6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Клиническая геронтология 2007 №01

Диpектоp издательства:

Буланова В.А.

Зам. диpектоpа по pекламе:

Pèõàpä Ã.Ñ.

Адpес pедакции:

115446, Москва, Коломенский пp., 4, ГКБ N 7

Кафедpа гематологии и геpиатpии Тел./факс (495) 118-74-74

E-mail: mtpndm@dol.ru

Internet: www.zdrav.net zdravkniga.net

Оpигинал-макет изготовлен

издательством «Ньюдиамед»

Зав. pедакцией: Буланова В.А.

Корректор: Чаянова С.М.

Компьютеpная веpстка:

ООО «Электронинформ»

Установочный тираж 7000 экз.

Индекс жуpнала 72767

по каталогу агентства PОСПЕЧАТЬ

«ГАЗЕТЫ И ЖУPНАЛЫ»

Òîì 13

1-2007

(Январь)

Пpи пеpепечатке ссылка на жуpнал обязательна

© Издательство «Ньюдиамед»

Пpи офоpмлении обложки

использована pабота А. Дюpеpа

В.Н. Анисимов зам. главного pедактоpа (фундаментальная геpонтология),

Е.И. Асташкин, И.Н. Денисов, Л.М. Гоpиловский, Ю.В. Конев, Л.Б. Лазебник, А.И. Маpтынов, Е.Л. Насонов, Н.И. Некрасова, В.Е. Ноников, Л.К. Обухова, А.Д. Пальман, В.А. Паpфенов,

Д.В. Преображенский, Т.А. Федоpова,

Â.Â. Öópêî

Pедакционный совет:

Б.А. Айнабекова

P.Ш. Бахтияpов (С.-Петеpбуpг),

Б.С. Брискин (Москва), А.И. Воpобьев (Москва), Л.М. Белозеpова (Пеpмь), В.С. Гасилин (Москва), В.Г. Геpасимов (Яpославль), Ф.И. Комаpов (Москва), Г.П. Котельников (Самаpа),

Õ.Äæ. Êîýí (Äópýì, ÑØÀ),

В.А. Насонова (Москва), В.В. Сеpов (Москва),

В.Х. Хавинсон (С.-Петеpбуpг), А.Л. Хохлов (Ярославль),

В.В. Чельцов (Москва), А.И. Яковлев (Москва), О.Г. Яковлев (Самаpа)

процент лиц пожилого и старческого возраста составлял 15,5; к 2015 г. ожидается – до 24,3% [11]. Увеличение средней продолжительности жизни связано со снижением смертности от инфекционных болезней и детской смертности [11]. Известно, что более 70% пожилых имеют 4–5 хронических заболеваний. При этом уровень заболеваемости у лиц старше 65 лет в 2 раза, а в старческом возрасте – в 6 раз выше показателя контингента младше 45 лет. К «болезням старости» в первую очередь относятся сердечно-сосудистые и раковые заболевания, лидирующие среди причин смертности у пожилых.

Старение – одна из наиболее существенных проблем демографических процессов в современном мире. Лечение «болезней старости» и повышение качества жизни пожилых перестали быть проблемой отдельного государства. Эти вопросы неоднократно рассматривались на высоком международном уровне: Всемирной ассамблеей ООН («Венский план по проблемам старения») в 1982 и 2002 гг. В этих документах отмечена необходимость формирования государственной политики в отношении пожилых, молодежи и лиц, относящихся к промежуточной категории, с позиций стареющего общества, в котором в скором времени каждый третий будет старше 60 лет.

Механизмы старения

Старение – закономерно возникающие в процессе развития особи возрастные изменения, начинающиеся задолго до старости и приводящие к постепенно нарастающему сокращению приспособительных возможностей организма.

Не существует общепринятого определения старения. Предлагаются две основные гипотезы, объясняющие изменения в организме, происходящие с возрастом, в том числе смерть.

В соответствии с первой гипотезой старение является следствием накопления случайных поломок и нарушений в структуре молекул. Предполагается, что появление этих патологических изменений возникает при воздействии свободных радикалов, постоянно образующихся в организме. Накопление таких поломок приводит к развитию заболеваний старости.

