2 курс / Нормальная физиология / ТЕХНОЛОГИИ_ДИАГНОСТИКИ_И_КОРРЕКЦИИ_ИММУНОМЕТАБОЛИЧЕСКИХ_НАРУШЕНИЙ

ИММУННАЯ СИСТЕМА

На основе экспрессии различных альфа-цепей TCR NKT-клетки подразделяются на две отдельные популяции. NKT-клетки 1-го типа (iNKT-клетки) экспрессируют инвариантную цепь TCRα и ограниченный профиль TCRβ (отсюда

иопределение «инвариантные клетки»). NKT-клетки 2-го типа экспрессируют расширенный профиль TCRα и TCRβ. iNKT также можно охарактеризовать на основе синтеза цитокинов и факторов транскрипции, уникальных для каждого подмножества

1)группа iNKT1 клеток, которые используют T-bet и секретируют IFN-γ;

2)группа iNKT2 клеток, которые используют GATA-3 и секретируют

IL-4;

3)группа iNKT17 клеток, которые используют RORγt и продуцируют

IL-17.

NKT-клетки обнаруживаются в значительном количестве в тимусе, селезенке, печени и костном мозге, но лишь в небольшом количестве присутствуют в лимфатических узлах и периферической крови (приблизительно 1%, с высокой вариабельностью у разных людей).

Также идентифицируют дополнительные подмножества Т-клеток с поверхностными рецепторами и функциями, сходными с NKT-клетками, которые называют NKT-подобными клетками, однако распознавание антигенов происходит без участия CD1d-молекулы.

Клетки MAIT — связанные со слизистой оболочкой инвариантные Т-клетки. Как и обычные Т-клетки, клетки MAIT подвергаются перестройке TCR

иположительной селекции в тимусе. Однако, в отличие от обычных Т-клеток, которые остаются наивными до антигенной стимуляции на периферии, клетки MAIT приобретают эффекторную способность до выхода из тимуса, обладая способностью обнаруживать инфекцию и реагировать на нее. Клетки MAIT функционируют аналогично обычным CD8+ эффекторным Т-клеткам, секретируя провоспалительные цитокины и цитотоксические молекулы в ответ на микробные инфекции. В отличие от обычных TCRαβ T-клеток, которые распознают пептидные антигены, представленные молекулами MHC-I или MHC-II, клетки MAIT активируются небольшими молекулами, представленными неполиморфной молекулой, родственной MHC класса I, MR1. Несмотря на инвариантную цепь TCRα и ограничения неполиморфной молекулой MHC, недавние исследования показали, что существует более разнообразный набор антигенов, которые могут распознавать клетки MAIT. Клетки MAIT в ответ на инфицированные клетки продуцируют провоспалительные цитокины, IFN-γ и TNF, что обеспечивает ранний контроль за бактериальными инфекциями, включая микобактерии туберкулеза.

MAIT-клетки, помимо слизистых оболочек, могут быть в крови, печени и легких. Клетки MAIT реагируют на воспалительные цитокины (IL-7, IL-12,

50

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

IL-15, IL-18, IFN-α/β). Инфицированные клетки слизистых представляют АГ MAIT-клеткам, которые лизируют бактериально инфицированные клетки, используя гранзим B. MAIT также вырабатывают провоспалительные цитокины и цитокины, активирующие адаптивный иммунитет, формируют иммунную память.

Гамма/дельта Т-лимфоциты (интраэпителиальные лимфоциты, γδТклетки) — опуляция Т-клеток у которых TCR состоит из одной γ- и одной δ- цепи. γδT-клетки составляют около 2% всех Т-клеток в периферической крови и вторичных лимфоидных органах, но представляют собой основную популяцию лимфоцитов в эпителии кишечника, кожи, легких и других органов.

Антигенная специфичность γδТ-клеток в значительной степени не определена, но было показано, что γδT-клетки реагируют на фосфолипиды, вирусные белки и стресс-индуцированные молекулы. γδT-клетки также могут реагировать на ассоциированные с патогенами молекулярные паттерны посредством экспрессии на их поверхности многочисленных рецепторов распознавания паттернов, а также лигандов NK-рецепторов (Rae1 и MICA/B). В свою очередь, γδТ-лимфо- циты продуцируют различные про- и противовоспалительные цитокины. Все γδТ-клетки можно разделить на эффекторные и регуляторные.

