6 курс / Кардиология / Соединительнотканная_ДИСПЛАЗИЯ_митрального_клапана

УДК: 336(075.8) ББК: 65.26Е73

К6 1

В.М. Яковлев, Р. С. Карпов, Е. В. Швецова. Соединительнотканная дисплазия митрального клапана. — Томск: Изд-во «Сибирский издатель­ ский дом», 2004. - 144 с. - 500 экз.

В книге представлены современные представления о дисплазии соеди­ нительной ткани. Главное внимание уделено наиболее частым проявле­ ниям наследственного несовершенства развития соединительной тка­ ни, дисплазии сердца и его клапанного аппарата.

Используя данные литературы и результаты многолетних исследо­ ваний, авторы представляют характеристику структуры функцио­ нальных изменений митрального клапана, классификацию его соедини­ тельнотканной дисплазии, современные подходы к диагностике и про­ гнозу.

Рецензент: доктор медицинских наук, профессор

В . Ф . Мордовии

УДК: 336(075.8) ББК: 65.26Е73 К 61

ISBN: 5-93892-005-1

© В.М. Яковлев © P.C. Карпов © Е.В. Швецова © Сибирский

издательский дом

ПРЕДИСЛОВИЕ

Одной из наиболее важных проблем медицины является оценка процесса формообразования в развитии человека как биологическо­ го вида. Проблема эта имеет большое теоретическое и практическое значение в классификационной медицине и биологической систе­ матике для эпистемологического анализа развития учения формо­ образования и структуризации органов и систем.

Авторы многочисленных тематических публикаций высказывают мнение, что строение организма, его органов и систем определяется эволюционным приспособлением к условиям окружающей среды, к непосредственным функциональным нагрузкам. Исследователи, за­ нимающиеся изучением развития клапанного аппарата и в целом сердца при дисплазии соединительной ткани, считают, что опреде­ ляющим в нарушении их формообразования и функции является ге­ нетически детерминированное несовершенство развития соедини­ тельнотканного субстрата, не учитывая при этом структурно-функ­ циональные межтканевые взаимосвязи и взаимодействия, которые формируются в процессе онто- и филогенеза.

Действительно, наследственная дисплазия соединительной тка­ ни является морфологической основой структурных и формообра­ зующих изменений органов и систем, которые определяют диспластикозависимые нарушения функции, их осложнения, а также слу­ жат определяющей составляющей в формировании ассоциирован­ ной патологии.

Наиболее частым проявлением наследственного несовершенства развития соединительной ткани является соединительнотканная дис­ плазия сердца и его клапанного аппарата, которые структурно про­ являются в виде аномально развитых створок, колец и хорд, а функ­ ционально и клинически — провисанием створок, регургитацией и соответствующей звуковой симптоматикой сердца.

Основная цель монографии — привлечь внимание практического врача к распространенной наследственной патологии клапанного аппарата сердца — провисанию створок митрального клапана (про­ лапсу митрального клапана), которое в классификационной струк­ туре пороков сердца рассматривается как генетически детермини­ рованная митральная недостаточность.

3

Благодаря достижениям генетики последних лет, разработкам и совершенствованию информационных и диагностических техноло­ гий в кардиологии появилась возможность для выявления и диффе­ ренциальной диагностики соединительнотканной дисплазии клапан­ ного аппарата сердца и обусловленных ею нарушений внутрисердечной гемодинамики, а также осложнений и ассоциированной пато­ логии.

Содержательная информация книги, представленная собственны­ ми исследованиями и данными литературы, излагается нами с уче­ том основных положений доказательной медицины. Аналитическая оценка соединительнотканной дисплазии митрального клапана про­ водилась с позиций системно-тканевой диагностики, что позволило дать детальную характеристику структурно-функциональным разно­ видностям провисания створок митрального клапана, связанного с ними нарушениям внутрисердечной гемодинамики и ремоделирования сердца, на основе которых разработана клинико-эхокардио- графическая классификация.

