2 курс / Нормальная физиология / ТЕХНОЛОГИИ_ДИАГНОСТИКИ_И_КОРРЕКЦИИ_ИММУНОМЕТАБОЛИЧЕСКИХ_НАРУШЕНИЙ

ИММУННАЯ СИСТЕМА

Рис. 45. Взаимодействие фолликулярного Т-хелпера и В-лимфоцита на границе Т- и В-зависимых зон

(адаптирована из Cellular and Molecular Immunology by Drs. Abul K. Abbas, Andrew H. H. Lichtman, and Shiv Pillai 9th edition, 2017)

потенциальной аутореактивности. Сигналы от рецепторов врожденного иммунитета индуцируют экспрессию В-лимфоцитом молекул миграции в Т-зависимые зоны (в первую очередь CCR7).

Фолликулярные Th обеспечивают В-клетки цитокинами и контактными сигнальными молекулами, необходимыми для пролиферации, активации процесса соматических гипермутаций, а также переключения класса синтезируемых антител. Фолликулярные ДК, в отличие от всех остальных типов ДК, имеют негемопоэтическое происхождение. Они способны сорбировать и длительное время экспонировать на своей поверхности антигены в том виде, в котором они поступили в лимфатический узел с током лимфы. То есть они являются «хранилищем» неизменных или нативных конформационных антигенов. Это «хранилище» антигенов необходимо для отбора высокоаффинных клонов В-клеток после соматических гипермутаций В-клеточных антигенраспознающих рецепторов.

Итак, в сформированном В-клеточном фолликуле, в темной зоне, под действием цитокинов Tfh происходит клональная экспансия или пролиферация В-клеток. Пролиферация В-клеток сопровождается соматическими гипермутациями, точечными заменами нуклеотидов в участках, кодирующих антигенраспознащие сайты В-клеточного рецептора. При этом фермент AID (от англ. activation-induced deaminase) случайным образом замещает С на U в пределах

140

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

CDR участков антигенраспознающих рецепторов. В дальнейшем при репликации ДНК U может заменяться на Т, в свою очередь С тоже может заменяться на Т. Только В-клетки, которые случайным образом сформировали высокоаффинный В-клеточный рецептор, могут «отнять» антиген у фолликулярной ДК, процессировать его и презентировать Tfh (рис. 46).

Рис. 46. Активация В-клеток

(адаптирована из Cellular and Molecular Immunology by Drs. Abul K. Abbas, Andrew H. H. Lichtman, and Shiv Pillai 9th edition, 2017)

Поэтому только В-клетки, несущие высокоаффинный В-клеточный рецептор, получают сигнал на выживание от Tfh. Таким образом, фолликулярные ДК и Tfh осуществляют селекцию или отбор из образовавшихся после гипермутаций клонов, несущих высокоаффинный рецептор. Этот процесс напоминает естественный отбор, в ходе которого сначала формируется разнообразие В-лим- фоцитов с немного отличающимися рецепторами, а потом из них отбираются лучшие, с высокоаффинным рецептором. Сигнал на выживание получает В-клетка, способная связать антиген, и так как количество антигена сильно

141

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

лимитировано, то связывание будет происходить только с самыми высокоаффинными рецепторами. Остальные В-лимфоциты сигналов на выживание не получат и будут погибать путем апоптоза. Описанные процессы селекции протекают в светлой зоне фолликула, где содержание клеток снижается на порядки по сравнению с этим процессом в темной зоне (рис. 47).

Рис. 47. Процесс развития В-клеточного специфического ответа

(адаптирована из Cellular and Molecular Immunology by Drs. Abul K. Abbas, Andrew H. H. Lichtman, and Shiv Pillai 9th edition, 2017)

Гуморальный иммунный ответ в большей или меньшей степени развивается при любом типе иммунного ответа в ответ на проникновение любого патогена. Однако разные типы иммунного ответа отличаются продукцией классов синтезируемых антител. Переключение класса синтезируемых антител с IgM на IgG, IgA или IgE в В-лимфоцитах происходит под действием Tfh и цитокинового микроокружения, характерного для каждого типа иммунного ответа. Каждый класс антител обладает своими специфическими свойствами. Так, IgG способны к опсонизации внеклеточных патогенов для повышения эффективности фагоцитоза макрофагами и нейтрофилами. Эти антитела могут активировать каскад комплемента по классическому пути, что способствует борьбе с внеклеточными патогенами. IgG опосредуют антителозависимую клеточную цитотоксичность НК-клеток, направленную на элиминацию вирус-инфицированных и опухолевых клеток. Возможность переноса IgG через плаценту способствует

142

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

формированию гуморальной защиты новорожденных. Антитела класса IgA обеспечивают мукозальный иммунитет, защиту слизистых оболочек, участвуют в формировании и поддержании состава микрофлоры кишечника. Антитела класса IgE регулируют активность тучных клеток, базофилов и эозинофилов для борьбы с многоклеточными патогенами и грибами (рис. 48).

