2 курс / Нормальная физиология / ТЕХНОЛОГИИ_ДИАГНОСТИКИ_И_КОРРЕКЦИИ_ИММУНОМЕТАБОЛИЧЕСКИХ_НАРУШЕНИЙ

МЕТАБОЛИЗМ

результате чего возникает недостаточность функциональных систем, в том числе не связанных напрямую с пораженной системой или органом.

Субстратное фосфорилирование — образование АТФ в ходе метаболического цикла (переход сукцинат-КоА в сукцинат в цикле Кребса и образование пирувата при гликолизе) (рис. 53). Эти реакции способны на некоторое время поддержать жизнедеятельность организма в отсутствие окислительного фосфорилирования.

Рис. 53. Пример реакции субстратного фосфорилирования: образование пирувата в гликолизе

Пентозофосфатный путь окисления глюкозы (или «пентозный шунт») необходим для ресинтеза жирных кислот и предшественников нуклеотидов. При этом образуются НАДФН и продукты, способные включаться в гликолиз и далее в цикл трикарбоновых кислот (рис. 54).

Рис. 54. Пентозофосфатный цикл.

Цифрами показано число молекул, вступивших или образовавшихся в реакции.

150

https://t.me/medicina_free

МЕТАБОЛИЗМ

Гидролиз креатинфосфата — быстрый и кратковременный путь получения энергии за счет гидролиза креатинфосфата (рис. 55).

Рис. 55. Ферментативная реакция с участием креатинфосфокиназы

Образование инозинмонофосфата в результате конверсии аденозиндифосфата (АДФ) в АТФ и аденозинмонофосфат (АМФ) (рис. 56).

Рис. 56. Основные пути внутриклеточной биотрансформации аденозина:

ИМФ — инозинмонофосфат, АТФ — аденозинтрифосфат, АДФ — аденозиндифосфат, АМФ — аденозинмонофосфат, НКТ — 5-нуклеотидаза, АК — аденозинкиназа, ГЛ — гидролаза

β-Окисление жирных кислот происходит в митохондриях, при низкой концентрации пирувата и высоком содержании НАД+ (рис. 57).

Таким образом, основным источником энергии является цикл Кребса, сопряженный с окислительным фосфорилированием. Главным и быстромобилизуемым исходным субстратом служит глюкоза. Ее метаболизм покрывает основной обмен и обеспечивает жизнедеятельность организма. Главным регуляторным механизмом цикла трикарбоновых кислот и отчасти — окислительного фосфорилирования является кругооборот окислительно-восстановительных эквивалентов, которые обозначают отношением НАДН/НАД+.

151

https://t.me/medicina_free

МЕТАБОЛИЗМ

Рис. 57. β-Окисление жирных кислот

[по: Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф., 1998].

Пластическое звено метаболизма

Синтез мономеров и макромолекул, в том числе гормонов, ферментов, кофакторов, является основным фактором жизнедеятельности клетки. Без этого невозможно представить нормальную жизнедеятельность организма.

Наиболее сложным и важным является процесс синтеза белка. От этого зависит приспособление к физиологическим потребностям при изменении внутренних и внешних условий, т.е. синтез белка регулируется внешними и внутренними факторами и условиями, которые диктуют клетке, какой набор белка и его количество необходимо синтезировать для выполнения физиологических функций.

Любая живая клетка способна синтезировать белки, особенно в период роста и развития клеток (фаза клеточного цикла G1). В это время активно синтезируются белки для построения клеточных органоидов, мембран, синтезируются ферменты. Биосинтез белков идет интенсивно и в зрелых клетках, этим и определяется их функциональная активность: в клетках пищеварительных желез, синтезирующих белки-ферменты (пепсин, трипсин), в клетках желез внутренней

152

https://t.me/medicina_free

МЕТАБОЛИЗМ

секреции, синтезирующих белки-гормоны (инсулин, соматотропин), плазматические клетки синтезируют иммуноглобулины, Т-лимфоциты — цитокины и т.д.

Биосинтез белка — сложнейший многостадийный процесс синтеза полипептидной цепи в клетках живых организмов. Упрощенно биосинтез белка можно разделить на стадии транскрипции и трансляции.

Транскрипция — процесс считывания генетического кода с молекулы ДНК. В ДНК содержится и хранится информация о составе первичных структур разных белков. Отрезок ДНК, содержащий информацию о структуре одного белка, называют геном. Молекула ДНК представляет собрание множества генов. При этом на одной из цепочек ДНК синтезируется одноцепочечная молекула информационной или матричной РНК (мРНК). Каждой аминокислоте соответствует участок цепи ДНК из трех рядом стоящих нуклеотидов (кодон). Основную роль в транскрипции играет фермент РНК-полимераза.

Готовая мРНК, кодирующая аминокислотную последовательность будущей белковой цепи, образует затем сложный комплекс со специальной клеточной органеллой — рибосомой. На рибосомах идет второй этап биосинтеза белка — трансляция.

Трансляция заключается в синтезе полипептидной цепи в соответствии с информацией, закодированной в мРНК. Аминокислотная последовательность выстраивается при помощи транспортных РНК (тРНК). Каждой аминокислоте соответствует своя тРНК, имеющая соответствующий антикодон, подходящий к кодону мРНК. Во время трансляции рибосома движется вдоль мРНК, по мере этого наращивается полипептидная цепь. Энергией биосинотез белка обеспечивается за счет АТФ.

Вдальнейшем при помощи вспомогательных белков-шаперонов складывается биологически активная конформация пептидной цепи (свертывание). При посттрансляционном созревании у многих белков удаляются части пептидной цепи или присоединяются дополнительные группы, например олигосахариды или липиды. Эти процессы происходят в эндоплазматическом ретикулуме и в аппарате Гольджи. Затем готовая белковая молекула транспортируется в нужное место клетки.

Значительно проще синтезируются углеводы и липиды. Это не что иное, как цикл простых биохимических реакций, катализируемых ферментами. Исходными субстратами служат вещества, поступившие в клетку или полученные при метаболизме.

Вусловиях дефицита углеводов необходимая концентрация глюкозы в крови может поддерживаться за счет ее синтеза (глюконеогенез). Синтез глюкозы протекает, как и при гликолизе, но в обратном направлении. Исходными соединениями для глюконеогенеза являются некоторые аминокислоты, лактат, а также глицерин, т.е. те вещества, которые способны превратиться в пируват или

153

https://t.me/medicina_free

МЕТАБОЛИЗМ

любой другой метаболит глюконеогенеза (аспартат — в оксалоацетат, глицерин — в триозофосфат и т.д.). При различных физиологических состояниях для глюконеогенеза используются различные первичные вещества. В условиях голодания (недостаток углеводов, получаемых с пищей) используется тканевый белок, который распадается до аминокислот. При интенсивной физической работе используется лактат, образующийся в эритроцитах и мышечной ткани при недостатке О2. При распаде жиров получается глицерин. В организме человека за счет глюконеогенеза образуются несколько сотен граммов глюкозы в сутки.

Синтез высших жирных кислот может протекать в клетках различных органов и тканей, однако основная масса соединений этого класса синтезируется в печени и в жировой ткани, а важнейшим субстратом, продукты метаболизма которого используются для синтеза липидов, является глюкоза. С наибольшей интенсивностью этот синтез идет в период абсорбции глюкозы в желудочно-ки- шечном тракте, когда концентрация глюкозы в крови повышена.

Биосинтез липидов основан на синтезе жирных кислот из ацетил-КоА (образуется из глюкозы в результате окисления пирувата) с дальнейшим превращением их в жиры, воск, фосфолипиды и некоторые другие более специализированные биологически активные вещества. Для синтеза из ацетил-КоА в пальматиновую кислоту, помимо ферментов (ацетил-СоА-карбоксилаза, пальмитилсинтетаза), требуется карнитин, осуществляющий перенос ацетил-КоА из митохондрий в цитоплазму, ацилпереносящий белок, на котором происходит сборка ацильных остатков, и биотин — кофермент ацетил-СоА-карбоксилазы. Под действием ферментов — элонгаз (удлинение цепи) и десатураз (введение двойных связей) — протекает превращение пальматиновой кислоты в стеариновую и олеиновую.

Необходимо отметить, что ряд полиненасыщенных жирных кислот не синтезируются в организме, хотя они необходимы для нормального функционирования, поэтому линолевая и линоленовая кислоты являются незаменимыми (эссенциальными) и должны поступать в достаточном количестве с пищей. Арахидоновая кислота может синтезироваться в клетках животных из линоленовых кислот, однако в условиях недостаточного поступления линоленовой кислоты с пищей арахидоновая кислота также становится незаменимой жирной кислотой.

Вообще, все высшие жирные кислоты, всосавшиеся в клетки кишечника, используются в энтероцитах для ресинтеза различных липидов. При поступлении в энтероциты моноацилглицеринов они через фосфатидную кислоту могут быть превращены в триацилглицерины. При поступлении в энтероциты лизофосфолипидов они превращаются в фосфолипиды.

Эндогенный синтез других липидов осуществляется в цитозоле клетки. Так, для синтеза триглицеридов и фосфолипидов необходимы фосфодигидроксиацетон — промежуточный продукт расщепления глюкозы — или высшие

154

https://t.me/medicina_free

МЕТАБОЛИЗМ

жирные кислоты и глицерин, поступающие в клетки из крови (рис. 58). Все необходимые организму глицерофосфолипиды могут синтезироваться в его клетках, причем в клетках могут функционировать несколько альтернативных метаболических путей биосинтеза глицерофосфолипидов.

Рис. 58. Биосинтез триглицеридов

[по: Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф., 1998].

Сфинголипиды, подобно глицерофосфолипидам, не являются незаменимыми компонентами пищи и могут синтезироваться из других соединений. Для их синтеза нужны в первую очередь сфингозин, активированные жирные

155

https://t.me/medicina_free

МЕТАБОЛИЗМ

кислоты в виде ацил-КоА-производных, активированный холин или активированные мономеры углеводной природы в виде их уридин-5’-дифосфат (УДФ)- производных для синтеза цереброзидов или ганглиозидов.

Важное значение принадлежит и синтезу холестерина. Общее содержание холестерина в организме составляет около 140 г. Основная масса этого соединения включена в состав мембран всех клеток. Холестерин является предшественником в синтезе других стероидов: желчных кислот, стероидных гормонов, витамина D3. Существует два пути поступления холестерина — экзогенный и эндогенный. Суточная потребность человека в холестерине составляет около 1 г. Причем вся потребность в этом соединении может быть удовлетворена за счет его эндогенного синтеза. В то же время экзогенный, т.е. пищевой, холестерин также эффективно усваивается организмом.

Холестерин синтезируется в клетках из двух углеродных группировок аце- тил-КоА (рис. 59). Процесс синтеза холестерина включает в себя порядка 35 последовательных реакций.

Рис. 59. Общая схема синтеза холестерина

[по: Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф., 1998].

156

https://t.me/medicina_free

МЕТАБОЛИЗМ

Следует отметить, что некоторые промежуточные продукты этого метаболического пути используются для синтеза других соединений. Так, фарнезилпирофосфат используется в клетках для синтеза коэнзима Q, необходимого для работы главной дыхательной цепи митохондрий, или долихола, принимающего участие в синтезе гетероолигосахаридных компонентов гликопротеидов.

Все эти реакции требуют энергетических затрат. Энергия для синтеза доставляется реакцией расщепления АТФ, поэтому каждое звено биосинтеза всегда сопряжено с распадом АТФ.

Утилизация продуктов метаболизма

В процессе жизнедеятельности человека ежедневно разрушается и образуется большое количество органических веществ, прежде всего белков. Это постоянное разрушение и синтез позволяют клеткам быстро приводить в соответствие метаболические потребности с внешними воздействиями. Внутриклеточное разрушение белков происходит частично в лизосомах, частично в протеасомах (в них разрушаются неправильно свернутые или денатурированные белки).

Лизосомы — это органеллы диаметром 0,2–2,0 мкм, окруженные простой мембраной. Обычно на клетку приходится несколько сотен лизосом. Функция лизосом заключается в ферментативной деградации попавших в них макромолекул и клеточных компонентов — органелл. Лизосомы также осуществляют деградацию макромолекул и частиц, захваченных клетками путем эндо- и фагоцитоза. Деградация достигается за счет присутствия в лизосомах различных расщепляющих ферментов — гидролаз с оптимумом действия в кислой области. Главный фермент лизосом — кислая фосфатаза. При рН, близких к нейтральным, характерным для цитоплазмы, эти ферменты обладают низкой активностью. Очевидно, это служит механизмом защиты клеток от самопереваривания в том случае, если лизосомальный фермент случайно попадет в цитоплазму.

При нарушении процессов деградации накапливаются лизосомы с разрушаемыми негидролизовавшимися фрагментами органелл и макромолекул (остаточные тела), что может привести к необратимому повреждению клеток и как результат — к нарушению функций соответствующих органов.

Другая хорошо регулируемая система деградации белков локализована в цитоплазме. Она состоит из больших белковых комплексов, протеасом в виде бочковидной структуры. Это большие мультикаталитические комплексы с молекулярной массой около 2 млн, называемые 26S-протеасомами (т.е. протеиназами, являющимися крупными частицами — «сомами») (рис. 60).

С торцов протеасомы запираются сложно устроенными, контролирующими доступ структурами. Белки, которым предстоит разрушение в протеасоме (например, содержащие ошибки транскрипции или состарившиеся молекулы), метятся путем ковалентного связывания с небольшим белком убиквитином.

157

https://t.me/medicina_free

МЕТАБОЛИЗМ

Меченые убиквитином (убиквитинированные) молекулы попадают в протеосомы, где происходит их деградация. Убиквитин не разрушается и после активации используется вновь.

В ходе деградации белков, если полученные аминокислоты повторно не используются для биосинтеза, они расщепляются до конечного продукта — аммиака. Аммиак является конечным продуктом метаболизма белков, аминокислот и других азотистых соединений, т.е. конечным продуктом

распада белка. Он высокотоксичен для организма человека, является клеточным ядом, поэтому быстро инактивируется и выводится из организма. В организме человека это осуществляется прежде всего за счет образования мочевины, которое происходит преимущественно в печени. Накапливающийся в тканях аммиак, соединяясь с глутаматом (в основном) и с аспарагиновой кислотой, образует нетоксичные комплексы для транспортировки — глутамин и аланин.

В печени за счет ферментов — трансаминаз происходит высвобождение аммиака из глутамина и аланина. В дальнейшем аммиак синтезируется в нетоксичную мочевину. Мочевина образуется в результате циклической последовательности реакций с участием гидрокарбоната, N-ацетилглутамата, орнитина, аспартата и фумарата (орнитиновый цикл) (рис. 61).

Биосинтез мочевины требует больших затрат энергии. При необходимости небольшая молекула мочевины может проходить через мембраны. По этой причине, а также из-за ее хорошей растворимости в воде мочевина легко переносится кровью и выводится с мочой. Часть аммиака выводится непосредственно почками, где он высвобождается из глутамина за счет гидролиза амидной группы и диффундирует через клеточные мембраны в просвет канальца (в мочу), где соединяется с протонами, образуя соответствующую кислоту. В этой форме он уже не может реабсорбироваться мембранами клеток почечных трубочек и поэтому экскретируется в составе мочи.

Другими повреждающими факторами для клетки, которые возникают в процессе нормального обмена веществ, являются свободные радикалы. Они отличаются от обычных молекул тем, что у них на внешней электронной оболочке имеется неспаренный (одиночный) электрон за счет добавления или удаления электрона из электронной пары. Это обычно происходит в ходе реакций одноэлектронного окисления или восстановления при участии свободнорадикальных форм кислорода. Обычно реакции свободнорадикального окисления протекают

158

https://t.me/medicina_free

МЕТАБОЛИЗМ

Рис. 61. Орнитиновый цикл синтеза мочевины

[по: Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф., 1998].

вактивном центре соответствующих ферментов, а промежуточные продукты не появляются во внешней среде. Свободные радикалы — жизненно важные и необходимые для клетки соединения. Их образование осуществляется при участии определенных ферментных систем. Многие из них несут очень важные физиологические функции. Так, семихиноны, коэнзим Q и флавопротеины используются

вкачестве окислительно-восстановительных систем, служащих посредниками в передаче электрона. Гидроксидрадикал необходим для синтеза ряда биологических регуляторов (например, простагландинов). Радикалы NO участвуют в регуляции сокращения стенок кровеносных сосудов, а пероксинитрит стимулирует запрограммированную клеточную гибель (апоптоз). Свободные радикалы участвуют в формировании клеточного иммунитета. Образование гидроперекисей жирнокислотных цепей повреждает бислой и способствует высвобождению жирных кислот из состава мембранных липидов. Полиненасыщенная арахидоновая кислота является обычной мишенью для свободнорадикальной атаки. Этот процесс может стимулировать ферментативные превращения ее по одному из двух путей — липоксигеназному или циклооксигеназному. В результате в клетке образуются важные биологические регуляторы: простагландины, лейкотриены, тромбоксаны.

Однако при изменении условий функционирования дыхательной цепи, при воздействиях ионизирующего излучения, ультрафиолетового облучения,

159

https://t.me/medicina_free