Вторая гипотеза (генетическая) основывается на предположении, что старение организма является генетически запрограммированным

явлением, которое получило свое развитие в процессе эволюции. Необходимость в смерти живых существ могла быть обусловлена целесообразностью совершенствования приспособительных способностей всего живого в условиях постоянно изменяющейся окружающей среды. В пользу генетической запрограммированности старения и смерти свидетельствует факт об ограниченной способности к делению большинства клеток (лимит Хейфлика, Hayflick) [17]. Лишь бактериальные клетки не ограничены этим лимитом и могут делиться бесконечное число раз.

Ограниченность числа делений клеток определяется укорочением ДНК при каждом делении. Однако сокращению подвергается только особая несмысловая часть ДНК. В процессе жизнедеятельности ДНК сокращается настолько, что дальнейшее укорочение ее ведет к гибели клетки. Установлено, что длина несмысловой части ДНК в печени пожилых людей вдвое короче, чем та же ее часть у детей 8 лет. Кроме этого, возможность запрограммированной гибели целого организма наглядно подтверждает факт наличия запрограммированной смерти клетки (апоптоз).

Выделяют возрастные изменения, наблюдающиеся в течение жизни, не все из которых являются неблагоприятными (нормальное, или физиологическое, старение), и возрастные изменения, неблагоприятно влияющие на качество жизни и функции (патологическое старение).

Морфологические изменения печени при старении

Печень является органом относительно медленно стареющим. Это обусловлено морфофункциональной полноценностью гепатоцитов и сохранностью иммунной системы, наблюдающихся в течение длительного периода. Начиная со зрелого возраста, печень человека претерпевает ряд структурных изменений, часть которых носит компенсаторно-приспособительный характер и обеспечивает удовлетворительное функционирование органа в процессе старения.

Так, после 50 лет отмечено уменьшение массы печени (до 600 г). Это коррелирует с соотношением массы печени человека и тела [12]. В связи с развитием возрастных изменений после 70 лет орган уменьшается на 150–200 г. Атрофия печени отмечается лишь к 8-му десяти-

летию, значительно варьирует, но не достигает резкой степени выраженности даже у долгожителей [7,8,29].

Начиная с 45–50 лет, отмечено уменьшение общего числа гепатоцитов (приблизительно на 6 клеток в поле зрения), в старческом возрасте (75–89 лет) – на 3–4 клетки, а у долгожителей (старше 90 лет) – на 5 клеток. У лиц 60–89 лет преобладают гепатоциты нормальной величины, выявляются также печеночные клетки меньшего и большего размера. У долгожителей (старше 90 лет) преобладают гепатоциты, уменьшенные

âразмерах; значительно снижается численность гипертрофированных клеток за счет цитоплазмы гепатоцитов и ядер, что обусловлено, по-ви- димому, эндомитозом и является результатом развития компенсаторных процессов. В гепатобиоптате отмечают увеличение числа крупных регенераторного типа, двуядерных гепатоцитов, возрастание измененных ядер, хромосомных аберраций.

Наряду с этим в старческом возрасте выявлено увеличение количества и размера лизосом, а также колебания активности лизосомных ферментов [9]. При старении обнаружено повышенное включение липофусцина в гепатоцитах центральных долек с тенденцией к атрофии этих клеток [1].

Накопление липофусцина (продукт окисления липидов и частично протеинов) происходит

âсвязи со снижением активности и уменьшения количества лизосомных ферментов. Отложение пигмента отмечается как в атрофированных, так и в обычных гепатоцитах. Липофусцин – не только «пигмент старения», предполагается его участие во внутриклеточных биохимических реакциях [1,9].

Изменяются размеры митохондрий, растет число вторичных лизосом. Однако функции крупных «состарившихся» гепатоцитов не нарушаются. Установлено, что гипертрофированные печеночные клетки содержат больше ДНК и белка, включая альбумин.

Не выявлено также нарушений дыхательной активности. Функции мезенхимальных клеток изменяются в большей степени: ослабляются фагоцитоз купферовских и эндоцитоз эндотелиальных клеток.