Эффекторные γδТ-клетки при активации, в т.ч. взаимодействуя со стрессиндуцированными молекулами, секретируют цитотоксические молекулы, воспалительные цитокины и активируют клетки адаптивного иммунитета. Они также могут лизировать опухолевые клетки за счет антителозависимой клеточной цитотоксичности (посредством связывания Fc-области IgG, депонированного на опухолевых клетках). Секретируемые γδ Т-клетками цитокины (IFN-γ и IL-17) приводят к более высокой экспрессии MHC- I, стимуляции цитотоксических Т-лимфоцитов, т.е. развивают Th1-ответ.

Регуляторные γδТ-клетки выполняют регуляторную и супрессорную роль, экспрессируя факторы транскрипции (FoxP3, Helios) при взаимодействии CD86- CTLA-4 между АПК и γδТ-клетками. Они также повреждают эффекторные иммунные клетки (DC, NK, iNKT, CD8+ T-клетки) посредством IL-4, IL-10 и TGF- β. IL-17, секретируемый γδТ-клетками, также имеет проонкогенную роль (усиление ангиогенеза, рекрутирование макрофагов, экспансия и поляризация нейтрофилов и подавление CD8+ Т-клеток).

В-лимфоциты — большая популяция лимфоцитов, которые обеспечивают гуморальный адаптивный иммунитет, вырабатывая антитела. Однако за последнее десятилетие стало очевидным, что В-клетки не только вырабатывают антитела, но и активируют иммунную систему, вырабатывая цитокины и презентируя различные антигены. Кроме того, ряд В-клеток за счет различных регуляторных механизмов проявляют иммунодепрессивные функции. Исходя из этого, выделяют различные субпопуляции В-лимфоцитов, относящиеся к двум группам классические В-лимфоциты (В2-клетки) и неклассические (рис. 17).

51

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

Рис. 17. Развитие и дифференцировка В-лимфоцитов

Обычные, классические В-лимфоциты (В2, или фолликулярные лимфоциты) созревают в костном мозге. В отличие от других В-лимфоцитов, В2-клетки экспрессируют высокие уровни IgD и CD23, низкие уровни CD21 и IgM при отсутствии CD1 или CD5. Их основная функция — связываться с антигеном, презентировать этот антиген фолликулярным Т-хелперам, получить помощь от Т-хелперов, дифференцироваться в плазматическую клетку, которая секретирует большое количество антител. Выделяют следующие популяции зрелых В-лим- фоцитов, различающиеся по свойствам и функциям:

1) В-клетки памяти отвечают за формирование долговременной иммунологической памяти. Они способны пролиферировать и быстро, в течение 3–5 дней, дифференцироваться в плазматические клетки; при повторном контакте с антигеном в результате соматических гипермутаций способны к увеличению аффинности синтезируемых антител; локализуются в периферических лимфоидных органах, способны к рециркуляции, живут годами;

2) долгоживущие плазматические клетки: конститутивно (постоянно) синтезируют антитела только одного класса и только одной специфичности; быстро активируются и увеличивают уровень продукции антигенспецифических антител при повторном контакте с антигеном; преимущественно располагаются

52

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

в пределах красного костного мозга; неспособны к пролиферации и клональной экспансии;

3) короткоживущие плазматические клетки: время жизни — 10–20 дней; продукция антител только одного класса и только одной специфичности; локализуются преимущественно в периферических лимфоидных органах и соединительной ткани, подстилающей барьерные ткани организма; неспособны к пролиферации, переключению класса синтезируемых антител и запуску процесса соматических гипермутаций.

Плазматические клетки (как корот так и долгоживущие) продуцируют антитела, выполняющие широкий спектр функций, связанных с «наведением» атаки клеточных и гуморальных факторов иммунной системы на патоген.

К неклассическим В-лимфоцитам имеет смысл отнести B-клетки маргинальной зоны, В1-лимфоциты, Breg (регуляторные В-клетки).

