B-лимфоцитов циркулирующими T- лимфоцитами (лейкоцитами) и их гибелью в тканях (лейкомаляцией) на фоне мембранодеструктивных процессов при снижении их функции. Можно также предположить, что в зависимости от преобладания гипогликемических изменений или дефицита аминокислот формируются различные типы дистрофии клеточных мембран и серозных оболочек. Недостаток аминокислот вызывает нарушения транспорта глюкозы в клетку, что характерно для белковой дистрофии при анемиях различного генеза, диабете (сахарном, “стероидном”, “фосфатном”), гликогенозах и лейкозах. Дефицит глюкозы с развитием мезенхимальной дистрофии может быть причиной значительных структурно-анатомических перестроек при онкологических заболеваниях (лимфоэпителиальные, пигментные, соединительнотканные опухоли). Изменения метаболизма аминокислот на фоне дефицита глюкозы могут быть причиной инвазивного и экспансивного роста дефектных клеток на фоне значительного энергодефицита тканей и нарушения их вегетативной регуляции.

Гликативный стресс, вызванный конечными продуктами гликирования, является одним из основных звеньев патогенеза онкогематологических заболеваний с преимущественным нарушением функции поджелудочной железы и тесно связанной с ней лимфатической системы. В условиях микроциркуляторного стаза активизируются лейкоцитарные ферментные системы, деструкция митохондрий, высвобождение активных форм кислорода. Конечные продукты гликирования в этих условиях могут вступать в реакции с белками, липидами и нуклеиновыми кислотами, модифицируя их структуру.

Другим доказанным механизмом канцерогенеза можно считать нарушение почечного плазмотока и мембранного везикулярного транспорта с активизацией апоптоза тубулярных клеток, развитием злокачественной протеинурии, оксидативного стресса, гиперпродукции эндотелиоцитами оксида азота и цитокинов, являющихся сигнальными путями системной воспа-

лительной реакции (Feliers D. et al., 2005; Brocca A. et al., 2017; Piperi C. et al., 2017)

Существующие теории возникновения и развития онкологических заболеваний: теория эмбриональных зачатков Конгейма (J. Cohnheim), “теория раздражения” Вирхова (R. Virchow), теория нарушения иммунологического контроля в тканях и органах с недостаточностью трофической функции Т-лимфоцитов, вирусная теория объясняют развитие некоторых дезонтогенетических заболеваний, причиной которых могут быть тяжёлые метаболические нарушения, действие внутриклеточных паразитов, способных влиять на синтез нуклеиновых кислот и дифференцировку клеток, вызывая в них повторяющееся воспаление, повреждение генетического материала и нарушение регенераторной функции. При этом очевидно, что онкологические заболевания не имеют признаков инфекционного процесса и способны развиваться из высокодифференцированных клеток. Наиболее патогенетически доказанной является дисгормональная теория, связанная с дефицитом макроэргических соединений в клетках организма, определяя последовательность и направленность окислительно-восстановительных реакций в тканях.

R. Virchow (1821–1902) выделял 4 группы опухолей: 1) доброкачественные липомы и фибромы, 2) злокачественные метастатические, 3) смешанные злокачественные (липосаркомы, ангиосаркомы), 4) первичные новообразования (эндотелиомы) (Либерманн-Мефферт Д., Уайт Х., 1989). Большое внимание уделял процессам микротромбообразования: повреждение сосудистой стенки, изменение свойств крови и нарушение её реологических характеристик известны как “триада Вирхова”.

По данным академика РАМН Л.А. Дурнова (2003) причиной острого лимфобластного ретикулоэндотелиоза у детей может быть синдром Шварцмана: экзокринная панкреатическая недостаточность и нейтропения (агранулоцитоз), синдром Луи-Бар (атаксия-телеангиэктазия с тяжёлым иммунодефицитом), наличие сопутствующих врождённых аномалий развития. Около

18

половины всех опухолей у детей занимают гемобластозы (острый лейкоз, злокачественные лимфомы, лимфогранулематоз), связанные с угнетением функции ростков кроветворения и требующие трансплантации костного мозга. В отличие от взрослых, у которых лимфоэпителиальные опухоли являются преобладающими, новообразования у детей по своему гистиогенезу представлены производными мезенхимальной ткани и нейроэктодермы (Дурнов Л.А., 1984; 2003; Deitch E.A., Goodman E.R., 1999; Nakamura Y. et al., 2015; Nicholson K.J. et al., 2016).