Óлюдей пожилого и старческого возраста пе- ченочный кровоток уменьшается на 30–50% [1]. При использовании допплеровского ультра-

звукового исследования с целью оценки портального кровотока получено снижение скоростных показателей, что, по-видимому, обусловлено развитием атеросклероза брыжеечных артерий и снижением сердечного выброса. У лиц старше 65 лет отмечено снижение этого показателя на 30–40% по сравнению с молодыми [5].

При морфологическом исследовании в гепатобиоптатах пожилых выявляются широкие синусоиды в перицентральной зоне, увеличение диаметра центральной вены, фиброз стенок сосудов, выраженное венозное полнокровие, что характерно для нормального инволютивного процесса. У лиц пожилого возраста образуются прямые пути оттока крови от междольковых и септальных разветвлений воротной вены в центральную вену. Морфологически это выражается в образовании крупнопетлистой сети синусоид путем редукции их.

Показано, что в процессе старения человека внутри долей печени разрастается соединительная ткань. В печени пожилых наблюдаются ограниченное утолщение и склероз прослоек соединительной ткани около триад. При этом стенки артерии (особенно), вен и желчных протоков обычно утолщены, коллагенизированы.

В экспериментальных исследованиях на старых животных (крысы, бабуины) при проведении сканирующей электронной микроскопии, иммуногистохимических исследований установлены псевдокапилляризация, дефенестрация (исчезновение пор) [20,21], утолщение синусоидального эндотелия, перисинусоидальная экспрессия фактора Виллебранда, коллагена I и IV типов, а также накопление коллагена в пространстве Диссе [14,15].

Структурные изменения в перисинусоидальном пространстве приводят к затруднению транспорта субстратов, гипоксии гепатоцитов, повреждению ДНК и развитию мутаций. Вследствие ухудшения транспорта хиломикронов через суженные поры синусоидального эндотелия в пространство Диссе, гиперлипидемии, снижения печеночного клиренса создаются условия повышенного коллагенообразования. Вместе с тем в литературе нами не встречено информации о потенциальном изменении фибробластов у пожилых людей.

Таким образом, печень стареет, но при этом не происходит значительных нарушений гистологической картины, приводящих к развитию

специфических возрастных болезней ее, обнаруживаемых во многих других органах.

Функциональное состояние печени при старении

Для правильной трактовки результатов лабораторных исследований необходимо учитывать различные факторы, оказывающие влияние на функции печени. Следует рассматривать не только возрастные, но и другие причины, способные вызывать изменения биохимических параметров как в сторону их повышения, так и понижения. Целесообразно обсуждение понятия биологического, а не хронологического возраста, важна оценка биохимических, физиологических, физических показателей в связи со значительной вариабельностью этих показателей в динамике у стареющего человека. В процессе инволюции организма отмечен факт постепенного изменения измеряемых тестов. Установлено, что скачкообразные изменения более характерны для ассоциированной с возрастом патологии.

В позднем возрасте циклические изменения гормональной активности нивелируются, и на оценку биологического возраста и качества жизни больных старшей возрастной группы влияют физическая активность, характер питания, медикаментозная терапия и др. [5,6,10].

Функциональное состояние печени с возрастом меняется, что отражается на показателях биохимических тестов (таблица).

Патофизиологические процессы в стареющей печени обусловлены снижением, прежде всего, обмена белков, липидов и углеводов. Обнаружено, что лица старше 60 лет не только

Динамика биохимических показателей у лиц пожилого возраста

подвержены начальным изменениям функций печени, присущих инволюции организма, но и восприимчивы к действию различных факторов и неблагоприятных условий. С возрастом замедляются регенераторные процессы, скорость метаболизма ксенобиотиков, снижается чувствительность к инсулину, глюкокортикоидам.