B-клетки маргинальной зоны представляют собой зрелые нециркулирующие В-клетки, которые, как и B1-лимфоциты, могут быть быстро задействованы в ранних адаптивных иммунных ответах Т-клетками независимым образом. Позиционируются как первая линия защиты от системных антигенов, попадающих в кровоток. Свое название получили по расположению в маргинальной зоне (MZ) селезенки и некоторых других типах лимфоидной ткани (лимфатические узлы, крипты миндалин, субэпителиальная область лимфоидных тканей, связанных со слизистой оболочкой) вместе с макрофагами и ДК. Быстро дифференцируются в плазматические клетки, что способствует ускоренному первичному ответу антител. B-клетки MZ обычно экспрессируют высокие уровни IgM, CD21, CD1, CD9 и низкие или незначительные уровни IgD, CD23, CD5 и CD11b (этим отличаются от фолликулярных B-клеток и B1-клеток).

В1-лимфоциты — это небольшая популяция В-клеток (около 5% от общей популяции B-клеток). Осуществляют быстрые реакции на проникновение через барьеры широко распространенных бактерий (противобактериальные «пограничники»), поэтому и локализованы в основном в прибарьерных полостях (брюшная и плевральная полости). Там же находятся и клетки — предшественники В1-лимфоцитов, т.к. их пул поддерживается без участия СК костного мозга. B1-лимфоциты продуцируют IgM (определяется как IgM крови, который в основном и вырабатывается В1-лимфоцитами). Помимо этого, В1-лимфоциты продуцируют аутоантитела, структурно похожие на бактериальные антигены, например белки системы групп крови ABO. Имеется мнение, что В1-клетки можно разделять на подклассы В1а и B1b, хотя они сходны по своим свойствам. B1b-клетки являются наиболее распространенными В-клетками. Они реагируют, не получая сигнала активации от Т-хелперов, поэтому активно участвуют в выработке антител во время инфекции или вакцинации.

Breg (регуляторные В-клетки) — иммуносупрессивный тип В-лимфоци- тов, который останавливает, угнетает иммунный ответ посредством секреции ИЛ-10, ИЛ-35 и ТФР-β. Кроме того, регуляторные В-клетки способствуют

53

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

образованию регуляторных Т-клеток (Treg). Описано множество различных субпо-пуляций В-клеток с регуляторными свойствами, они включают клетки с фенотипическими маркерами незрелых или зрелых В-клеток, плазматических клеток или клеток В1а; есть мнение, что почти все типы В-клеток могут дифференцироваться в клетки Breg посредством механизмов, включающих воспалительные сигналы и распознавание BCR.

Вспомогательные клетки

Вспомогательными клетками являются секреторные клетки, тромбоциты, эритроциты, фибробласты, клетки стромы. Основное предназначение этих клеток — обеспечение межклеточных контактов, формирование особого микроокружения для развития и поддержания функциональной активности всех участников иммунных реакций.

К клеткам, обладающим защитными свойствами, имеет смысл отнести и многочисленные секреторные клетки, которые вырабатывают вещества различной химической природы. Так, например, в кишечнике функционально схожие с нейтрофилами клетки Панета под воздействием бактерий или бактериальных антигенов секретируют антимикробные пептиды (дефенсины, лизоцим и фосфолипазу A2) в просвет кишечной железы, тем самым способствуя поддержанию же- лудочно-кишечного барьера.

Особыми клетками в этой группе являются тромбоциты. Они играют центральную роль во врожденном иммунитете, обеспечивая целостность внешних барьеров, инициируют и участвуют во множественных воспалительных процессах, непосредственно связывают патогены. В последние годы даже было введено понятие «иммунотромбоз». Иммунотромбоз обозначает врожденный иммунный ответ, вызванный образованием тромбов внутри кровеносных сосудов, в частности в микрососудах. Иммунотромбоз поддерживается иммунными клетками и специфическими молекулами, связанными с тромбозом, и создает внутрисосудистый каркас, который облегчает распознавание, сдерживание и уничтожение патогенов, тем самым защищая целостность организма, не вызывая для него серьезного побочного ущерба. Однако, если его не контролировать, иммунотромбоз является основным биологическим процессом, способствующим развитию патологий, связанных с тромбозом.

Тромбоциты быстро размещаются в местах повреждения или инфекции, вместе с каскадом коагуляции создают первую линию защиты, образуя тромб, и модулируют воспаление (иммунотромбоз). Хотя тромбоз в интактных сосудах обычно рассматривается как патологический процесс, приводящий к обтурации просвета сосуда и последующему гипоксическому повреждению тканей, направленный тромбоз локально контролирует распространение инфекционного заболевания.