Рис. 48. Переключение класса синтезируемых антител В-лимфоцитом

(адаптирована из Cellular and Molecular Immunology by Drs. Abul K. Abbas, Andrew H. H. Lichtman, and Shiv Pillai 9th edition, 2017)

В результате взаимодействия В-лимфоцита и фолликулярного Th формируется популяция зрелых В-клеток. Выделяют следующие популяции зрелых В-лимфоцитов, различающиеся по свойствам и функциям.

1.В-клетки памяти отвечают за формирование долговременной иммунологической памяти. Они способны пролиферировать и быстро, в течение 3–5 дней, дифференцироваться в плазматические клетки; при повторном контакте с антигеном в результате соматических гипермутаций способны к увеличению аффинности и переключению класса синтезируемых антител; локализуются в периферических лимфоидных органах, способны к рециркуляции, живут годами.

2.Долгоживущие плазматические клетки: конститутивно (постоянно) синтезируют антитела только одного класса и только одной специфичности;

143

https://t.me/medicina_free

ИММУННАЯ СИСТЕМА

быстро активируются и увеличивают уровень продукции антигенспецифических антител при повторном контакте с антигеном; преимущественно располагаются в пределах красного костного мозга; неспособны к пролиферации и клональной экспансии.

3. Короткоживущие плазматические клетки: время жизни — 10–20 дней; продукция антител только одного класса и только одной специфичности; локализуются преимущественно в периферических лимфоидных органах и соединительной ткани, подстилающей барьерные ткани организма; неспособны к пролиферации, переключению класса синтезируемых антител и запуску процесса соматических гипермутаций.

Плазматические клетки (как коротко-, так и долгоживущие) продуцируют антитела, выполняющие широкий спектр функций, связанных с «наведением» атаки клеточных и гуморальных факторов на патоген. В целом все многообразие функций антител можно свести к четырем основным функциям, как это было описано выше (см. стр. 66).

144

https://t.me/medicina_free

МЕТАБОЛИЗМ

Глава 5. ОБЩАЯ СТРУКТУРА МЕТАБОЛИЗМА КЛЕТКИ

В каждой клетке протекают сотни химических реакций, совокупность которых представляет обмен веществ (метаболизм). Однако в организме человека обмен веществ протекает не хаотично; он интегрирован и тонко настроен. Все превращения органических веществ, процессы синтеза и распада взаимосвязаны, координированы и регулируются механизмами, придающими химическим процессам нужное направление. В организме человека вообще не существует самостоятельного обмена белков, жиров, углеводов и нуклеиновых кислот. Все превращения объединены в целостный процесс метаболизма, подчиняющийся диалектическим закономерностям взаимозависимости и взаимообусловленности, допускающий также взаимопревращения между отдельными классами органических веществ. Подобные взаимопревращения диктуются физиологическими потребностями клетки и организма в целом, а также целесообразностью замены одних классов органических веществ другими в условиях блокирования какоголибо процесса при адаптационных процессах и патологии.

Принципиально метаболизм включает в себя три взаимосвязанных между собой процесса:

–распад органических веществ (углеводы, жиры, белки) с аккумуляцией энергии — энергетическое звено;

–синтез мономеров и макромолекул (с затратой энергии), в том числе гормонов, ферментов, кофакторов и пр., — пластическое звено;

–процесс обезвреживания и выведения токсичных продуктов, полученных

врезультате обмена веществ (продуктов метаболизма), в том числе свободных радикалов, — звено утилизации.

Основные метаболические пути являются общими для большинства клеток и организмов. Эти пути, в результате которых осуществляются синтез, распад и взаимопревращение наиболее важных метаболитов (химических соединений, участвующих в обмене веществ), а также накопление химической энергии, приводятся ниже в упрощенном виде (рис. 49).

Полученные питательных веществ (белки, углеводы, нуклеиновые кислоты и липиды) не могут утилизироваться непосредственно, они сначала разрушаются, т.е. катаболизируются до более мелких фрагментов с высвобождением

145

https://t.me/medicina_free

МЕТАБОЛИЗМ

Рис. 49. Обобщенная схема внутриклеточного метаболизма

свободной энергии (катаболизм). Возникающие метаболиты в дальнейшем могут использоваться для синтеза более сложных молекул (анаболизм). Катаболические и анаболические процессы взаимосвязаны между собой и формируют систему промежуточного метаболизма (рис. 50).

Из многочисленных метаболитов наиболее важны пируват и ацетил-КоА. Эти соединения служат связующими элементами между метаболизмом белков, углеводов и липидов. К метаболическому пулу принадлежат также промежуточные метаболиты лимонного цикла. Этот циклический путь (цикл трикарбоновых кислот, цикл Кребса) играет как катаболическую, так и анаболическую роль, т.е. является амфиболическим. К конечным продуктам разрушения органических веществ у животных относятся диоксид углерода (CO2), вода (H2O) и аммиак (NH3). Аммиак превращается в мочевину и в такой форме выводится из организма.

146

https://t.me/medicina_free

МЕТАБОЛИЗМ

Рис. 50. Структура системы промежуточного метаболизма

Энергетическое звено метаболизма

Источником энергии, используемым организмом для выполнения всех видов работ, служит энергия химической связи. Высвобождение энергии осуществляется в результате окислительно-восстановительного распада простых метаболитов: глюкозы, аминокислот, глицерина, жирных кислот, которые получаются при превращении сложных вещества в пищеварительном тракте.

На I этапе полисахариды расщепляются до моносахаридов (обычно гексоз). Жиры распадаются на глицерин и высшие жирные кислоты, а белки — на составляющие их свободные аминокислоты. Эти процессы в основном являются гидролитическими, и освобождающаяся в небольшом количестве энергия используется в качестве тепла (рис. 51).

На II этапе мономерные молекулы (гексозы, глицерин, жирные кислоты и аминокислоты) подвергаются дальнейшему распаду, в процессе которого образуются богатые энергией фосфатные соединения и ацетил-КоА.

В частности, при гликолизе гексозы расщепляются до пировиноградной кислоты и далее до ацетил-КоА. Этот процесс сопровождается образованием ограниченного числа богатых энергией фосфатных связей путем субстратного фосфорилирования. Высшие жирные кислоты на этом этапе распадаются до аце- тил-КоА, в то время как глицерин окисляется по гликолитическому пути до пировиноградной кислоты и далее до ацетил-КоА.

147

https://t.me/medicina_free

МЕТАБОЛИЗМ

Рис. 51. Этапы катаболического превращения крупных молекул

ЦТК — цикл трикарбоновых веществ

Использования аминокислот как источника энергии (при дефиците углеводов) осуществляется по-разному. Одни аминокислоты непосредственно превращаются в метаболиты цикла Кребса (глутамат, аспартат), другие — опосредованно через глутамат (пролин, гистидин, аргинин), третьи — в пируват и далее в ацетил-КоА (аланин, серин, глицин, цистеин), некоторые из них, в частности лейцин, изолейцин, расщепляются до ацетил-КоА, а из фенилаланина и тирозина, помимо ацетил-КоА, образуется оксалоацетат (через фумаровую кислоту).

Таким образом, на II этапе происходит образование ацетил-КоА, являющегося, по существу, единым (общим) промежуточным продуктом катаболизма основных пищевых веществ в клетках.

На III этапе ацетил-КоА подвергается окислению («сгоранию») в цикле трикарбоновых кислот, которое сопровождается образованием восстановленных форм никотинамидадениндинуклеотида (НАДН) и ФАДН2.

По существу, первые три этапа можно определить как процесс катаболического превращения крупных молекул.

На IV этапе электроны переносятся от восстановленных нуклеотидов на кислород (через дыхательную цепь). Это сопровождается образованием конечного продукта — молекул воды. Транспорт электронов сопряжен с синтезом АТФ в процессе окислительного фосфорилирования.

148

https://t.me/medicina_free

МЕТАБОЛИЗМ

Окислительное фосфорилирование — самый эффективный способ синтеза АТФ, в результате которого компоненты дыхательной цепи катализируют перенос электронов от восстановленного никотинамидадениндинуклеотида (НАДН) (или восстановленного убихинона) на молекулярный кислород. При этом образуется энергия для синтеза АТФ. Это постоянно действующий и наиболее эффективный путь энергообразования в клетках всех типов, так как в нем наряду с глюкозой могут быть использованы не только жирные кислоты, но и кетоновые тела. Подчеркнем, что при снижении парциального давления кислорода до 90 мм. рт.ст. скорость аэробного гликолиза и окислительного фосфорилирования существенно снижаются. Клиническим эквивалентом этого снижения являются слабость, разбитость, плохое самочувствие.

Помимо основного источника энергии, описанного выше, существуют альтернативные источники получения энергии.

Анаэробный гликолиз — при отсутствии или недостатке в клетке кислорода пировиноградная кислота подвергается восстановлению до молочной кислоты (боли в мышцах, возникающие через некоторое время после непривычной интенсивной физической нагрузки, связаны именно с накоплением в них молочной кислоты). Образование молочной кислоты не является конечным продуктом обмена веществ. Под действием лактатдегидрогеназы молочная кислота окисляется снова в пируват. Кроме того, током крови молочная кислота переносится в печень, где превращается в глюкозу, которая через кровь разносится по всему организму (цикл Кори) (рис. 52).

Рис. 52. Цикл Кори

Без существенных последствий для организма анаэробный гликолиз может покрывать кратковременные энергетические нагрузки, даже субмаксимальные. Однако при заболеваниях анаэробный гликолиз не обеспечивает в полной мере потребности клеток в энергии. При этом накапливается молочная кислота, в

149

https://t.me/medicina_free