К 80 годам в связи со снижением синтети- ческой функции печени отмечается уменьшение на 10–20% содержания альбумина, α-липопро- теидов, активности псевдохолинэстеразы. Уровень α2-, β-, γ-глобулинов повышается в результате накопления атипических белковых фракций – парапротеинов и сывороточных антител. Полагают, что с возрастом замедляется метаболизм белка [26,27], а также происходит накопление «агрессивных» ферментов: глюкозо-6-фос- фатдегидрогеназы, НАДФ-редуктазы цитохрома C, катепсина D, супероксиддисмутазы и др.

У лиц старше 75 лет повышается активность щелочной фосфатазы вследствие снижения экскреторной функции печени и нарушения метаболизма костной ткани.

В старческом возрасте имеют место также увеличение свободного холестерина и снижение его содержания у долгожителей при отсутствии достижения этого показателя у молодых. Гиперхолестеринемия пожилых обусловлена, прежде всего, нарушением его метаболизма в печени.

При снижении экскреторной функции гепатоцитов наблюдаются повышение содержания билирубина и увеличение коньюгированного билирубина у лиц старше 60 лет на 33,4–43%.

Особенности метаболизма лекарственных препаратов у пожилых больных

В пожилом возрасте уменьшается ферментативная активность цитохрома Р450, снижается скорость метаболизма лекарственных препаратов, что может приводить к нарастанию кумулятивных эффектов и развитию нежелательных явлений [1]. В то же время в исследованиях S. Arona et al., 1989 не получено уменьшения активности микросомальной монооксигеназной системы печени в процессе старения организма [13]. Отмечено снижение метаболизма лекарственных веществ, подвергшихся окислению, а не ацетилированию [13], вследствие чего пожилые люди более склонны к возникновению токсичес-

ких реакций, особенно в связи с применением больших количеств лекарственных средств.

Ферментативная активность цитохромов Р450 3А и Р450 2EI, участвующих в метаболизме этанола, не изменяется с возрастом [1,12]. Однако у лиц старшей возрастной группы отме- чена повышенная восприимчивость к воздействию алкоголя на организм, прежде всего из-за снижения печеночного кровотока. Сочетанное употребление алкогольсодержащих напитков и лекарственных средств, метаболизирующихся в печени, может приводить к резкому угнетению функционального состояния и развитию серьезных побочных эффектов, поскольку вследствие изменений региональной гемодинамики значи- тельно снижается метаболизм этих веществ.

Особенности проведения лекарственной терапии в пожилом и старческом возрасте связаны с процессами старения основных физиологических функций органов и систем, а также регуляторных механизмов и обусловленными ими изменениями фармакокинетики и фармакодинамики. С возрастом увеличивается частота потребления лекарственных препаратов: 25,4, 52,0, 66,5% для лиц младше 40 лет, 40–80 лет и старше 80 лет соответственно. Для больных данной возрастной категории характерна высокая вариабельность фармакокинетических параметров. Основные факторы, влияющие на развитие лекарственных поражений печени у пожилых людей, следующие.

Возраст

Пол Способ введения

Доза и длительность приема лекарственных препаратов

Взаимодействие лекарств Индукция и полиморфизм ферментов

Фоновые заболевания (поражение сердца – нарушение гемодинамики, почек – замедление почечной экскреции и др.)

Гипоальбуминемия (повышение в крови концентрации несвязанного препарата)

Уменьшение содержания жидкости (повышение концентрации препарата)

Частичное обезвоживание организма (перераспределение препарата)

Уменьшение массы тела (снижение объема распределения и увеличение концентрации препарата)

Полипрагмазия

При наличии сниженного кровотока, нарушений ферментативной активности, почечной экскреции лекарственные средства людям пожилого возраста необходимо назначать в более низких дозах (на 30–40%). Особенно это касается препаратов, вызывающих гепатотоксический эффект, а также наркотических веществ [16,24]. Известно более 600 лекарственных средств с возможным гепатотоксическим эффектом, 20 из них – с доказанным негативным влиянием на печень – способны вызывать лекарственные гепатиты.

Особенную сложность представляет прогнозирование атипичных реакций на лекарственные средства, наблюдаемые у лиц преклонного возраста. В их развитии важное значение имеют ослабление компенсаторных механизмов организма, изменение реактивности тканей и чувствительности органа-мишени. Установлены возрастные нарушения чувствительности тканей к действию лекарственных средств, что приводит к уменьшению реакционной способности клеток и тканей, сокращению адаптивных возможностей.