Взаимодействуя с лейкоцитами и секретируя цитокины, хемокины и другие медиаторы воспаления, тромбоциты за счет образования тромбоцитарно-

54

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

лейкоцитарных агрегатов (они типичны для сепсиса и других тяжелых инфекций) стимулируют дегрануляцию и усиливают фагоцитоз нейтрофилами. Помимо этого, CD40L, который в большом количестве синтезируется тромбоцитами, индуцирует продукцию ROS и повышает экспрессию молекул адгезии (E- селектин, ICAM-1 и VCAM-1) в нейтрофилах и макрофагах.

В случае дисбаланса всей регуляции иммунотромбоза этот процесс может быстро стать патологическим в виде диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) или тромбоза глубоких вен. ДВС-синдром при сепсисе, COVID-19 и ряде других инфекций является ярким примером нарушения регуляции процесса свертывания.

Наиболее распространенными клетками соединительной ткани у человека являются фибробласты (от лат. fibra — «волокно»). Основная функция фибробластов — поддержание структурной целостности соединительных тканей за счет непрерывной секреции внеклеточного матрикса и коллагена, что является важнейшим условием для создания структурного каркаса (стромы) тканей. Это свойство фибробластов является основополагающим в регенерации и репарации ткани. Фибробласты морфологически неоднородны и имеют разнообразный внешний вид в зависимости от их местоположения и активности. Помимо формирования структурных компонентов, фибробласты играют важную роль в иммунном ответе на повреждение тканей путем индукции синтеза хемокинов.

Молекулы иммунной системы

Клетки иммунной системы вырабатывают большое количество биологически активных молекул, которые выполняют эффекторные и регуляторные функции. Все эти вещества, играющие важную роль в процессе распознавания и элиминации в организме человека чужеродных веществ, тесно взаимосвязаны между собой и в то же время могут функционировать автономно (табл. 12). Необходимо отметить, что основная роль в том, что человек не болеет, принадлежит мукозальному и врожденному иммунитету. Именно от способности нейтрализовать патоген при его появлении в организме зависят все остальные «сценарии» развития заболевания.

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

К химическим факторам, способствующим защите поверхности эпителия, можно отнести различные растворимые секреты (слизь, слеза, слюна, моча), в большом количестве присутствующие на слизистых и коже (см. выше).

Помимо растворимых факторов защиты, к гуморальным факторам врожденного иммунитета относятся и другие белки. Они синтезируются при «прорыве» локального иммунитета и направлены на мобилизацию всех функций организма на защиту от патогена. Они получили называние белков острой фазы воспаления (табл. 13). Это класс белков, концентрация которых в плазме крови

значительно увеличивается (положительные белки острой фазы) и/или снижается (отрицательные белки острой фазы) во время воспаления. Печень является основным местом синтеза этих белков. В совокупности белки острой фазы вызывают многие хорошо известные реакции на микробную инвазию: лихорадка; анорексия; депрессия; изменения метаболизма, гемодинамики и коагуляции; активация лейкоцитов. Цитокины, главным образом TNF, IL-1 и IL-6, глюкокортикоиды и факторы роста стимулируют и модулируют экспрессию генов и транскрипцию белков острой фазы. Концентрация в сыворотке основных белков острой фазы, сывороточного амилоида А- и СРБ во время реакции острой фазы

56

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

может увеличиваться до 100 раз. Интересно, что, несмотря на интенсивный синтез во время реакции острой фазы, роль каждого из этих основных белков до сих пор не совсем ясна.

Среди циркулирующих белков острой фазы важнейшим цитолитическим

фактором является система белков комплемента. Большая часть компонентов

комплемента синтезируется гепатоцитами и мононуклеарными фагоцитами и циркулирует в крови в неактивной форме. В условиях воспалительной реакции первый компонент этой системы (C1q) распознает комплекс антиген–антитело. Также возможна активация комплемента по альтернативному и лектиновому пути в результате контакта с АГ на поверхности бактериальных клеток (рис. 18). Последовательная активация всех компонентов системы комплемента имеет ряд последствий.

Рис. 18. Система белков комплемента

Во-первых, происходит каскадное усиление реакции, образуется большое количество продуктов реакции, которые обладают, в частности, хемотаксической активностью (С3а и С5а).

Во-вторых, на поверхности бактерии фиксируются компоненты (С6, С7, С8 и С9) комплемента, резко усиливающие фагоцитоз этих клеток.