Авторы выражают глубокую признательность всем коллегам, ко­ торые непосредственно принимали участие в подготовке моногра­ фии. Мы с благодарностью примем замечания и пожелания, кото­ рые помогут устранить недостатки в нашей работе и будут способ­ ствовать ее совершенствованию.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ГЛАВА 1.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

Достижения молекулярной генетики в изучении наследственной патологии соединительной ткани свидетельствуют, что наследствен­ ные дефекты коллагена превзойдут соответствующие дефекты гемог­ лобина, так как число локусов, участвующих в биосинтезе зрелого коллагена больше, чем зрелого гемоглобина (Краснопольская К. Д., 1982). Вариабельность дефектов в генах, кодирующих биосинтез и деградацию коллагена, компонентов межклеточного вещества и их многообразные сочетания ведут к выраженной гетерогенности и полиморфизму наследственной патологии соединительной ткани (Cheah К. S., 1985).

Дисплазия соединительной ткани не является нозологической единицей, а представляет собой генетически детерминированный си­ стемный проградиентный процесс, который формирует фенотипические признаки наследственной патологии и служит фоном при ас­ социированных заболеваниях.

Дисплазии соединительной ткани (dis - нарушение, plasio - раз­ витие, образование) — это нарушение развития соединительной тка­ ни в эмбриональном и постнатальном периодах вследствие генети­ чески измененного фибриллогенеза внеклеточного матрикса, при­ водящее к расстройству гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях в виде различных морфофункциональных на­ рушений локомоторных и висцеральных органов с прогрессирующим течением.

В настоящее время большинство исследователей подразделяют на­ следственные заболевания соединительной ткани на две группы:

1. Заболевания, обусловленные нарушением синтеза или катабо­ лизма волокнистых компонентов соединительной ткани.

2. Заболевания, обусловленные нарушением синтеза или катабо­ лизма основного вещества соединительной ткани (тезаурисомы).

Говоря о наследственных заболеваниях соединительной ткани, чаще всего имеют в виду первую группу болезней. Т.И. Кадурина

(2000) считает, что на сегодняшний день наследственную патологию соединительной ткани можно разделить на две группы: заболевания

ГЛАВА 1. Современные представления о дисплазии соединительной ткани

монофакторного (хромосомного и генного) характера и заболевания мультифакторной природы. Наследственные заболевания соедини­ тельной ткани генной этиологии (монофакторной), в свою очередь, можно разделить на две группы: болезни с установленным генным дефектом и болезни с неустановленным генным дефектом.

Гены коллагенов локализованы в разных хромосомах. В настоя­ щее время хромосомная локализация генов определена более чем для тридцати заболеваний. Однако секвенирована лишь треть генов. Сле­ довательно, молекулярно-генетические исследования структуры кол­ лагена находятся на инициальной стадии своего познания. Спектр мутаций при генетически детерминированных дисплазиях соедини­ тельной ткани довольно разнообразен. Мутации генов, кодирующих синтез и пространственную организацию коллагена, имеют ведущее значение в формировании фенотипа и диспластикозависимых кли­ нических проявлений при дисплазии соединительной ткани.

Обнаружено множество мутаций коллагена, приводящих к разви­ тию различных болезней. Так, синдром Элерса-Данлоса развивается вследствие мутации генов COL3A1 (не менее 30), COLI AI и COL1A2. Синдром Марфана формируется при мутации гена фибриллина, структурного белка соединительной ткани. Характерны нарушения обмена кислых мукополисахаридов (гликозоаминогликанов) типа хондроитинсерной и гиалуроновой кислот как в волокнах, так и в основном веществе соединительной ткани, что приводит к избыточ­ ному накоплению гликозаминогликанов в организме и выделению их с мочой. Нарушен также обмен оксипролина — существенного компонента коллагена. При несовершенном остеогенезе выявлено около 50 разных мутаций гена COL1A1, около 30 - гена COL1A2

Биохимические исследования показали, что в основе таких изо­ лированных, «несиндромных» и недифференцированных проявле­ ний дисплазии соединительной ткани, как пролапс митрального кла­ пана, деформации грудной клетки и позвоночника, гипермобиль­ ность суставов, лежат генетически обусловленные нарушения кол­ лагена, эластина, фибронектина, протеогликанов (Лайкин Е. И., Козлова Н. И., Сиванова Л. А., 1983; Chid A. N., 1986, Adlakna А., Dhar R. М, 1988). Фибробласты миксоматозно измененного митраль­ ного клапана продуцируют дополнительный коллаген третьего типа. Кроме того, отмечена неполноценность пятого типа коллагена

СОЕДИНИТЕЛЬНОТКАННАЯ ДИСПЛАЗИЯ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА

(Dеvегеuх Р. В. et а1., 1987). Классическим патоморфологическим при­ знаком миксоматозной дегенерации митрального клапана является ку­ муляция в створках кислых мукополисахаридов (Кligfield Р. et а1., 1985).