Возможные успехи в увеличении продолжительности и качества жизни пациентов старшей возрастной группы связывают с применением антиоксидантов, гормонов и нейромедиаторов [2]. При назначении им фармацевтических препаратов необходимо соблюдать осторожность, ограничиваться меньшим количеством лекарственных средств, учитывать как хронологический, так и биологический возраст пациента, а также строго контролировать дозу средств с небольшой терапевтической широтой действия.

Болезни печени у пожилых

Увеличение продолжительности жизни, рост доли пожилых людей среди населения во всем мире определяют повышение в структуре заболеваемости удельного веса возрастной патологии. Несмотря на то, что сердечная недостаточ- ность, артериальная гипертония преобладают как причины заболеваемости и смертности у пациентов старшей возрастной группы, отмечается рост числа больных хроническими заболеваниями печени.

При комплексном обследовании 1045 больных старше 60 лет в гепатологическом отделе ЦНИИГ за период 2000–2005 гг. стеатоз пече- ни установлен в 98 случаях, хронический гепатит – в 760, цирроз печени – в 258 [4]. Рас-

Структура хронических заболеваний печени у пожилых больных (n = 1045). Обозначения: ХГ вирусный – хронический гепатит вирусной этиологии, ХГ н/э – хронический гепатит неуточненной этиологии, ХГ алкогольный – хронический гепатит алкогольной этиологии, ХХГ – хронический холестатический гепатит, ЦП вирусный – цирроз печени вирусной этиологии, ЦП алкогольный – цирроз печени алкогольной этиологии, ЦП н/э – цирроз печени неуточненной этиологии, ПБЦ – первичный билиарный цирроз, Неалкогольный стеатогепатит, Стеатоз печени.

пределение по нозологическим формам показано на рисунке.

Особую трудность представляет собой диагностика циррозов печени у лиц пожилого и старческого возраста. Так, анализ историй болезни и результатов аутопсийного материала 350 больных позволил выделить 4 варианта те- чения цирроза печени: прогрессирующее – в 123 (35,3%) случаях, малосимптомное – в 161 (46%), бессимптомное – в 54 (15,4%), латентно протекающий цирроз печени, манифестирующий осложнениями – в 11 (3,26%) [3].

Таким образом, в процессе старения печень человека претерпевает существенные структурные изменения [10,18,19,22,25,30]. У пожилых установлено снижение функциональной активности отдельных ферментов микросомной оксигеназной системы печени, уменьшение скорости протекания биохимических реакций.

Печень обладает выраженными компенсаторными возможностями, позволяющими поддерживать ее функции даже при тяжелых органи- ческих поражениях. Болезни печени у пациентов пожилого и старческого возраста характеризуются нередко латентным течением, наличием сопутствующих заболеваний, обусловливающих полиморбидность симптоматики, преобладанием хронических диффузных поражений, «полиэтиологичностью» (вирусные, алкогольные, лекарственные поражения, метаболические нарушения и др.).

ЛИТЕРАТУРА

1.Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей // Под ред. В.Т. Ивашкина. М.: М- Вести; 2002. 416.

2.Бурчинский С.Г., Дупленко Ю.К. Пробл. старения и долголетия 1994; 4: 275-283.

3.Глебова И.Г. Автореф дис. ... канд. мед. наук. Особенности клинической картины и некоторые аспекты лечения алкогольной болезни печени у лиц старшей возрастной группы. М.; 2004. 28.

4.Дьякова И.П. Дис. ... канд. мед. наук. Особенности клинической картины и лечение HCV-инфекции у пожилых. М.; 2005. 145.

5.Дворецкий Л.И. Клин. лаб. и диагностика 1998; 1: 25-32.

6.Катикова О.Ю. Клин. геронтол. 2004; 7: 42-49.

7.Лазебник Л.Б., Журавлева И.Г. Гепатол. 2003; 1: 40-46.

8.Лазебник Л.Б. Клин. геронтол. 2006; 1: 3-8.