В-третьих, при ферментативном расщеплении белков системы комплемента образуются фрагменты, обладающие мощной воспалительной активностью. При включении в комплекс антиген–антитело последнего компонента комплемента этот комплекс приобретает способность формировать пору в

57

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

клеточной мембране и тем самым вызывать гибель чужеродных клеток (полимеризация С9 в плоскости мембраны).

Комплемент активируется любым комплексом АГАТ, недостаточность в системе комплемента может приводить к развитию патологических процессов.

Цитокины — это низкомолекулярные регуляторные белки или гликопротеины, секретируемые клетками иммунной системы и различными другими клетками в ответ на ряд стимулов. С их помощью осуществляется межклеточная коммуникация: регулируются функция клеток, пролиферация и дифференцировка, хемотаксис, активация специфических мембранных рецепторов, секреция других цитокинов и иммуноглобулинов, развитие иммунных эффекторных клеток. Некоторые цитокины обладают собственными эффекторными функциями. Также цитокины могут связываться с рецепторами на мембране той же самой клетки, которая их секретировала, оказывая аутокринное действие; они могут связываться с рецепторами на клетке-мишени в непосредственной близости от клетки-продуцента, оказывая паракринное действие; в некоторых случаях он может связываться с клетками-мишенями в отдаленных частях тела, оказывая системное действие. В одних случаях один и тот же цитокин может стимулировать пролиферацию клеток, в других — их дифференцировку, в-третьих — изменять функциональное состояние. Многие цитокины характеризуются целым спектром эффектов, оказываемых на различные ткани, — тканеспецифичность действия, которая определяется различными типами рецепторов, экспрессирующихся на клетках, и факторами транскрипции, активирующимися при передаче сигнала. При этом биологические эффекты, оказываемые разными цитокинами, могут в значительной степени перекрываться, поскольку многие рецепторы используют общие цепи и/или запускают сходные внутриклеточные каскады. Именно от их баланса зависит исход развития патологического процесса как в ранний, так и

вотсроченный период.

Уздоровых людей концентрация цитокинов в крови ничтожно мала (пикограммы 1 мкл), при развитии патологического процесса «по запросу» начинаются синтез и секреция цитокинов, но они вырабатываются непродолжительное время (матричная РНК цитокинов — короткоживущая). При отсутствии «запроса» клетка, синтезирующая цитокины, переключается на синтез супрессорных цитокинов и/или экспрессирует ингибиторные рецепторы или рецепторы для сигналов к апоптозу.

Традиционно цитокины подразделяют на несколько групп: интерфероны, интерлейкины, семейство фактора некроза опухолей, хемокины, ростовые и факторы дифференцировки. Однако с клинических позиций удобнее всего распределить все цитокины по их основным механизмам действия, а именно: группа интерферонов I и III типа; провоспалительные цитокины; хемокины; гемопоэтические цитокины; иммунорегуляторные цитокины; противовоспалительные цитокины; трансформирующие факторы роста (цитокины дифференциации и роста).

58

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

В качестве факторов защиты в ответ на вторжение вируса и некоторых бактериальных агентов зараженные клетки различных тканей вырабатывают интерфероны I и III типа (IFN). Они секретируются сразу после контакта с вирусом и прямо пропорциональны заражающей дозе. Под воздействием IFN в клетке происходит выработка сотен белков, вызывающих различные эффекты, прежде всего РНК-активируемой протеинкиназы и рибонуклеазы L, приводящих к разрушению вирусной РНК. Новые вирусные частицы либо вовсе не формируются, либо их число уменьшается в десятки или сотни раз. Помимо этого, секретируемый IFN защищает соседние клетки от вирусов, активирует клетки иммунной системы, подавляет пролиферацию клеток, усиливает экспрессию МНС I класса. Участвует IFN и в формировании системных реакций (лихорадка, слабость, недомогание, головная боль), регулирует гемопоэз (рис. 19).

Рис. 19. Интерфероны

При несостоятельности местных защитных реакций синтез цитокинов возрастает в разы. Прежде всего, это синтез провоспалительных цитокинов врожденного иммунитета (IL-1, IL-6, TNFα) и в меньшей степени — провоспалительных цитокинов активированных T-лимфоцитов (TNFβ, IL-5, IL-16, IL-17, IL-25, IFNγ) (табл. 14). Их действие важно при регуляции острого и хронического

59

https://t.me/medicina_free