Фибриллогенез может нарушаться при изменении соотношения между отдельными типами коллагена. Так, синтез аномального кол­ лагена пятого типа приводит к патологии фибриллогенеза первого типа (Кадурина Т. И., 2000).

Нарушение процесса фибриллогенеза может быть обусловлено де­ фектом различных ферментов: лизилоксидазы (при синдроме Марфана), участвующей в образовании поперечных ковалентных связей и агрегировании молекул коллагена и эластина; лизилгидроксилазы (при синдроме Элерса-Данлоса VI типа), участвующей в гидроксилировании некоторых аминокислотных остатков, также для образо­ вания поперечных связей (Замараева Т. В., Лебедев Д. А.,1985).

Фибриллогенез может изменяться в результате нарушения обме­ на различных кофакторов ферментов, принимающих участие в об­ разовании меди (синдром Элерса-Данлоса IX типа, латиризме, «дряб­ лой коже» и др. (Серов В. В., Шехтер А. Б.,1981)). Итак, наследствен­ ные дисплазии соединительной ткани, обусловленные мутациями в генах, ответственных за формирование первичных структур колла­ генов, компонентов экстрацеллюлярного матрикса, многочисленных ферментов и их кофакторов, принимающих участие во внутри- и внеклеточном созревании коллагена, фибриллогенезе, образовании коллагеновых волокон, проявляются уникальностью генетического дефекта, своеобразием фенотипа и диспластикозависимыми струк­ турно-функциональными нарушениями органов и систем.

Действительно, чрезвычайно трудно практическому врачу разоб­ раться в диагностике и дифференциации клинико-генетических вза­ имосвязей и взаимовлияний наследственной соединительнотканной дисплазии.

Несомненно, в таких случаях рационально в диагностическом про­ цессе использовать каталог В. Мак-Кьюсика «Менделевское насле­ дование у человека: каталог аутосомных, доминантных, рецессивных и х-сцепленных фенотипов», 1992, т. I, II, который бесплатно досту­ пен в сети Интернет по адресу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/.

Краткий рабочий вариант клинико-генетической оценки наслед­ ственных дисплазии соединительной ткани, составленный по мате-

ГЛАВА 1. Современные представления о дисплазии соединительной ткани

риалам каталога Мак-Кьюсика с дополнениями других источников, приведен в таблице.

Таким образом, в основе заболеваний, связанных с генетически детерминированными нарушениями соединительной ткани, лежит молекулярно-клеточная патология, которая приводит к изменению структуры и функции соединительной ткани, реализующейся в раз­ личной гетерогенности фенотипических и органных проявлений. Знание первичного генетического дефекта важно для достоверной диагностики наследственных вариантов дисплазии соединительной ткани, осуществления медико-генетического консультирования, ле­ чения и прогнозирования, а также выявления ассоциированных, сочетанных и конкурирующих форм заболеваний.

1.1. Фенотипические проявления дисплазии соединительной ткани

Различные вариации генетических дефектов обусловливают ха­ рактер и выраженность несовершенства фибриллогенеза, неполно­ ценность внеклеточного матрикса в определенных органах и тка­ нях, которые в совокупности с факторами внешней среды форми­ руют специфический фенотип отдельного индивидуума (Банников Г. А. ,1990).

Системность поражения при дисплазии соединительной ткани во многом связана со всеобъемлющим распространением ее в организ­ ме человека. Генетически предопределенные дефекты различных компонентов соединительной ткани приводят к снижению ее ста­ бильности, устойчивости, прочности, что ведет к снижению функ­ ции и формированию клинических диспластикозависимых клини­ ческих проявлений. Фенотипические и органные диспластикозависимые проявления зависят от преимущественности поражения плот­ ной или рыхлой соединительной ткани. Именно этим и объясняется нарушение формообразования костной и хрящевой тканей, пораже­ ний кожи, сосудистых и клапанных образований сердца, мочевыделительной системы и других органов (Анисимова Е. Л., Бабурова Е. М.,1987; Шехонин Е. Б. и соавт.,1988).

Системная генетически детерминированная дисплазия соедини­ тельной ткани является полигенно-мультифакторным состоянием,

СОЕДИНИТЕЛЬНОТКАННАЯ ДИСПЛАЗИЯ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА

проявляющимся внешними и внутренними стенотипическими при­ знаками и клинически значимыми дисластикозависимыми наруше­ ниями функций органов и систем.

К настоящему времени выделено большое количество стенотипи­ ческих признаков дисплазии соединительной ткани, которые условно разделяются на внешние, выявляемые при физическом обследова­ нии, и внутренние — соединительнотканные поражения внутренних органов и центральной нервной системы.

Внешние фенотипические проявления наследственной дисплазии соединительной ткани формируются дисплазией плотной оформ­ ленной соединительной тканью, кожей, которые наиболее ярко про­ являются в виде скелетных изменений, включая: астеническое те­ лосложение, долихостеномелию, арахнодактилию, килевидную и во­ ронкообразную грудную клетку, сколиозы, кифозы и лордозы позво­ ночника, кифосколиозы, синдром «прямой спины», плоскостопие и другие костно-мышечные и кожные аномалии структурообразования и формообразования.

Аномалии скелета в виде искривления позвоночника или дефор­ мации грудной клетки, а также их сочетания, ведут к сложным струк­ турно-функциональным нарушениям кардиореспираторной систе­ мы (Рудаков С.С.,1989; Урмонас В.К., Кондрашин Н.И.,1983). Де­ формация грудины, ребер, позвоночника и связанное с ними высо­ кое стояние диафрагмы приводит к уменьшению грудной полости, повышению внутригрудного давления, сдавлению, смещению и ро­ тации сердца и крупных сосудов с нарушением притока и оттока кро­ ви, возникновению аритмий сердца (Яковлев В.М., Горячев А.Н., Нечаева Г. И., 1987). Уменьшение стерно-вертебрального простран­ ства вызывает сдавление легких со снижением их объема и вентиля­ ционной способности (Кондрашин Н.И., 1984). Возникшие стеснен­ ные торакальные пространственные условия ведут к редукции сосу­ дистого русла малого круга кровообращения и повышению давления в системе легочной артерии.

Соединительнотканная дисплазия кожи проявляется гиперэластич­ ностью, наличием келоидных рубцов и псевдоопухолей у больных при синдроме Элерса-Данлоса, синдроме гипермобильности суставов или морщинистой коже при синдроме cutis laxa (Банников Г.А., 1990; Дацковский Б.М. и соавт.,1990; Шехонин Б.В. и соавт.,1988).

ГЛАВА 1. Современные представления о дисплазии соединительной ткани

Обычно при астеническом телосложении и генетически детерми­ нированных синдромах Марфана и Элерса-Данлоса наблюдается уменьшение мышечной массы. Проведенные гистологические, гис­ тохимические и электронно-микроскопические исследования боль­ ных этой категории показали уменьшение размеров мышечных во­ локон поперечнополосатых мышц, что косвенно свидетельствует об атрофии мышечной ткани. Сказанное дает основание предположить о возможном существовании таких же изменений в сердечной и гла­ зодвигательных мышцах, клинически проявляющихся нарушением электромеханической активности миокарда и миопией у больных (Лисиченко О.В., 1986; Clerienzio G. et al., 1986).

Патология органа зрения — распространенное явление при наслед­ ственной дисплазии соединительной ткани. Кроме миопии различ­ ных степеней при дифференцированных и недифференцированных формах соединительнотканной дисплазии отмечается дисплазия хру­ сталика, отслойка сетчатки, дегенеративные изменения на глазном дне, увеличение длины глазного яблока, плоская роговица (Bruno L. 1984, Spallone A. 1987).

Фенотипические признаки дисплазии соединительной ткани внут­ ренних органов проявляются системно. Наиболее часто поражается сердечно-сосудистая система, реже — системы дыхания, пищеварения, мочеполовая, кроветворения и центральная нервная система.

Избирательно рассмотрим фенотипические критерии диагнос­ тики дисплазии соединительной ткани кардиореспираторной сис­ темы.

1.2. Место наследственной дисплазии соединительной ткани в международной статистической классификации болезней

ипроблем, связанных со здоровьем

Кнастоящему времени, в соответствии с требованиями приказа Мин­ здрава, все учреждения практического здравоохранения России осуще­ ствили переход на Международную статистическую классификацию болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ - 10), которая явля­ ется единым международным нормативным документом для формиро­ вания системы учета и отчетности в здравоохранении. Основной целью

указанного акта является достижение статистической сопоставимости отечественной и зарубежной медицинской информации.

Всемирная организация здравоохранения для создания МКБ-10 ис­ пользовала коллективный опыт ведущих клиницистов разных стран мира, благодаря этому облегчается восприятие ее формулировок прак­ тическим врачом и значимо возрастает эффективность диагностики при повседневной работе с нею. Однако при углубленном изучении основных классов и рубрик МКБ-10 оказалось, что наследственная дисплазия соединительной ткани не представлена единым блоком в анналах Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем. Некоторые патологические состо­ яния дифференцированной и недифференцированной соединитель­ нотканной дисплазии обозначены в отдельных рубриках XIII и XVII классов МКБ-10. Фактически блок наследственных системных забо­ леваний соединительной ткани «рассеян» в Международной статис­ тической классификации без соблюдения тех законодательных поло­ жений и установок, которыми руководствуются эксперты ВОЗ.

В связи с этим на сегодня сложилась классификационная и диаг­ ностическая неопределенность в оценке наследственных дисплазии соединительной ткани, которая явилась мотивацией ряда вопросов: 1) Есть ли перспектива у наследственной дисплазии соединительной ткани на «классификационный суверенитет» в Международной ста­ тистической классификации болезней и проблем, связанных со здо­ ровьем человека? 2) Правомочны ли действия экспертов ВОЗ, кото­ рые разместили отдельные состояния наследственной дисплазии со­ единительной ткани в различных классах и рубриках? 3) Какая клас­ сификационная и диагностическая ориентация должна быть у прак­ тического врача при создавшейся ситуации? 4) Чем он должен руко­ водствоваться при формулировке диагноза — установками МКБ-10 или рабочей клинической классификацией, которая не имеет юри­ дической значимости? Следует обратить внимание и на то, что в МКБ-10 вообще отсутствует термин «наследственная дисплазия со­ единительной ткани», который за последнее время широко исполь­ зуется в практической медицине.

Естественно, поставленные вопросы могут вызвать желаемую дис­ куссию, которая лишь в какой-то степени будет способствовать ре­ шению классификационной и диагностической проблемы наслед-

ГЛАВА 1. Современные представления о дисплазии соединительной ткани

ственной дисплазии соединительной ткани. Возможно, что дискус­ сия явится точкой отсчета вероятностного решения основной цели.

В настоящее время целесообразно обсудить поставленную цель — место наследственной дисплазии в статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем человека, — с позиций генетики и клинической медицины, основанных на доказательствах, что даст возможность разработать классификационную концепцию наследственной дисплазии соединительной ткани. В дальнейшем не­ обходимо обсудить ее в периодической печати, окончательно отре­ дактировать и обратиться в экспертный классификационный коми­ тет ВОЗ с предложением: ввести отдельным блоком наследственную дисплазию соединительной ткани в анналы Международной стати­ стической классификации одиннадцатого пересмотра.

Основные доказательства обоснования создания классификаци­ онной концепции наследственной дисплазии соединительной тка­ ни по материалам МКБ-10. В классе XIII «Болезни костно-мышеч- ной системы и соединительной ткани», рубриках М 30 — М 36, при­ ведены системные поражения соединительной ткани аутоиммунно­ го генеза, системные коллагеновые (сосудистые) болезни и другие. В рубрике М 35.7 — гипермобильный синдром разболтанности, из­ лишней подвижности суставов, семейная слабость связок.

Наследственной системной дисплазии соединительной ткани в рубриках XIII класса не значится.

ВXVII классе МКБ-10 «Врожденные аномалии (пороки развития), деформации и хромосомные нарушения» (Q 00-99 ) представлены: Q66.5. — врожденная плоская стопа (pes planus), плоскостопие: врож­ денное, ригидное, спастическое (вывернутое наружу).

Врубрике Q 67.— врожденная костно-мышечная деформация го­ ловы, лица, позвоночника и грудной клетки; генетическая и типо­ логически тканевая суть не указываются. К примеру, Q 67.5.— врож­ денная деформация позвоночника, врожденный сколиоз, позици­ онный сколиоз. Q 67.6.— врожденная воронкообразная грудь (грудь сапожника).

Рубрика Q 76.- врожденные аномалии (пороки развития) позво­ ночника и костей грудной клетки. Q 76.3. - врожденный сколиоз, вызванный пороком развития кости, гемивертебральные сращения или недостаточность сегментации со сколиозом.

Рубрика Q 78.—другие остеоходродисплазии. Q 78.0.— незавершен­ ный остеогенез, врожденная ломкость костей, остеопсатироз.

Рубрика Q 79.— врожденные аномалии (пороки развития) кост- но-мышечной системы, не классифицированные в других рубриках.

Q79.6.- синдром Элерса-Данло.

Врубрике Q 87.— другие уточненные синдромы врожденных ано­ малий (пороков развития), затрагивающих несколько систем. Q 87.4.- синдром Марфана. Q 87.5. - другие синдромы врожденной аномалии с другими изменениями костей - какие? Q 87.8. — другие уточненные синдромы врожденных аномалий, неклассифицирован­ ные в других рубриках — синдромы: Альпорта, Лоренса-Муна-Бид­ ля, Зелвегера.

Приведенные примеры свидетельствуют, что действительно син­ дромы наследственной дисплазии соединительной ткани, как диф­ ференцированные (синдром Марфана, Элерса-Данлоса, незавершен­ ный остеогенез, Альпорта), так и недифференцированные (врожден­ ный сколиоз, деформации грудной клетки, гипермобильность сус­ тавов), «рассеяны» в различных классах и рубриках МКБ-10, что явно затрудняет верификацию и формулировку диагноза не только раз­ новидностей соединительнотканной дисплазии, но и ее ассоцииро­ ванных форм заболевания.

Как известно, классификация болезней - это система рубрик, в которую отдельные патологические состояния включены в соответ­ ствии с определенными установленными критериями. Существует много возможных осей для построения классификации, и выбор позиции зависит от того, для какой цели должны быть собраны ста­ тистические данные. Статистическая классификация должна вмес­ тить широкий спектр патологических состояний в определенное число рубрик (МКБ-10).

В связи с этим классифицирующая мысль клинициста-исследо­ вателя резко ограничена в своем поиске, развитии и реализации уни- фицированно-установочным пространством Международной стати­ стической классификации (МКБ-10). К тому же классификацион­ ная медицина пока еще не имеет четкой правовой основы для оцен­ ки юридического статуса (правомочности) классификаций, которые разрабатываются клиницистами, в том числе занимающимися ис­ следованиями соединительнотканной дисплазии.

ГЛАВА 1. Современные представления о дисплазии соединительной ткани

В итоге имеющиеся на сегодня рабочие классификации - клини­ ческие, генетические, патоморфологические и другие по наслед­ ственной дисплазии соединительной ткани в юридическом отноше­ нии не состоятельны, так как не отвечают основным критериям Меж­ дународной номенклатуры травм и болезней ВОЗ. Кроме того, про­ слеживается четкое несоответствие между статистической классифи­ кацией (МКБ-10) и рабочими классификациями соединительноткан­ ной дисплазии по своей смысловой сути и ориентации.

В подтверждение приведем логико-аналитическую оценку не­ которых рабочих классификаций дисплазии соединительной тка­ ни, опубликованных к настоящему времени в отечественной ли­ тературе.

В 1990 году в Омске на симпозиуме, посвященном проблеме врожденной дисплазии соединительной ткани, была принята клас­ сификация, в которой выделяются две группы болезней соедини­ тельной ткани. В первую группу входят системные наследственные синдромы Марфана, Элерса-Данлоса и другие, во вторую - наслед­ ственные заболевания соединительной ткани с локомоторными и висцеральными проявлениями. К локомоторным проявлениям от­ носят: деформации грудной клетки (воронкообразная, килевидная); деформации позвоночника (кифоз, лордоз, сколиоз, «прямая спи­ на», ювенильный остеохондроз). К висцеральным проявлениям от­ носят: синдром дисплазии соединительной ткани сердца, включа­ ющий пролапс митрального клапана, пролапсы трикуспидального, аортального и легочного клапана, аневризмы межпредсердной пе­ регородки и синусов Вальсальвы. Этот синдром (сердечно-сосуди­ стый) выделен также в классификации заболеваний системы кро­ вообращения Нью-Йоркской ассоциацией кардиологов. В после­ дние годы XX столетия некоторые авторы считают проявлением синдрома дисплазии соединительной ткани сердца и аномально расположенные хорды (Соcchieri М., Вагdelli G, 1992; Э. В. Земцовский,1998, и другие).

Т.Н. Кадурина (2000), положив в основу достижения молекуляр­ ной генетики в области синтеза и катаболизма коллагенов, предло­ жила новый термин «коллагенопатии», смысловая суть которого отождествлена с наследственной дисплазией соединительной ткани.

Явно, термин коллагенопатии отражает лишь генетически детерми­ нированные дефекты коллагеновых структур в онто— и органогене­ зе и не характеризует в полной мере соединительнотканную дисплазию. Кроме этого, в номенклатуре болезней ВОЗ термин «наслед­ ственные» коллагенопатии не используется. Как этот термин будет восприниматься клиницистами?

Автор предприняла попытку классифицировать наследственные коллагенопатии с выделением дифференцированных и недиффе­ ренцированных клинических синдромов соединительнотканной дисплазии. Рациональность такого подхода в решении вопросов классификации и диагностики наследственной дисплазии соеди­ нительной ткани несомненна и заслуживает внимания не только генетиков, но и клиницистов. Последние, к сожалению, при ны­ нешнем состоянии медико-генетической консультативной помощи населению России не в состоянии применять ее в повседневной работе.

В отечественной медицине существуют и другие предложения по классификации дисплазии соединительной ткани. Однако детальный анализ и оценка их практической значимости не входят в основную цель и задачи рассматриваемого вопроса.

Основу классификационной концепции наследственной диспла­ зии соединительной ткани составили следующие парадигмы:

—генетической детерминированности;

—системного и типологически тканевого обоснования;

—соединительнотканные дефекты структурного и формообразу­ ющего развития тканей, органов и систем в онтогенезе;

—фенотипические критерии и клинические проявления, отража­ ющие структурно-функциональное несовершенство развития рых­ лой и твердой соединительной ткани;

—проградиентность течения и связанную с нею степень тяжести диспластикозависимых нарушений функции органов и систем, обус­ ловливающих качество жизни и ее прогноз;

—наследственные структурно-функциональные нарушения соединительной ткани являются фоновой основой, обладающей высокой степенью риска возникновения ассоциированной пато­ логии.

ГЛАВА 1. Современные представления о дисплазии соединительной ткани

СХЕМА КЛАССИФИКАЦИОННОЙ КОНЦЕПЦИИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

I. Генетическая детерминированность:

а) монофакторная — генная и хромосомная — включает:

—с установленным генным дефектом, формирующим структур­ ный, тканевой и системный онтогенез, синтеза коллагена, несовер­ шенный остеогенез, сидром Элерса-Данлоса, синдром Марфана, булезный эпидермолиз и другие;

—с установленным генным дефектом синтеза эластичных воло­ кон: синдром «вялой кожи», синдром Вильямса и др.;

—с установленным генным дефектом : 1) распада коллагена (фиб­ розы легких, почек, печени); 2) с распадом протеогликанов, глюкозоаминогликанов, мукополисахаридов, сфинголипидов, олигосахаридов (маннозы, фруктозы), которые формируют скелетопатии;

б) мультифакторной природы, когда происходит мутация большо­ го количества генов и воздействие разнообразных факторов внеш­ ней среды: сколиозы и кифосколиозы, деформации грудной клетки и гипермобильность суставов и другие аномалии развития скелета; в) признаки соединительнотканной дисплазии встречаются при многих хромосомных болезнях, возникших по причине количествен­ ных либо структурных аномалий аутосом, а также половых хромо­ сом (болезнь Дауна, синдром трисомии 8-й хромосомы, синдром Шершевского-Тернера, синдром Клайнфельтера, трисомии по X-

хромосоме, полисомии по У-хромосоме и др.).

II. Системное, типологически тканевое нарушение симметрии и формообразование, фенотипические и клинические проявления в онтоге­ незе условно можно разделить на дифференцированные и недифферен­ цированные клинико-морфологические симптомы и синдромы с диспластикозависимыми нарушениями функции (органов и систем) и осложне­ ниями.

Кроме того, дифференцированные и недифференцированные формы наследственной дисплазии соединительной ткани могут ас­ социировать с приобретенной патологией (инфекционной, аллер­ гической, иммунной, нейроэндокринной и др.), которая может про­ текать с осложнениями и ускоренным прогрессирующим течением и дегенеративными изменениями в органах и тканях.

Наследственную дисплазию соединительной ткани можно клас­ сифицировать с учетом генетического дефекта в периоде синтеза или распада коллагена (Т. И. Кадурина,2000). Такая дифференцирован­ ная оценка патогенетического процесса является наиболее достовер­ ной и обоснованной генетической классификацией, позволяющей познать суть эндогенных механизмов дисплазии соединительной ткани. Естественно, это перспективный классифицирующий подход, который дает возможность обосновать генетически дифференциро­ ванную диагностику дисплазии соединительной ткани:

1. Дифференцированная соединительнотканная дисплазия, обус­ ловленная мутациями в коллагеновых генах на этапах синтеза кол­ лагена:

—коллагена I типа (синдром Марфана, синдром Элерса-Данлоса 7-А-,7-В-типов, несовершенный остеогенез и др.);

—коллагена II типа (ахондроплазия, гипохондроплазия, синдром Стиклера и др.);

—коллагена III типа (аневризма аорты, синдром Элерса-Данлоса 4 типа и др.);

—коллагена IVтипа (синдром Альпорта);

—коллагена Vтипа (синдром Элерса-Данлоса 1 -го и 2-го типов);

—коллагена VII типа (простой буллезный эпидермолиз, дистро­ фическая булезная форма эпидермолиза и др.);

—коллагена X типа (спондилометафизарная дисплазия).

2.Соединительнотканная дисплазия, связанная с ферментопатиями, которые формируются мутациями в генах, «работающих» на эта­ пах внутри— и внеклеточного созревания коллагена.

3.Дисплазии соединительной ткани, обусловленные мутациями

вгенах, ответственных за синтез ферментов, которые принимают уча­ стие в процессе распада коллагена.

Фенотипические критерии и клинические проявления, течение, осложнения и прогноз имеет каждый синдром или состояние, кото­ рые отражают причинно-следственные связи генетически детерми­ нированного патогенетического системного процесса несовершен­ ного развития соединительной ткани в онтогенезе. К примеру, ос­ новные фенотипические и клинические критерии для обоснования диагноза синдрома Марфана:

1. Скелетные аномалии развития — марфаноидный фенотип, арах-

ГЛАВА 1. Современные представления о дисплазии соединительной ткани

нодактилия, деформация грудной клетки и позвоночника, плоско­ стопие и другие.

2.Патология сердечно-сосудистой системы — аневризма восхо­ дящей части аорты, пролабирование створок клапанов.

3.Нарушения зрения — миопия, гиперметропия высокой степе­ ни, подвывих или вывих хрусталика.

4.Семейный характер заболевания с наследованием по аутосом- но-доминантному типу.

Недифференцированные дисплазии соединительной ткани — это генетически гетерогенная группа, которая чаще имеет признаки ауто- сомно-доминантного типа наследования, без четких клинико-гене- алогических критериев, с различным набором количественных и ка­ чественных фенотипических и клинических симптомов, обусловлен­ ных степенью выраженности структурно-функциональных наруше­ ний твердой и рыхлой соединительной ткани и осложнениями, фор­ мирующимися в процессе онтогенеза.

Фенотипические и клинические признаки недифференцирован­ ной соединительнотканной дисплазии позволяют выделить конкрет­ ные симптомы и синдромы, диагностическая значимость и досто­ верность которых является основой для их генетической, типологи­ ческой и клинической классификации.

Наследственные дефекты твердой соединительной ткани имеют нередко яркие или «стертые» аномалии развития скелета, которые дают возможность определить степень заинтересованности костной или хрящевой ткани по анатомо-топографическому принципу и диспластикозависимым нарушениям костно-мышечной системы.

Классификационная концепция недифференцированной диспла­ зии соединительной ткани:

I. Генные и хромосомные аномалии скелета и кожи, связанные с дисплазией твердой соединительной ткани.

а) Фенотипические признаки соединительнотканных аномалий скелета:

- Астенический тип конституции: длинная, тонкая шея; узкая, плоская, конусовидная грудная клетка; узкий таз; крыловидные ло­ патки.

-Черепнб-лицевые аномалии развития: долихоцефалия, микроге­ ния, микрогнатия, синдром соединительной дисплазии височно-