2 курс / Нормальная физиология / Физиология_человека_Семенович_А_А_,_Переверзев_В_А_
.pdfрезультате иммунизации резус!положительными эритроцита! ми. Повторное попадание резус!положительной крови в орга! низм резус!отрицательного человека может вызвать резус! конфликт из!за агглютинации и гемолиза эритроцитов донора
иразвитие гемотрансфузионного шока. Поэтому резус!отри! цательным реципиентам следует переливать только резус!от! рицательные эритроциты.
Особый случай резус!конфликта может иметь место во время беременности, если у женщины с резус!отрицательной кровью развивается резус!положительный плод. После 8!й недели беременности эритроциты плода могут проникать че! рез плацентарный барьер в кровь матери и вызывать у нее вы! работку резус!антител, относящихся к иммуноглобулинам G (IgG). IgG матери могут проникать через плацентарный барь! ер в кровь плода и вызывать склеивание (агглютинацию) и последующий гемолиз его эритроцитов. В результате этого процесса количество эритроцитов и содержание гемоглобина в крови плода значительно понижаются, развивается гемоли! тическая болезнь (анемия) новорожденных. Вероятность им! мунизации матери эритроцитами плода значительно возраста! ет в период родовой деятельности (если не было иммунопрофи! лактики). При повторной беременности резус!положительным плодом гемолитическая болезнь развивается гораздо быстрее и протекает значительно тяжелее. С целью иммунопрофилактики женщинам сразу после родов вводят анти!D!антитела, которые связывают антиген D и нейтрализуют кровь плода, попавшую в материнский кровоток. В результате иммунизация не происхо! дит и при повторной беременности детская смертность от гемо! литической болезни снижается с 10% до 0%.
Впрактике переливания компонентов крови и пересадки органов следует учитывать и другие антигенные системы как эритроцитов (Келл!Челлано, Кидд, Даффи), так и лейкоцитов
итромбоцитов.
Антигены лейкоцитов и тромбоцитов. Лейкоцитарные ан! тигены многочисленны. Часть из них – это общие с эритроци! тами антигены систем АВ0, Кидд и других (за исключением системы резус). Кроме того, лейкоциты содержат антигены главного локуса HLA (human leukocyte antigen), которым принадлежит ведущая роль в проявлении защитных механиз! мов человека и в трансплантационном иммунитете. Они полу! чили название антигенов гистосовместимости.
241
Антигены тромбоцитов – также очень сложная система. На поверхности тромбоцитов имеются антигены, общие с эритроцитарными антигенами: А, В, 0, Н, D, Е; общие с лейко! цитарными антигенами системы HLA; свои собственные анти! гены. Они имеют определенное значение в процессе сенсиби! лизации организма при переливании крови, пересадках орга! нов и тканей.
8.7. Переливание крови и кровезаменителей
Наука и практика переливания крови (трансфузиология) прошли длинный и сложный путь. С позиций современных знаний переливание препаратов донорской крови трактуется как операция трансплантации, при которой в той или иной сте! пени проявляются закономерности трансплантационного им!
мунитета.
Принципы переливания крови. При инфузии любых пре! паратов крови всегда имеется риск развития осложнений или инфицирования реципиента. Ни одно переливание препаратов крови не бывает безопасным. В связи с этим одним из самых важных принципов современной трансфузиологии является
полный отказ от переливания цельной крови, поскольку она может быть заменена компонентами (препаратами крови), которые более эффективны и менее опасны в плане инфици! рования. Компоненты донорской крови вводят больному только по жизненным показаниям (второй важнейший принцип), одним из которых является дефицит носителей кис! лорода (эритроцитов и гемоглобина), имеющий место при ост! рой или хронической анемии. Для этого используют одногрупп! ные эритроциты. Третий важный принцип – трансфузия клеток только одногруппной донорской крови в виде пре! паратов: эритроцитарная масса, отмытые эритроциты, концентрат эритроцитов, эритроциты разморожен1 ные и отмытые.
Инфузию тромбоцитарной массы проводят пациентам с выраженной тромбоцитопенией или в некоторых случаях при подготовке больного к оперативному вмешательству. Перели! вание лейкоцитарной массы проводят при агранулоцитозе или резком угнетении лейкопоэза. Для коррекции гемостаза ис! пользуется свежезамороженная плазма, приготовленная в те! чение 4 ч с момента взятия крови у донора.
242
Правила переливания эритроцитарных и других препа$ ратов крови. Переливание осуществляется с помощью сте! рильных систем для переливания. За процессом переливания обязательно наблюдает врач. Перед инфузией клеток обяза! тельно определяется сначала группа крови больного по систе! мам АВ0 и резус, затем препаратов донорской крови, ставится проба на индивидуальную совместимость. Кроме того, в про! цессе переливания эритроцитов проводят пробу на биологи! ческую совместимость. Во время переливания препаратов крови врач следит за состоянием больного и при ухудшении со! стояния (озноб, слабость, падение артериального давления
крови) переливание крови немедленно прекращается.
Кровезамещающие жидкости (кровезаменители). Кровеза! менители – препараты, которые могут при их внутривенном вве! дении в организм больного в определенной мере заместить одну или несколько функций крови. В соответствии с функциональ! ным назначением кровезаменители подразделяют на 6 групп.
•11я группа – гемодинамические (противошоковые) кро! везаменители для лечения шока различного происхождения и восстановления гемодинамики (поддержания артериального давления крови на нормальном уровне), в том числе микроцир! куляции (препараты – неорондекс, реополиглюкин (призво! димые в Беларуси) и другие, стойко поддерживающие колло! идно!осмотическое (онкотическое) давление крови и длитель! но циркулирующие по сосудам от 1–5 до 30–60 суток);
•21я группа – дезинтоксикационные кровезаменители для лечения интоксикаций различного происхождения (в том числе гемолитической болезни новорожденных, ожогов). Препараты этой группы – гемодез, гемодез1Н, глюконеодез являются низкомолекулярными веществами. Их важные свойства – кратковременность циркуляции в кровеносном русле, активное взаимодействие с токсинами и быстрое выведение последних в виде обезвреженного комплекса с мочой или калом;
•31я группа – азотистые (полиамин, гидролизин и др.), жировые, углеводные (5–40 % растворы глюкозы) препа! раты для парентерального питания, которые включаются в об! менные процессы и обеспечивают энергетические ресурсы ор! ганизма при тяжелых патологических состояниях;
•41я группа – регуляторы водно!солевого и кислотно! основного состояния (0,9 % раствор натрия хлорида – са! мый простой кровезаменитель);
243
•51я группа – кровезаменители, переносчики газов, мо! делирующие дыхательную функцию крови (растворы гемо1 глобина и эмульсии фторуглеродов, производимые в РФ, США, Японии);
•61я группа – это комплексные полифункциональные кровезаменители, обладающие расширенным диапазоном
действия.
Требования к кровезаменителям могут быть общими для
всех групп и частными, конкретными в соответствии с их функци! ональным назначением. Общие требования ко всем кровезаме! щающим жидкостям: а) стерильность (препараты должны выдер! живать стерилизацию автоклавированием), нетоксичность и не! пирогенность; б) стабильность (стойкость) при длительном сроке хранения (не менее 2 лет); в) близость по физико!химическим свойствам (вязкости, осмолярности и др.) к показателям плазмы крови; г) неанафилактогенность: они не должны вызывать сенси! билизации организма при повторных введениях.
Кровезаменители также должны полностью выводиться из организма, не повреждая тканей и не нарушая функции орга! нов, или метаболизироваться ферментативными системами.
8.8. Гемоцитопоэз и его регуляция
Гемоцитопоэз (гемопоэз, кроветворение). Гемоцито1 поэз – сложный процесс образования, развития и созревания форменных элементов крови: эритроцитов (эритропоэз), лей! коцитов (лейкопоэз) и тромбоцитов (тромбоцитопоэз).
Подсчитано, что каждый день в организме человека теряется (2–5) 1011 клеток крови, которые замещаются на равное коли! чество новых. Чтобы удовлетворить эту огромную постоянную потребность организма в новых клетках, гемоцитопоэз не пре! рывается в течение всей жизни. В среднем у человека за 70 лет жизни (при массе тела 70 кг) вырабатывается: эритроцитов – 460 кг, гранулоцитов и моноцитов – 5400 кг, тромбоцитов – 40 кг, лимфоцитов – 275 кг. Поэтому кроветворные ткани рас! сматриваются как одни из наиболее митотически активных.
Современные представления о гемоцитопоэзе базируются на теории стволовой клетки, основы которой были заложены русским гематологом А.А. Максимовым. Согласно данной те! ории, все форменные элементы крови происходят из единой (первичной) полипотентной стволовой гемопоэтической (кро!
244
ветворной) клетки (ПСГК). Эти клетки в результате диффе! ренциации могут дать начало любому ростку форменных эле! ментов крови и одновременно способны к длительному само! обновлению (рис. 8.3).
Различают два периода гемоцитопоэза: эмбриональный (у эм! бриона и плода) и постнатальный (с момента рождения). Эм! бриональное кроветворение начинается в желточном мешке, затем вне его в прекардиальной мезенхиме, с 6!недельного воз! раста оно перемещается в печень, а с 12–18!недельного воз! раста – в селезенку и красный костный мозг. С 10!недельного возраста начинается образование Т!лимфоцитов в тимусе.
С момента рождения главным местом гемоцитопоэза посте! пенно становится красный костный мозг. Очаги кроветворения имеются у взрослого человека в 206 костях скелета (грудине, реб! рах, позвонках, эпифизах трубчатых костей и др.). В красном кост! ном мозге происходит самообновление ПСГК и образование из них через ряд промежуточных стадий ретикулоцитов (предшест! венников эритроцитов), мегакариоцитов (от которых “отшнуро! вываются” тромбоциты), гранулоцитов (нейтрофилов, эозино! филов, базофилов), моноцитов и В!лимфоцитов. В тимусе, селе! зенке, лимфатических узлах и лимфоидной ткани, ассоциирован! ной с кишечником (миндалины, аденоиды, пейеровы бляшки) происходит образование и дифференцирование Т!лимфоцитов и плазматических клеток из В!лимфоцитов. В селезенке также идут процессы захвата и разрушения клеток крови (прежде всего эритроцитов и тромбоцитов) и продуктов их распада.
В организме человека гемоцитопоэз может происходить толь! ко в условиях гемоцитопоэзиндуцирующего микроокружения (ГИМ). В формировании ГИМ принимают участие различные клеточные элементы и продукты их жизнедеятельности, входя! щие в состав как стромы, так и паренхимы кроветворных органов. К компонентам ГИМ относятся отдельные субпопуляции Т!лим! фоцитов и макрофагов, фибробласты с продуцируемыми ими компонентами экстрацеллюлярного матрикса, адипоциты, эндо! телиоциты микроциркуляторного русла, нервные волокна. Эле! менты ГИМ осуществляют контроль за процессами кроветворе! ния как с помощью продуцируемых ими цитокинов, так и благода! ря непосредственным контактам с гемопоэтическими клетками. Межмембранное связывание при этом помогает фиксации кле! ток!предшественников в специфических участках кроветвор! ной ткани, сообщению им регуляторной информации, передаче
245
246
Рис. 8.3. “Иерархическая” модель гемоцитопоэза, включающая пути дифференциации и трансдифференциации полипотентных ство! ловых гемопоэтических клеток (ПСГК) и важнейшие цитокины и гормоны, регулирующие процессы самообновления, пролиферации и дифференциации ПСГК в зрелые клетки крови:
247
ИЛ–интерлейкины;КСФ–колониестимулирующиефакторы:ГМ!КСФ–гранулоцитарно!макрофагальный,Г!КСФ–гранулоцитарный;ТФР!β –трансформиру! ющий фактор роста β; ФСК – фактор стволовой клетки (фактор Стилла); Fit!3L – цитокин, секретируемый стромальными клетками; ЭП – эритропоэтин; ТПО – тромбопоэтин; БОЕ – ранние предшественники (бурстообразующие единицы): БОЕ!МК – мегакариоцитарные, БОЕ!Э – эритроцитарные; КОЕ – колониеобразу! ющие единицы: КОЕ!МК – мегакариоцитарные → мегакарио(бласты)циты → тромбоциты → разрушение после 1–2 недель циркуляции; КОЕ!Э – эритроцитарные →эритро(бласты)кариоциты→ретикулоциты(3!дневныйзапасвкостноммозге)→выходвкровьипревращениевэритроциты→ разрушениепосле3–4месяцевцир! куляции; КОЕ!М – моноцитарные → монобласты→ моноциты → выход в кровь → переход в ткани и дифференцирование в различные видымакрофагов(средняя дли! тельностьжизникоторыхоколо27дней),около1%моноцитовсохраняютспособностьк рециркуляции (возврату вкровь) черезлимфатическуюсистему;КОЕ!Г→гра! нулоцитарные(нейтрофильные)→ бласты→миелоциты→ метамиелоциты→ палочкоядерныегранулоциты→ полиморфноядерные (сегментоядерные)гранулоциты (в костном мозге имеется 10!дневный запас) → выход в кровь последних 3 форм нейтрофилов и нахождение в ней в среднем 6–8 ч в пристеночном (маргинальном) или
вциркулирующемпуле→ переходвтканииразрушениевнихвсреднемчерез5сут (внормепутемапоптозаипоглощениямакрофагамииливыходавпросвет желудоч!
но!кишечного тракта); КОЕ!Эоз – эозинофильные; КОЕ!Ба – базофильные; КОЕ!В – В!лимфоцитарные → лимфобласты → незрелые В!лимфоциты → выход в кровь и созревание во вторичных лимфоидных органах (селезенке, лимфоузлах) → рециркуляция через лимфатическую систему обратно в кровь и/или дифференциро! ваниевплазматическиеклетки;ТСК–тотипотентные(эмбриональные)стволовыеклетки,способныедатьначалоклонуПСКлюбойткани.ПСГКнаходятсявкрасном костном мозге и способны к самообновлению. Они могут также циркулировать в крови вне органов кроветворения, обладают способностями к дифференциации. ПСГК
вГИМкостногомозгаилитимусаприобычнойдифференциациидаютначаловсемтипамзрелыхклетоккрови–эритроцитам,тромбоцитам,базофилам,эозинофилам,
нейтрофилам,моноцитам,В!иТ!лимфоцитам.Дляподдержанияклеточногосоставакровинадолжномуровневорганизмечеловекаежесуточнонарабатываетсявсред! нем 2,00 1011 эритроцитов, 0,45 1011 нейтрофилов, 0,01 1011 моноцитов, 1,75 1011 тромбоцитов. У здоровых людей эти показатели достаточно стабильны, хотя в усло! виях повышенной потребности (адаптация к высокогорью, острая кровопотеря, инфекция) процессы созревания костномозговых предшественников ускоряются. Вы! сокая пролиферативная активность стволовых гемопоэтических клеток (СГК) перекрывается физиологической гибелью (апоптозом) их избыточного потомства (в кост! ном мозге, селезенке или других органах), а в случае необходимости и их самих. Под трансдифференциацией (пластичностью) ПСГК понимают их способность в особых условияхдифференцироватьсявразныетипыклетокразличныхтканей.Показано,чтоПСГК(иливозможноТСК)могутдифференцироватьсявклеткиголовногомозга (нейроны, олигодендроциты и астроциты), а также в клетки скелетной мускулатуры, миокардиоциты, гепатоциты. Так, было обнаружено, что у многих пациентов!муж! чин, которым ранее пересаживали красный костный мозг от доноров!женщин, более 30 гепатоцитов имели две Х!хромосомы, т.е. они образовались от донорских жен! ских ПСГК или ТСК. Возможности выделения ПСГК из периферической крови больного человека или здорового HLA!совместного донора (взрослого человека или из пуповинной крови новорожденного) и их клонирования “in vitro” (вне организма) открываются новые перспективы лечения как болезней крови (острых и хронических лейкозов, апластических анемий и др.), так и других заболеваний (опухоли головного мозга, яичников, молочной железы и др.). Пролиферация и апоптоз СГК в обычных условиях регулируются прежде всего цитокинами и гормонами, важнейшие из которых представлены на схеме. Среди них выделяют раннедействующие и позднедей! ствующие, мультилинейные и монолинейные. ИЛ!3 поддерживает рост и дифференцирование поли! и олигопотентных стволовых кроветворных клеток и рассматрива! ется как раннедействующий мультилинейный цитокин. ЭП, ТПО являются позднедействующими монолинейными факторами роста коммитированных унипотентных СГК!предшественниковэритроцитовитромбоцитовсоответственно.ОтсутствиеИЛ!3,ЭП,ТПОилизначительноеснижениеихсодержания являетсястимуломк
апоптозу соответствующих коммитированных СГК
необходимых веществ, в том числе ростовых факторов в биологи! чески доступной форме. Контроль за гемоцитопоэзом может быть как положительным (представление ростовых факторов), так и от! рицательным (угнетение пролиферации и дифференцирования клеток) вплоть до апоптоза (запрограммированной гибели) комми!
тированных клеток!предшественников и даже отдельных ПСГК. Регуляция гемопоэза. Для полноценного гемопоэза необ!
ходимо:
1)поступление сигнальной информации (цитокинов, гор! монов, нейромедиаторов) о состоянии клеточного состава кро! ви и ее функций;
2)обеспечение этого процесса достаточным количеством энергетических и пластических веществ, витаминов, мине! ральных макро! и микроэлементов, воды.
Для нормального функционирования кроветворная ткань
нуждается в поступлении ряда витаминов и микроэлементов.
Витамины. Витамин В12 и фолиевая кислота нужны для синтеза нуклеопротеинов, созревания и деления клеток. Для за! щиты от разрушения в желудке и всасывания в тонком кишечни! ке витамину В12 необходим гликопротеин (внутренний фактор Кастла), который вырабатывается париетальными клетками же! лудка. При дефиците этих витаминов в пище или отсутствии внут! реннего фактора Кастла (например, после хирургического удале! ния желудка) у человека развивается гиперхромная макроцитар! ная анемия, гиперсегментация нейтрофилов и снижение их про! дукции, а также тромбоцитопения. Витамин В6 нужен для синтеза гема. Витамин С способствует метаболизму фолиевой кислоты и участвует в обмене железа. Витамины Е и РР защи! щают мембрану эритроцита и гем от окисления. Витамин В2 нужен для стимуляции окислительно!восстановительных про!
цессов в клетках костного мозга.
Микроэлементы. Железо, медь, кобальт необходимы для синтеза гема и гемоглобина, созревания эритробластов и их диф! ференцирования, стимуляции синтеза эритропоэтина в почках и печени, выполнения газотранспортной функции эритроцитов. В условиях их дефицита в организме развивается гипохромная, микроцитарная анемия. Селен усиливает действие витаминов Е и
РР, а цинк нужен для работы фермента карбоангидразы. Эритропоэз. Эритропоэз – процесс образования эритро!
цитов из ПСГК, который связан с эритроном. Эритрон – систе! ма красной крови, включающая периферическую кровь, органы эритропоэза и эритроциторазрушения. У взрослого здорового
248
человека эритропоэз происходит в синусах красного костного мозга и завершается в кровеносных сосудах. В костном мозге под влиянием соответствующих сигнальных молекул ПСГК дифференцируются в коммитированные олигопотентные (мие! лоидные), а затем в унипотентные стволовые гемопоэтические ядросодержащие клетки эритроидного ряда (эритрокариоциты), которые превращаются в безъядерные клетки – ретикулоциты (рис. 8.3). Последние выходят в циркулирующую (перифериче! скую) кровь и в течение 1–2 дней преобразуются в эритроциты. Содержание ретикулоцитов в крови составляет 0,8–1,5% от количества эритроцитов. Эритроциты и ретикулоциты перифе! рической крови, ретикулоциты и эритрокариоциты костного мозга являются основными клетками эритрона.
Продолжительность циркуляции эритроцитов составляет 3–4 месяца (в среднем 100 дней), после чего они выводятся из кровотока. За сутки в крови замещается около (20–25) 1010 эритроцитов ретикулоцитами. Эффективность эритропоэза при этом составляет 92–97%; 3–8% эритрокариоцитов не завершают цикл дифференцирования и разрушаются в кост! ном мозге макрофагами – неэффективный эритропоэз. В осо! бых условиях (например, стимуляции эритропоэза при анеми! ях) неэффективный эритропоэз может достигать 50%.
Регуляция эритропоэза осуществляется гуморальными и нервными механизмами. Гуморальная регуляция заключается в действии экзогенных и эндогенных факторов. К первым относят витамины, микроэлементы и другие вещества, поступающие с пищей. Среди эндогенных факторов важное место отводят ци! токинам, эритропоэтину (ЭП) и другим гормонам. ЭП – гли! копротеиновый гормон, главный гуморальный регулятор эритропоэза. ЭП стимулирует пролиферацию и дифференциро! вание эритрокариоцитов в костном мозге, увеличивает скорость синтеза в них гемоглобина и угнетает их апоптоз. Установлено, что у взрослого человека главным источником ЭП (90%) явля! ются перитубулярные клетки почек, синтез и секреция гормона ими увеличивается при недостатке кислорода в их цитоплазме. Многие гормоны (гормон роста, глюкокортикоиды, тестосте! рон, инсулин) и медиаторы (норадреналин через β1!адреноре! цепторы) усиливают синтез в почках ЭП. В небольших количес! твах ЭП синтезируется в клетках печени (до 9%) и макрофагах костного мозга (1%). На ранних этапах эритропоэза важная роль в регуляции принадлежит цитокинам – интерлейкинам (ИЛ) ИЛ!3, ИЛ!6, ИЛ!10, фактору Стилла и другим, которые обеспечивают поддержание жизнеспособности и самообновле!
249
ния ПСГК и их дифференцирование в сторону эритрокариоци! тов. Угнетают эритропоэз женские половые гормоны – эстро! гены. Нервная регуляция эритропоэза осуществляется авто! номной нервной системой. Симпатические влияния усиливают
эритропоэз, а парасимпатические его ослабляют.
Лейкопоэз. Лейкопоэз – процесс образования, созревания и появления в периферической крови зрелых лейкоцитов. В нем выделяют миелопоэз и лимфопоэз. Миелопоэз – процесс обра! зования в красном костном мозге гранулоцитов (нейтрофилов, базофилов и эозинофилов) и моноцитов из ПСГК. Лимфопоэз
– процесс образования в лимфоидных органах лимфоцитов из ПСГК. Он начинается и происходит в красном костном мозге (для В!лимфоцитов) и тимусе (для Т!лимфоцитов) – основных (первичных) лимфоидных органах. Завершается же дифферен! циация и развитие лимфоцитов после воздействия на них анти! генов во вторичных лимфоидных органах – селезенке, лимфа! тических узлах и лимфоидной ткани желудочно!кишечного и ды! хательного трактов. Моноциты и лимфоциты способны к даль! нейшему дифференцированию и рециркуляции (кровь → тканевая жидкость → лимфа → кровь). Моноциты могут пре! вращаться в тканевые макрофаги, остеокласты и другие формы, лимфоциты – в клетки памяти, хелперы, плазматические и др.
Продукция лейкоцитов регулируется балансом стимулирую! щих и угнетающих факторов. Главными регуляторами лейкопо! эза являются цитокины (ИЛ, интерфероны, факторы роста (ФР) гемопоэтических и негемопоэтических клеток) и гормоны. Они вырабатываются самими лейкоцитами, клетками ГИМ ор! ганов кроветворения, эндокринными и неэндокринными клет! ками. ИЛ!3 является мультилинейным ростовым фактором для поли!, олиго! и унипотентных стволовых гемопоэтических кле! ток лейкопоэза. ИЛ!2, !4, !6, !7 стимулируют в большой степе! ни образование лимфоцитов; ИЛ!3 и ИЛ!5 – эозинофилов; ко! лониестимулирующие ФР (моноцитарный, гранулоцитарно!мо! ноцитарный, гранулоцитарный) – моноцитов и нейтрофилов; ИЛ!3, !4, !5 и трансформирующий ФР!β – базофилов. Стиму! лируют лейкопоэз продукты распада лейкоцитов; чужеродные белки; продукты распада тканей; микробы и паразиты и их ток! сины. Катехоламины (как гормоны мозгового вещества надпо! чечников, так и нейромедиаторы симпатического отдела АНС) стимулируют миелопоэз и вызывают лейкоцитоз за счет моби! лизации маргинального пула нейтрофилов. Простагландины группы Е, кейлоны (тканеспецифические ингибиторы, выраба! тываемые нейтрофилами), интерфероны угнетают образование
250