Низкодифференцированные опухолевые клетки могут продуцировать в кровоток множество факторов роста, ангиогенеза (фактор роста сосудов и эндотелия VEGF, фактор роста моноцитов MGF, фактор роста фибробластов FGF, инсулиноподобный фактор роста IGF, эпидермальный фактор роста EGF, тромбоцитарный фактор роста PDGF, трансформирующий фактор роста TGF-β), ранних и поздних продуктов деградации фибриногена и фибрина (ПДФ), цитокинов, патологических белков теплового шока, дефектной ДНК, белка, ассоциированного с паратиреоидным гормоном, протоонкогенов и простагландинов, которые создают благоприятные условия для пролиферации, метастазирования и инвазии опухолевых клеток в условиях дефицита проапоптотических агентов: витамина D и тиреокальцитонина.

Злокачественные клетки также способны блокировать задержку клеточного цикла и апоптоз, что ведёт к их экспансии, накоплению мутаций и дальнейшему прогрессивному росту, в том числе, в результате выхода из-под контроля опухолевых супрессоров (Плотникова Н.А. и

соавт., 2015).

Диагностика онкологических заболеваний у пациентов из групп риска (цирроз печени, вирусный гепатит, хронический панкреатит, хронические нефропатии, неопластические процессы, синдром полиорганной недостаточности) заключается в определении онкомаркёров – веществ, продуцируемых злокачественными клетками: α-фетопротеин, β-хорионический гонадотропин, специфические антигены опухолевых клеток, гаптоглобин (при нефротическом синдроме), миоглобин (белок транспортирующий кислород в сердечной и скелетных мышцах), тропонин Т, креатинфосфокиназа и её фракция МВ (кардио (M)- и цереброспецифические (B) белки, повышение которых характерно для ишемического инфаркта), церулоплазмин (системные коллагенопатии, паренхиматозная дистрофия, цирроз печени), цитокератин (цитолитические реакции в тканях).

Определяется количество эритроцитов, цветовой показатель, количество лейкоцитов и тромбоцитов, лейкоцитарная формула, концентрации ферритина (основной белок депонирующий железо), сывороточного железа, общая железосвязывающая способность (ОЖСС), трансферрин (белок обеспечивающий транспортировку железа в органы кроветворения: печень, селезёнку, костный мозг) и степень насыщения трансферрина железом (СНТЖ), средний объём эритроцита (MCV), среднее содержание гемоглобина в 1 эритроците (MCH), средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах (MCHC), фракция незрелых ретикулоцитов (IRF), эквивалент гемоглобина в ретикулоцитах (Ret-He), средний объём тромбоцита (MPV), скорость оседания эритроцитов (СОЭ), отражающие коллоидную стабильность белков плазмы, концентрацию железа и его доступность красному ростку кроветворения.

Биопсия костного мозга (стернальная или пункция подвздошной кости) позволяет получить данные миелограммы – процентного соотношения клеточных элементов в мазках, приготовленных из пунктатов костного мозга. Для лечения гемолитической анемии и снижения цитолитических реакций при заболеваниях системы кроветворения у детей также применяется эндоскопическое удаление селезёнки (спленэктомия), что позволяет эритроцитам костного мозга пройти все стадии дифференцировки и увеличивает их количество.

Определяют гуморально-опосредованный процесс регуляции обмена кальция и фосфора: паратгормон и метаболиты витамина D3 (холекальциферол). Паратгормон – синтезируется паращитовидными железами в ответ на уменьшение концентрации внеклеточного кальция, обладает фосфатурическим действием, снижая реабсорбцию фосфатов в проксимальных канальцах нефрона и увеличивая реабсорбцию кальция в дистальных (паратиреотоксический криз). Паратгормон также активизирует остеокласты и резорбцию костной ткани, способствует

19