- •Поверхностные микозы кожи у вич-инфицированных пациентов: этиология, клиника, диагностика и лечение
- •Оглавление
- •Глава 1. Микозы кожи и ногтей у иммунокомпитентных лиц и пациентов с вич-инфекцией (обзор литературы)……………………………………………………………………… 10
- •Глава 2. Материалы и методы исследования……………………….33
- •Глава 3. Результаты собственных исследований………………...39
- •3.1. Характеристика обследованных больных……………………………….39
- •3.7. Лечение онихомикоза стоп у больных вич-инфекцией, обусловленного
- •3.8. Описание клинического случая……………………………………………72
- •Глава 4. Заключение…………………………………………..……………….78
- •Введение
- •Глава 1. Микозы кожи и ногтей у иммунокомпитентных лиц и у пациентов с вич-
- •1.1. Эпидемиология вич-инфекции. Классификация вич-инфекции
- •1.2. Эпидемиология дерматомикозов у иммунокомпетентных пациентов и у больных вич-инфекцией
- •1.3. Факторы риска возникновения дерматомикозов
- •1.4. Этиология микозов кожи и ногтей
- •1.5. Демографические показатели
- •1.6. Клинические проявления микозов кожи и ногтей
- •1.7. Диагностика микозов кожи и ногтей
- •1.8. Лечение микозов кожи и ногтей
- •Тербинафин
- •Итраконазол
- •Флуконазол
- •Глава 2. Материалы и методы исследования
- •2.1. Общая характеристика исследования
- •2.2. Характеристика обследованных больных
- •2.3. Методы обследования больных
- •2.3.1. Клинические исследования
- •2.3.2. Инструментальные методы обследования
- •2.3.3. Иммунологическое исследование
- •2.3.4. Серологические исследования
- •2.3.5. Микологическое исследование
- •2.4. Статистические методы анализа результатов исследования
- •Глава 3. Результаты собственных исследований
- •3.1. Характеристика обследованных больных
- •3.2. Фоновые заболевания у вич-инфицированных больных дерматомикозами
- •3.3. Факторы риска возникновения дерматомикозов у пациентов с
- •3.4. Особенности микологического обследования больных
- •3.5. Клинические варианты дерматомикозов
- •3.6. Клинические проявления микозов кожи и ногтей у вич-
- •3.6.1. Клинические проявления онихомикоза стоп у вич-
- •3.6.2. Клинические проявления микоза стоп у вич-инфицированных пациентов
- •3.6.3. Клинические проявления онихомикоза и микоза кистей у вич- инфицированных больных
- •3 Ногтей на одной кисти, поверхность ногтей тусклая, желтая. Ногтевое ложе покрыто рыхлыми гиперкератотическими наслоениями, наблюдается лизис
- •3.6.4. Клинические проявления отрубевидного лишая у вич-
- •3.6.5. Клинические проявления микоза гладкой кожи и микоза крупных складок у вич-инфицированных больных
- •3.7. Лечение онихомикоза стоп у больных вич-инфекцией, обусловленного
- •3.8. Описание клинического случая
- •2. Иммунологическое исследование:
- •5. Микологическое исследование:
- •Глава 4. Заключение
- •Список литературы
Флуконазол
Флуконазол – антимикотический препарат из группы азолов, являющийся синтетическим производным бис-триазола. Также как и итраконазол был получен в 1982 году и с середины 1980-х годов широко применяется в лечении кандидоза, криптококкоза и ряда других микозов. Механизм действия флуконазола, как и других препаратов группы азолов, связан с угнетением синтеза эргостерола, действуя на фермент 14α-деметилазу, входящий в систему цитохрома P450. В обычных концентрациях нарушается биосинтез мембраны, обусловливая фунгистатический эффект препарата, а в более высоких концентрациях происходит повреждение мембраны, в ходе перекисного окисления и других процессов, что приводит к гибели клетки гриба. Флуконазол более специфичен в отношении к зависимым от цитохрома Р450 ферментам грибов, чем другие азольные препараты. Вследствие чего, при использовании флуконазола не наблюдается побочное действие на синтез стероидов и другие метаболические процессы, связанные с этими цитохромами, включая лекарственные взаимодействия с другими препаратами.
Флуконазол хорошо растворяется в воде, быстро и почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность составляет более
90%. Прием пищи и кислотность желудочного сока не влияют на абсорбцию препарата. Не более 12% препарата связывается с белками плазмы, поэтому флуконазол, находясь в основном в свободной форме, хорошо проникает во все жидкости организма (цереброспинальной, слюне и перитонеальной).
Флуконазол метаболизируется почками и практически не метаболизируется печенью, до 75% от содержания в плазме выходит в неизменном виде. В коже и ногтях создаются высокие концентрации препарата. Уже через 3 часа после приема одной дозы, флуконазол обнаруживается в коже, тогда как в ногтях только на 2-й неделе терапии. В эпидермис антимикотик попадает в основном через потовые железы, и в меньшей степени – через базальную мембрану и сальные
железы. Гидрофильность флуконазола, находящегося в свободной форме, позволяет флуконазолу проникать в ногтевую пластину через ложе ногтя. Из кожи препарат выводится гораздо медленнее, чем из плазмы.
Препарат выпускается в форме капсул, содержащих 50, 100, 150 и 200 мг активного вещества. Также флуконазол выпускается в виде порошка для приготовления пероральной суспензии и раствора для внутривенных инъекций.
Для лечения микозов кожи (распространенных форм) и онихомикоза используют капсулы в дозировке 150 мг. Поскольку флуконазол обладает относительно длительным периодом полувыведения из организма (30 – 37 часов), его применяют 1 раз в неделю (по интермиттирующей схеме). Учитывая что флуконазол накапливается в кератиновых структурах только к 5-6 месяцу интермиттирующей терапии, необходимо принимать терапию до полного отрастания здоровых ногтевых пластин [17, 26, 31, 63].
Зарубежные исследователи, изучавшие фармакокинетические свойства флуконазола показали, что в режиме дозирования 150 мг 1 раз в неделю в течение
12 месяцев сохранялся высокий уровень препарата как в пораженных, так и в здоровых ногтях. Через 6 месяцев после окончания терапии препарата стабильно сохранялся в ногтевых пластинах в фунгицидных концентрациях [86, 131, 132].
Исследователи из Финляндии, проводившие многоцентровое открытое, несравнительное исследование, назначали флуконазол по схеме 150 мг однократно в неделю в течение 5 – 12 месяцев. В исследование были включены
114 пациентов с онихомикозом. На момент окончания терапии клинический эффект был достигнут в отношении 95% инфицированных ногтевых пластин. Через 6 месяцев наблюдения эффективность оставалась на высокм уровне и составила 77%. Клиническое излечение наступило у 54% больных, улучшение - у
23%. Микологическое излечение имело место у 95% больных к концу терапии и у
76% - после 6 месяцев динамического наблюдения. У 17 пациентов (15%), длительно получающих флуконазол были зарегистрированы побочные явления, не требующие медикаментозной коррекции. 4 пациента прервали терапию из-за возникших осложнений [111].
M.R. Ling и соавт. у 384 пациентов с онихомикозом стоп использовали 3 терапевтические схемы назначения флуконазола: четырехмесячный, шестимесячный и девятимесячный курсы флуконазола по 450 мг в неделю. Анализирую полученные данные исследователи установили, что лечение флуконазолом в указананной дозе длительностью 9 месяцев дает значительно более высокие результаты излеченности, чем две другие схемы [133]. Американские исследователи сравнили безопасность и эффективность трех различных дозировок флуконазола (150, 300 и 450 мг однократно в неделю) с плацебо. У 362 пациентов диагностировали дистальным онихомикозом стоп [156] и 349 больных имели онихомикоз кистей. У большинства включенных в исследование пациентов было поражено более 50% площади ногтевой пластины,
1/3 – 75 – 99%. К моменту окончания терапии клинический эффект был достигнут у 86-89% больных онихомикозом стоп и у 91 – 100% - онихомикозом кистей. Микологическое излечение зарегистрировано у 47 – 62% пациентов c онихомикозом стоп и у 76 – 90% - при онихомикозе кистей. В результате динамического наблюдения в течение 6 месяцев рецидивы были зарегистрированы у 1,5-3,3% и 4% больных онихомикозом стоп и кистей, соответственно. Максимальная длительность терапии онихомикоза стоп составила 12 месяцев. В этой группе у 43% пациентов были зарегистрированы побочные реакции. Среди них у 42% в группах, получавших 300 и 450 мг флуконазола и у 44% - 150 мг. Наиболее распространенными побочными реакциями были: головная боль (6%), абдоминальные боли (4%), расстройства дыхания (4%), диарея и сыпь (3%), тошнота (2%). В результате возникновения побочных явлений лечение прекратили 3(3%), 7(8%) и 4(4%) больных, получавших флуконазол в дозах 150, 300 и 450 мг соответственно. Из-за изменений биохимических показателей крови отменили терапию в 1(1%), 2(2%) и
1(1%) случаях [156]. Максимальная длительность терапии флуконазолом у 349 больных онихомикозом кистей составила 9 месяцев. Побочные явления, связанные с лечением побочные были описаны у 33%, 39% и 35% пациентов, принимавших препарат в дозах 150, 300 и 450 мг соответственно. Наиболее
распространенными побочными реакциями были: головная боль (6%), астения (3%), тошнота (2 %), головокружение (3%), абдоминальные боли (1%), гипертрофия кожи (2%), акне (2%), артериальная гипертензия (1%), деформация ногтей (2%). Серьезные побочные реакции зарегистрированы у 11 пациентов (4%), в 9 случаях они были связаны с приемом флуконазола. Из-за возникших побочных эффектов или изменения биохимических показателей терапию прервали 5 пациентов (не более чем на 3 недели) [103].
Исследований по изучению эффективности флуконазола в лечении дерматомикозов у ВИЧ-инфицированных пациентов не проводилось.
К. Pandya провел сравнительное исследование 20 ВИЧ-инфицированных больных онихомикозом и показал, что терапия флуконазолом в дозе 150 мг однократно в неделю и тербинафином в дозе 250 мг ежедневно в течение 12 недель одинаково эффективна. Частота рецидивов составляла в группах 20% и
15% соответственно [148].
Несмотря на наличие многочисленных крупных сравнительных и несравнительных трайлов, посвященных изучению эффективности применения пероральных антимикотиков для терапии дерматомикозов у иммунокомпетентных лиц, лечение дерматомикозов у ВИЧ-инфицированных изучено недостаточно [187]. Этот вопрос остается открытым и в настоящее время и требует изучения.