9.Поппер Г. Проблемы гастроэнтерологии. 7 – й выпуск. 1987; 7: 176-184.

10.Практическая гериатрия. Под ред. Л.Б. Лазебника. М.: Боргес; 2002. 556.

11.Хальфин Р.А. Клин. геронтол. 2003; 12: 3-9.

12.Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевание печени и желчных путей. М: Гэотар Медицина; 1999. 860.

13.Arona S., Kassarjian Z., Krasinski S.D. et al. Gastroenterol. 1989; 96: 1560.

14.Cogger V.C., Warren A, Fraser R et al. Exp. Gerontol. 2003; 38 (10): 1101-7.

15.Cogger V.C., Warren A., Fraser R. Comparative Hepatology 2004, 3(Suppl. 1): S26.

16.Cusack B.J. Amer. J. Geriatr. Pharmacother. 2004; 2 (4): 274 – 302.

17.Hayflick L. Nature 2002; 403: 365.

18.Hilmer S.N., Cogger V.C., Fraser R. et al. Hepatology. 2005; 42 (6): 1248-51.

19.Jansen P.L. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2002; 16 (1): 149-58.

20.Le Couteur D.G., Cogger V.C., Markus A.M. et al. Hepatol. 2001; 33 (3): 537-43.

21.Le Couteur D.G., Fraser R., Hilmer S. et al. Clin Pharmacokinet. 2005; 44 (2): 187-200.

22.McLean A.J., Cogger V.C., Chong G.C. et al. J. Pathol. 2003; 200: 112-117.

23.Oeppen J., Vaupel J.W. Science. 2002; 296: 10291031.

24.Schmucker D.L. Drugs Aging. 2001; 18 (11): 837-51.

25.Vollmar B., Pradarutti S., Richter S., Menger M.D. Liver. 2002; 22 (4): 330-41.

26.Ward W., Richardson A. Hepatol. 1991; 14: 935.

27.Warren A., Bertolino P., Cogger V.C. et al. Exp Gerontol. 2005; 40 (10): 807-12.

28.Wisse E., Wilde A.D., Zanger R.D. Scanning Electron. Microscopy Inc. 1984; 31-38.

29.Wynne H.A., Cope L.N., Mutch E. et al. Hepatol. 1989; 9: 297.

30.Zeeh J., Platt D. Gerontology. 2002 May-Jun; 48(3): 121-7.

Поступила 05.12.2006

Несмотря на предложенные программы профилактики и раннего выявления язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, применение новых лекарственных препаратов и методов лечения, в последние годы отмечается тенденция к увеличению заболеваемости язвенной болезнью желудка и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью по сравнению с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, особенно у пожилых больных.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки у пожилых и старых больных отличается рядом особенностей, не только клинических и морфофункциональных, но и этиологических.

Основными факторами, определяющими особенности клинического течения язвенной болезни у пожилых лиц, является исходное состояние

слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, ишемические гастропатии [3,5,7], на фоне которых развиваются эрозивно-язвен- ные поражения гастродуоденальной зоны.

Наиболее часто у пожилых язвенная болезнь развивается на фоне выраженной дистрофии и атрофии слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки [4,7]. При ее гистологи- ческом исследовании определяются уменьшение числа слизеобразующих клеток, выраженные изменения сосудов микроциркуляторного русла собственной пластинки слизистой оболочки, ее пропитывание эритроцитами, обеднение клеточ- ными элементами собственной пластинки, участки склероза и фиброза (рис. 1–3).

Возрастные особенности, выраженные дистрофические и атрофические изменения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной

Рис. 1. Хронический гастрит с поражением желез. Дистрофия клеток эпителия (ув. 10).

Рис. 3. Атрофический гастрит. Участок эрозии (ув. 20).

ного русла и метаболические нарушения. Кис- лотно-пептический фактор и пилорический хеликобактер имеют второстепенное значение [4,5].

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Нами было обследовано 512 больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в возрасте от 54 до 73 лет. Дизайн обследования:

1. Детализация жалоб, анамнеза, диагностика сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний