2 курс / Нормальная физиология / ТЕХНОЛОГИИ_ДИАГНОСТИКИ_И_КОРРЕКЦИИ_ИММУНОМЕТАБОЛИЧЕСКИХ_НАРУШЕНИЙ

ИММУННАЯ СИСТЕМА

В патогенезе системного воспалительного ответа важно участие эндокринной системы, особенно в отношении взаимной регуляции с иммунной системой. Активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и симпатоадреналовой систем с выходом большого количества кортизола и катехоламинов, по-види- мому, приводит к нарушению баланса Th1/Th2 клеток. Предполагается, что ключевую роль в регуляции иммунных нарушений играют снижение экспрессии и сигналинга IL-12 и повышение экспрессии Treg. Кроме того, цитокины, продуцируемые Th2, повышают экспрессию аргиназы-1 в миелоидных супрессорных клетках, приводя тем самым к дефициту аргинина, что в дальнейшем снижает функциональную активность лимфоцитов.

На ранних этапах развития ССВО большое количество лейкоцитов прикрепляется к активированным эндотелиальным клеткам стенок сосудов, что может нарушать миркроциркуляцию. Отчасти адгезия лейкоцитов связана с повышенной экспрессией молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток, к которой приводят высокие уровни медиаторов воспаления, таких как TNFα и IL-1. Помимо механического закупоривания микроциркуляторного русла, активированные лейкоциты могут повреждать окружающие эндотелиальные клетки и периваскулярные ткани. В результате развивается дисфункция эндотелия.

Активированные эндотелиальные клетки экспрессируют несколько факторов (например, тканевой фактор, молекулу адгезии тромбоцитов к эндотелиальным клеткам, тромбоксан), которые преобразуют их локальный коагулянтный статус из нейтрального в прокоагулянтный. Кроме этого, TNFα запускает каскады коагуляции путем активации внешних путей. Фактор XIIa как запускает внутренний путь свертывания крови посредством активации фактора XI, так и побуждает эндотелиальные клетки и макрофаги продуцировать тканевой фактор, который в свою очередь активирует внешний путь коагуляции. Возможно повышение уровней тканевого активатора плазминогена (tPA) в плазме, оно быстро уравновешивается высвобождением ингибитора активатора плазминогена (PAI). Процессу нарушения коагуляционного гемостаза способствуют множественное действие тромбина и нарушение естественных ингибиторных механизмов, таких как антитромбин III, протеин S, протеин С и плазменные ингибиторы фибринолиза. Эта прокоагулянтная среда в сочетании с повреждением эндотелиальных клеток предрасполагает к развитию чрезмерного количества микротромбов, дополнительно затрудняя местный кровоток и усугубляя дисфункцию органов-ми- шеней. Потенциально деструктивные местные и системные реакции при ССВО (повышенная периферическая вазодилатация, чрезмерная проницаемость микрососудов, ускоренное свертывание в микрососудах, активация лейкоцитов/эндотелиальных клеток) способствуют развитию глубоких патологических изменений в различных органах и считаются основными этиологическими факторами при развитии септического шока, ДВС, острого респираторного дистресс-син- дрома (ОРДС) и других дисфункций органов-мишеней, приводящих к синдрому полиорганной недостаточности (СПОН).

100

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

Таким образом, выброс провоспалительных белков и дисбаланс цитокинов являются наиболее важными компонентами развития системного воспалительного ответа. При этом продуцентами цитокинов являются не только клетки иммунной системы, но и клетки других органов и тканей (эндотелиоциты, кардиомиоциты, макрофаги, гепатоциты и т.д.). Гиперпродукция провоспалительных цитокинов, оксидативный стресс, протеазный взрыв — важные патогенетические составляющие фазы первичного флогогенного удара системного воспаления. В этих процессах ключевую роль играет врожденная иммунная система. Воспаление является типовым патологическим процессом, однако события, связанные с ним, в различных органах имеют отличия. Дисбаланс цитокинов в системном кровотоке, развивающийся при системном воспалительном ответе, является отражением сложной сети разнонаправленных регулирующих сигналов, модулируемых специфическими клетками микроокружения. Исходя из этого представления, ткани могут являться источником биологически активных веществ, инициирующих и поддерживающих системное воспаление за счет дистантного действия и вовлечения в процесс отдаленных органов. При этом триггерами местного «стерильного» воспаления являются ишемия/реперфузия, ОС, апоптотическое, некротическое, механическое повреждение тканей (рис. 33).

Рис. 33. Порочный круг развития системного воспаления и его распространение из одного компартмента в другой

(адаптировано из Journal of Endotoxin Research, Vol. 12, No 3, 2006

DOI 10.1179/096805106X102246)

101

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

Таким образом, за счет развития микроциркуляторных расстройств, нарушений гемостаза, вовлечения отдаленных органов в патологический процесс системный воспалительный ответ может иметь неблагоприятное течение с формированием изолированных органных дисфункций или полиорганной недостаточности. Однако в качестве противовеса ССВО имеется комплекс клеток и цитокинов, его блокирующий, с формированием системы компенсаторного противовоспалительного ответа (КПВО). Считается, что за развитие ССВО отвечает система врожденного иммунитета, а КПВО обеспечивается активностью адаптивной иммунной системы. IL-10 является ключевым цитокином противовоспалительного ответа и продуцируется CD4+ Th2-клетками, моноцитами и B-клетками. Именно этот цитокин является главным в попытке иммунного ответа контролировать гипервоспаление.

С про- и противовоспалительных иммунных позиций формируется ряд синдромов (табл. 27):

CARS — синдром компенсаторного противовоспалительного ответа; MARSсиндром смешанного антагонистического ответа;

PICS — стойкое воспаление, иммуносупрессия и синдром катаболизма.

Таблица 27

Реакции иммунитета при формировании синдромов системного ответа

Возможные взаимоотношения, а также варианты исходов клинического течения в зависимости от преобладания активности той или иной системы пред-

ставлены на рис. 34. Так, при гиперэргическом воспалительном ответе и полной несостоятельности противовоспалительной системы, а также стремительном течении возможно развитие полиорганной недостаточности, приводящей к смерти пациента.

Таким образом, баланс воспалительной (врожденный иммуннитет) и провоспалительной (адаптивный иммуннитет) систем является ключевым для течения ССВО и быстрого выздоровления либо затяжного течения и развития неблагоприятных исходов в случае дисбаланса этих систем.

Системный воспалительный ответ нельзя рассматривать как синоним инфекционного процесса. Если для генерализованной инфекции системная воспалительная реакция является обязательным и непременным атрибутом, то локализованный процесс может протекать и без явлений системного воспаления.

102

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

Рис. 34. Модель взаимоотношения систем воспалительного и противовоспалительного ответа, а также варианты клинических исходов

(адаптировано из J Trauma Acute Care Surg. 2014 Jan; 76(1): 21–30. DOI:10.1097/TA.0b013e3182ab1ab5)

Существует масса примеров запуска ССВО без инфекционного компонента. В частности, к таким ситуациям могут относиться управляемая ишемия и реперфузия, сопровождающая проведение операции по реваскуляризации миокарда, когда, кроме ишемии/реперфузии, существует большое количество триггеров, к которым относятся механическое повреждение тканей с выходом большого количества аларминов, повреждение клеток вследствие развившегося ОС, контакт иммунокомпетентных клеток с большим количеством чужеродных материалов (трубки системы ИК, фильтры, оксигенаторы и т.д.), использование большого количества фармацевтических препаратов для проведения наркоза, кардиоплегии, поддержания функции жизненно важных органов. Кроме того, провоцировать системное воспаление может назначение препаратов, обладающих высокой медиаторной активностью, таких как фактор некроза опухоли и других цитокинов. Возможными осложнениями могут быть ОРДС, шок, почечная недостаточность, полиорганная недостаточность. В 2001 году на международной конференции по сепсису было предложено ввести ряд диагностических критериев системного воспаления, включающих в том числе биохимические и иммунологические показатели (табл. 28).

103

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

Таблица 28

Диагностические критерии системного воспаления

Но все эти проявления касаются острого этапа заболевания. Когда острые воспалительные реакции не прекращаются после того, как патоген нейтрализован, формируется хроническое системное воспаление (Systema inflammationis chronicae responsionis) (SCI или SICR), которое способно нанести вред тканям и органам с формированием хронических критических заболеваний. Хроническое системное воспаление слабовыражено, часто остается незамеченным, может длиться месяцами или даже годами. На первый план выступают психоэмоциональные и когнитивные изменения, нарушения, связанные с функцией

104

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

иммунитета, подтверждающиеся лабораторными исследованиями. Единые критерии SCI еще не определены. Тем не менее можно выделить клинические проявления синдрома хронического системного воспалительного ответа (табл. 29).

105

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

Глава 4. Адаптивный иммунный ответ

Активаця клеточных и гуморальных реакций адаптивного иммунитета начинается с распознавания антигенных пептидов, представленных на

поверхности антигенпрезентирующих клеток, Т-лимфоцитами.

Начиная данный раздел, следует отметить, что ключевую роль в активации клеточных и гуморальных реакций системы адаптивного иммунитета играет процесс, получивший название «презентация» (иногда «представление») антигенов (рис. 35).

Рис. 35. Основные этапы развития специфического иммунного ответа

106

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

За реализацию всех процессов, связанных с презентацией антигенов, отвечают АПК — гетерогенная популяция лейкоцитов с выраженными иммуностимулирующими свойствами, обладающих способностью осуществлять «процессинг» антигена и предоставлять («презентировать») его иммунокомпетентным клеткам (в первую очередь различным популяциям CD4+ Т-хелперов и цитотоксическим CD8+ Т-лимфоцитам).

Процессинг антигенов — это частичный (ограниченный) протеолиз белковых антигенов (расщепление до 5–20 аминокислотных остатков), упаковка полученных фрагментов антигена на МНС I класса и МНС I класса, а также последующая экспрессия образующихся комплексов на поверхность АПК, т.е. презентация антигена в иммуногенной форме (той самой форме, которая может вызвать развитие специфического иммунного ответа с последующим формирование иммунологической памяти). Т-лимфоциты, клетки, которые запускают и контролируют реакции адаптивного иммунитета, могут распознавать своими Т клеточными рецепторами только короткие антигенные пептиды в составе молекул MHC I и/или II класса.

Какие клетки отвечают за презентацию антигенов? Обычно выделяют «профессиональные» АПК — ДК, макрофаги и В-лимфоциты: на поверхности этих клеток молекулы МНС II класса присутствуют постоянно. Наряду с «профессиональными» АПК некоторые типы соматических клеток (кератиноциты, тироциты, эндотелиоциты) при различных воспалительных процессах в условиях активации цитокинами также приобретают способность участвовать в презентации антигенов. Антигенные пептиды в составе молекул MHC II класса распознают Т-хелперы — клетки, которые координируют развитие всех типов иммунного ответа и воспаления, продуцируя цитокины, регулирующие активность клеток врожденного и приобретенного иммунитета. Что же касается молекул МНС I класса, то они постоянно (конститутивно) представлены на поверхности всех ядросодержащих клеток организма, кроме клеток трофобласта. Под действием провоспалительных факторов (цитокины, патоген-ассоциированные молекулярные паттерны, маркеры повреждения собственных клеток и т.д.) уровень экспрессии молекул МНС I класса может существенно повышаться.

В ходе развития специфического иммунного ответа выделяют следующие

этапы:

1)первичное проникновение патогена через барьерные ткани;

2)распознавание патогена при помощи паттерн-распознающих рецепторов (в первую очередь TLRs для внеклеточных патогенов, NLR и RLR для внутриклеточных), активация клеток и запуск различных механизмов эндоцитоза (поглощение патогена в различных АПК протекает с использованием разных механизмов эндоцитоза); более того, распознавание патогена или его фрагментов

107

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

при помощи PRR необходимо для индукции экспрессии костимуляционных молекул (см. ниже);

3)захват и интернализация при помощи эндоцитоза патогена или его фрагментов АПК, которые могут быть локализованы в барьерных тканях (например, ДК) или в лимфе, собранной из тканей в лимфатическом узле (В-лимфо- циты);

4)процессинг и доставка антигенов в Т-зависимые зоны периферических лимфоидных органов активированными АПК (в этом случае АПК становятся зрелыми и начинают экспрессировать рецепторы «хоуминга» в лимфоидную ткань, в Т-зависимые зоны, где вероятность встречи с наивными Т-клетками

иТ-клетками центральной памяти максимальна). Периферические лимфоидные органы являются организованными структурами лимфоидной ткани, в которой созданы условия для взаимодействия клеток иммунной системы и развития реакций адаптивного иммунного ответа;

5)презентация антигенов Т-лимфоцитам в Т-зависимых зонах периферических лимфоидных органов;

6)выбор направления и развития адаптивного ответа, связанного с получением Т-клеткой активационных сигналов (распознавание антигена, сигнал от костимулирующих молекул и сигнал от цитокинов);

7)клональная экспансия Т-лимфоцитов и формирование пула эффекторных клеток, способных мигрировать в очаг проникновения патогена, и долгоживущих клеток памяти.

В том случае если этапы 1–3 могут протекать как в периферических тканях (в случае ДК как АПК), так и в лимфоидной ткани (В-клетки как АПК), то последующие этапы (4–6) в норме протекают исключительно в периферических лимфоидных органах. Именно поэтому периферические органы иммунной системы расположены по регионарному принципу, что позволяет контролировать поступление антигенов из определенных частей тела и обеспечивать развитие иммунного ответа. Каждый лимфатический узел контролирует строго определенную часть тела, от которой к нему поступает лимфа. Селезенка является барьером для антигенов, поступивших в кровоток. Кроме того, лимфоидная ткань

идиффузные скопления лимфоидных клеток расположены в барьерных тканях — слизистых оболочках и коже.

Презентация эндогенных антигенов в составе MHC I запускает развитие противоопухолевого и противовирусного иммунного ответа.

Презентация антигенов, локализованных в цитоплазме клеток в составе МНС I класса, индуцирует развитие противовирусного и противоопухолевого иммунного ответа. Этот процесс протекает постоянно во всех ядросодержащих клетках организма (кроме клеток трофобласта); ключевую роль в распознавании

108

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

клеток, несущих в своей цитоплазме «чужие» (инфицированные вирусами или некоторыми бактериями, живущими в цитоплазме без мембранной упаковки) или собственные «измененные» (переродившиеся опухолевые клетки) антигены играют цитотоксические Т-лимфоциты с фенотипом CD3+CD8+. Именно благодаря молекуле CD8 (которая способна к специфическому взаимодействию с МНС I) эти клетки получают подтверждающие сигналы о том, что они распознали антигены, локализованные в цитозоле, и могут запустить процессы, связанные с индукцией апоптоза в этой клетке. Презентация антигенов через молекулы МНС I класса традиционно разбивается на несколько стадий (рис. 36):

Рис. 36. Презентация антигенов, локализованных в цитоплазме клеток, при помощи МНС I класса — реализация противовирусного и противоопухолевого специфического иммунного ответа: 1 — синтез белков в цитоплазме клетки на свободных рибосомах; 2 — ограниченный протеолиз белков (обычно около 30%, а при активации клеток — до 70% от общего объема вновь синтезированных белков) в специальной белковой «мясорубке» — протеасоме (ее активность также зависит от провоспалительных сигналов извне клетки).3. Все полученные фрагменты белков (их уже можно называть антигенами) специфическим образом маркируются и переносятся при помощи специализированных белков-транс- портеров семейства ТАР из цитозоля в полость ЭПС; 4 — загрузка пептида на МНС I; 5 — перемещение комплекса МНС I-пептид на наружную мембрану клетки для распознавания цитотоксическими Т-клетками (адаптировано из Cellular and Molecular Immunology by Drs. Abul K. Abbas, Andrew H. H. Lichtman, and Shiv Pillai 9th edition, 2017)

Многие патогены используют стратегии избегания или снижения эффективности иммунного ответа за счет нарушения презентации антигенов в составе МНС I. Так, способностью к снижению ферментативной активности протеосомы обладают белки вирусов EBV и CMV, что снижает эффективность процессинга вирусных белков. Некоторые белки HSV способны блокировать работу белков-

109

https://t.me/medicina_free