6 курс / Кардиология / Клинический_подход_к_лечению_ВИЧ_инфекции_Джон_Бартлетт,_Джоэл_Галлант

Грипп

ГРУППА РИСКА: Все пациенты ежегодно.

СХЕМА ВЫБОРА: Вакцина против гриппа 0,5 мл внутримышечно каждый год, лучше в октябре – ноябре (BIII).

АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ СХЕМЫ: Экспертная комиссия по составлению рекомендаций по профилактике и лечению оппортунистических инфекций рекомендует назначать амантадин 100 мг внутрь два раза в сутки (CIII) или ремантадин 100 мг внутрь два раза в сутки (CIII). Занамивир (Реленца, 10 мг в сутки, ингаляция) и озельтамивир (Тамифлю, 75 мг/сут) также эффективны для профилактики гриппа, вызванного как типом А, так и В, но стоимость этих препаратов гораздо выше. Озельтамивир, ремантадин и амантадин одобрены FDA для профилактики гриппа. Стоимость месячного курса лечения по средней оптовой цене для стандартных дозировок составляет 31 долл. для амантадина, 174 долл. для ремантадина и 266 долл. для озельтамивира

(Med Letter 2002; 44:75).

Гепатит А

ГРУППЫ РИСКА: 1) МСМ, 2) потребители наркотиков (инъекционных и неинъекционных) и 3) лица с хроническими заболеваниями печени, в том числе хроническими гепатитами В и С (MMWR 2002; 51[RR-6]:61). Восприимчивость определяется отсутствием анти-HAV, присутствующих у 33% взрослых американцев. Профилактика рекомендуется всем восприимчивым лицам (у которых получен отрицательный результат полного серологического обследования на антитела к вирусу гепатита А).

СХЕМА ВЫБОРА: Вакцина против гепатита А 0,5 мл внутримышечно 2 раза с шестимесячным интервалом (BIII).

Не рекомендуются для большинства пациентов; могут применяться в отдельных случаях

Криптококкоз

ФАКТОР РИСКА: количество лимфоцитов CD4 <50 мкл-1.

СХЕМА ВЫБОРА: Флуконазол 100–200 мг/сут внутрь (CI).

АЛЬТЕРНАТИВНАЯ СХЕМА: Итраконазол 200 мг/сут внутрь (CIII).

ВОССТАНОВЛЕНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ. Отменить вторичную профилактику, если у пациента количество лимфоцитов CD4 стабильно превышает 100–200 мкл-1 в течение >6 месяцев, при условии завершения курса начальной терапии и отсутствия симптомов криптококкоза (CIII); возобновить профилактику при снижении количества лимфоцитов CD4 <100–200 мкл-1 (AIII). Самое крупное исследование безопасности прекращения вторичной профилактики после восстановления числа клеток иммунной системы не выявило рецидивов у 39 пациентов, наблюдаемых в течение в среднем 2 лет (Ann Intern Med 2002; 137:239).

Гистоплазмоз

ФАКТОРЫ РИСКА: количество лимфоцитов CD4 <100 мкл-1 плюс проживание на эндемичной территории.

СХЕМА ВЫБОРА: Итраконазол 200 мг/сут внутрь (CI).

ВОССТАНОВЛЕНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ. Критерии прекращения вторичной профилактики не определены.

Кокцидиоидомикоз

ФАКТОР РИСКА: количество лимфоцитов CD4 <200 мкл-1 (J Infect Dis 2000; 181:1428). В эндемичных районах ежегодная заболеваемость больных СПИДом составляет около 4%;

43

ежегодная заболеваемость больных ВИЧ-инфекцией не в стадии СПИДа — 0,2%; ежегодная заболеваемость населения в целом — 0,015% (J Infect Dis 2000; 181:1428).

СХЕМА ВЫБОРА: Флуконазол 400 мг/сут внутрь или итраконазол 200 мг два раза в сутки внутрь (вторичная профилактика).

ВОССТАНОВЛЕНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ. Критерии прекращения вторичной профилактики не определены.

Цитомегаловирусная инфекция

ФАКТОРЫ РИСКА: количество лимфоцитов CD4 <50 мкл-1 плюс наличие антител к ЦМВ.

СХЕМА ВЫБОРА: Ганцикловир для перорального приема 1 г три раза в сутки (CI).

ВОССТАНОВЛЕНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ. Прекратить поддерживающую терапию без ущерба для здоровья пациента можно, если количество лимфоцитов CD4 стабильно превышает 100–150 мкл-1 в течение более 3–6 месяцев при условии отсутствия симптомов активного заболевания и при проведении регулярных офтальмологических осмотров (BII). Вторичную профилактику следует возобновить при снижении количества лимфоцитов CD4 <100–150 мкл-1

(AIII) (J Infect Dis 1998; 177:1182; J Infect Dis 1998; 177:1080; Ophtalmology 1998; 105:1259; JAMA 1999; 282:1633; AIDS 1999; 13:647; AIDS 2001; 15:23; JAMA 2000; 283:653). Тем не менее, имеются отдельные случаи рецидивов даже при количестве лимфоцитов CD4 >400 мкл-1. Это, по-види- мому, зависит от особенностей патоген-специфического иммунного ответа (N Engl J Med 2000; 342:1416; J Infect Dis 2001; 18:1285). Из 162 пациентов, принявших участие в самом крупном исследовании безопасности прекращения вторичной профилактики, рецидив ЦМВ-инфекции наблюдался только у двух пациентов (Ann Intern Med 2002; 137:239).

44

4. Антиретровирусная терапия

Рекомендации по лечению

Составлены на основании рекомендаций Министерства здравоохранения и социальных служб и Фонда семейства Генри Дж. Кайзера (DHHS/Kaiser Family Foundation) от декабря 2002 года, изложенных в «Руководстве по применению антиретровирусных препаратов у ВИЧ-инфи- цированных взрослых и подростков», которое было подготовлено Комиссией DHHS по разработке клинических рекомендаций по лечению ВИЧ-инфекции (MMWR 2002; 51[RR-7]; Ann Intern Med 2002; 137:381; исправленная и дополненная версия: http://www.aidsinfo.nih.gov) и рекомендаций IAS-USA (JAMA 2002; 288:222). Приведенные здесь рекомендации в целом совпадают с рекомендациями, изложенными в этих руководствах, за исключением клинических ситуаций, которые в них не рассматривались или которые потребовали пересмотра, а также рекомендаций, отражающих мнение авторов (которые отмечены особо). Также приведены рекомендации ВОЗ

2002 года для регионов с ограниченными ресурсами (Scaling Up Antiretroviral Therapy in Resource Limited Settings, WHO, 2002).

Цели терапии

КЛИНИЧЕСКИЕ ЦЕЛИ: Продление жизни и улучшение ее качества.

ВИРУСОЛОГИЧЕСКИЕ ЦЕЛИ: Максимально возможное снижение вирусной нагрузки (предпочтительно до <20–50 копий/мл) в течение как можно более длительного времени, с тем чтобы:

Остановить или замедлить прогрессирование заболевания;

Предотвратить или отсрочить возникновение резистентных штаммов.

Следует заметить, что иммунологический ответ (количество лимфоцитов CD4) часто бывает достаточно хорошим и при частичном подавлении вирусной нагрузки, к тому же оппортунистические инфекции при вирусной нагрузке ниже 5000 копий/мл развиваются не так часто (J Infect Dis 2000; 181:946; J Aсquir Immune Defic Syndr 2002; 30:154). Тем не менее, для схем лечения, частично подавляющих вирусную нагрузку, характерен менее продолжительный эффект, и они приводят к появлению резистентных к препаратам штаммов вируса.

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ЦЕЛИ: Восстановление иммунной системы, как количественных показателей (повышение количества лимфоцитов CD4 до нормального уровня), так и качественных (восстановление адекватного патоген-специфического иммунного ответа).

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ЦЕЛИ: Рациональное планирование схем лечения так, чтобы достичь клинических, вирусологических и иммунологических целей и при этом:

сохранить возможности использования как можно более широкого спектра антиретровирусных препаратов в дальнейшем;

максимально снизить риск побочных эффектов и токсичного действия препаратов;

максимально облегчить пациенту соблюдение режима лечения.

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ЦЕЛИ: Снизить число случаев передачи ВИЧ.

Показания к терапии (см. табл. 4-3 и 4-4)

Рекомендации учитывают количество лимфоцитов CD4, клиническую симптоматику и уровень вирусной нагрузки. Предполагается, что пациент хочет начать терапию и готов к этому, а также осознает чрезвычайную важность соблюдения режима приема препаратов.

Рекомендуется начинать терапию, ориентируясь в первую очередь на количество лимфоцитов CD4 — это наиболее важный показатель. Все специалисты согласны с тем, что АРТ показана

45

всем пациентам с количеством лимфоцитов CD4 ниже 200 мкл-1. Вопрос о том, начинать ли лечение при количестве лимфоцитов CD4 от 200 мкл-1 до 350 мкл-1, вызывает разногласия. Некоторые исследователи не смогли продемонстрировать очевидную пользу от начала терапии на этой стадии (JAMA 2001; 286:2560; JAMA 2001; 286:2568), другие выявили лишь небольшие преимущества, которые должны рассматриваться с учетом риска побочных эффектов (Lancet 2002; 360:119). О роли вирусной нагрузки как прогностического фактора получены противоречивые данные: ранее проведенные исследования с участием пациентов, никогда не принимавших АРВ препараты, показали, что вирусная нагрузка позволяет предсказать прогрессирование заболевания независимо от количества лимфоцитов CD4. Частота наступления стадии СПИДа в течение 3 лет составила 5% среди пациентов с количеством лимфоцитов CD4 200–350 мкл-1 и вирусной нагрузкой <20 000 копий/мл, но уже 40% среди пациентов с количеством лимфоцитов CD4 >350 мкл-1 и вирусной нагрузкой >55 000 копий/мл (см. табл. 4-1). Тем не менее, мета-анализ ответа на ВААРТ в 13 группах пациентов показал, что самым точным прогностическим фактором является исходное количество лимфоцитов CD4 (Lancet 2002; 360:119). Прогностические данные относительно исходного количества лимфоцитов CD4 и вирусной нагрузки приведены в таблицах 4-1 и 4-2; два набора рекомендаций, основанные на этих и других наблюдениях, конспективно приведены в таблицах 4-3 (DHHS) и 4-4 (IAS-USA).

Таблица 4-1. Вероятность развития ОИ, включенной в определение стадии СПИДа, в течение 3 лет у пациентов, не получающих АРТ, на основании исходного

количества лимфоцитов CD4 и вирусной нагрузки. Данные взяты из MACS (многоцентрового когортного исследования СПИДа) (Ann Intern Med 1997; 126:946; дополнено и исправлено в июне 2002 А. Мунозом [A. Munoz])

*Уровни РНК ВИЧ в плазме (копии/мл) измеренные методом ОТ-ПЦР

46

Таблица 4-2. Прогноз для пациентов, получающих ВААРТ: мета-анализ 12 когортных исследований с участием 12 574 взрослых пациентов (Lancet 2002; 360:119)

*СПИД — развитие ОИ или другого заболевания, включенного в определение стадии СПИДа. Средняя продолжительность наблюдения за участниками исследования – 2,3 года.

Когда начинать антиретровирусную терапию

РЕКОМЕНДАЦИИ DHHS: Эти рекомендации более консервативны, чем предыдущие рекомендации DHHS, и основаны на следующих положениях:

ВИЧ-инфекция не может быть излечена с помощью ныне существующих антиретровирусных препаратов.

Эффективность антиретровирусного лечения пациентов с количеством лимфоцитов CD4 >200 мкл-1 не подтверждена клиническими исследованиями.

Ретроспективный анализ данных нескольких больших когортных исследований показал, что количество лимфоцитов CD4 200–350 мкл-1 разумно считать пороговой величиной, поскольку большинство экспертов принимает 200 мкл-1 за пороговую величину (JAMA 2001; 286:2560;

JAMA 2001; 286:2568), а результаты некоторых исследований свидетельствуют о целесообразности принятия 350 мкл-1 за пороговую величину количества лимфоцитов CD4 (AIDS 2001; 15:983; JAMA 2000; 284:3128; Arch Intern Med 2000; 160:1323; Lancet 2002; 360:119).

Основные проблемы при проведении антиретровирусной терапии связаны с ее токсичностью и необходимостью строгого соблюдения пациентом режима лечения (Lancet 2000; 355:2147; Ann Intern Med 2000; 132:306).

В группе пациентов, которым показано начало антиретровирусной терапии согласно данным рекомендациям, риск развития заболеваний, определяющих наступление стадии СПИДа, в течение 3 лет составляет около 15%, кроме пациентов с количеством лимфоцитов CD4 200–350 мкл-1 и вирусной нагрузкой <20 000 копий/мл, у которых риск ниже.

47

Таблица 4-3. Показания к началу антиретровирусной терапии – рекомендации DHHS,

август 2002 (http://www.aidsinfo.nih.gov)

РЕКОМЕНДАЦИИ ВОЗ (http://www.who.int/hiv/topics/arv/ISBN9241545674.pdf)

Показания к началу антиретровирусной терапии разделены на две категории в зависимости от того, измерено количество лимфоцитов CD4 или нет. Вместо количества лимфоцитов CD4 можно ориентироваться на общее количество лимфоцитов, хотя этот показатель считается «менее пригодным для пациентов с бессимптомным течением заболевания». Пороговой величиной для начала терапии служит количество лимфоцитов CD4 200 мкл-1. При использовании общего количества лимфоцитов рекомендуется начинать лечение, когда этот показатель снижается до 1000–1200 мкл-1 у пациента с клинической симптоматикой.

Количество лимфоцитов CD4 известно

Стадия IV* по классификации ВОЗ (наличие заболевания, включенного в определение стадии СПИДа)

Стадия I-III* по классификации ВОЗ плюс количество лимфоцитов CD4 <200 мкл-1

Количество лимфоцитов CD4 неизвестно

Стадия IV* по классификации ВОЗ

Стадия II* или III* по классификации ВОЗ плюс общее количество лимфоцитов <1000–1200 мкл-1 (включает кандидоз ротовой полости и рецидивирующие системные бактериальные инфекции; не включает случаи бессимптомного течения независимо от общего количества лимфоцитов).

* Клинические стадии

Клиническая стадия I: Бессимптомное течение или ПГЛ и/или нормальная активность;

Клиническая стадия II: Потеря веса <10%, минимальные поражения кожи и слизистых, опоясывающий лишай <5 лет, рецидивирующие ОРЗ и/или симптоматическое течение плюс нормальная активность;

Клиническая стадия III: Потеря веса >10%, диарея неясного генеза >1 месяца, лихорадка неясного генеза >1 месяца, кандидоз полости рта и глотки, волосатая лейкоплакия языка, туберкулез легких в предыдущем году или тяжелая бактериальная инфекция и/или постельный режим >50% дней в предыдущем месяце;

Клиническая стадия IV: СПИД согласно определению CDC и/или постельный режим >50% дней в прошедшем месяце.

48

РЕКОМЕНДАЦИИ IAS-USA

Таблица 4-4. Когда начинать антиретровирусную терапию: рекомендации IAS-USA (JAMA 2000; 288:222)

Схемы лечения первого ряда

ВЫБОР РЕЖИМА ЛЕЧЕНИЯ: Предпочтительные схемы для начала лечения составлены в соответствии с рекомендациями DHHS (табл. 4-5), IAS-USA (табл. 4-6), ВОЗ (табл. 4-7) и по выбору авторов (табл. 4-8). Рекомендации для особых групп пациентов (беременные, больные туберкулезом, пациенты, принимающие метадон) приведены далее. Рекомендации для проведения АРТ в условиях ограниченных ресурсов (рекомендации ВОЗ) приведены в табл. 4-7.

49

Таблица 4-5. Схемы лечения первого ряда: рекомендации DHHS (февраль 2003)

По одному препарату/комбинации из граф А и В в предпочитаемой категории

*Не следует назначать комбинацию диданозина и ставудина беременным ввиду риска гепатотоксичности и лактацидоза.

**Недавно полученные данные свидетельствуют о возможности включения этой комбинации в категорию схем выбора (авторы).

Таблица 4-6. Схемы лечения первого ряда: IAS-USA (JAMA 2002; 288:222)

Предпочтительно:

2 НИОТ + 1 ИП ± ритонавир в малой дозе

2 НИОТ + 1 ННИОТ

3 НИОТ

В некоторых случаях:

1ИП (± ритонавир в малой дозе) + ННИОТ ± 1-2 НИОТ

50

Таблица 4-7. Схемы первого ряда для применения в условиях ограниченных ресурсов: рекомендации ВОЗ (апрель 2002)

*Другие приемлемые комбинации нуклеозидов: ставудин + ламивудин, ставудин + диданозин и зидовудин + диданозин.

Таблица 4-8. Схемы для начальной терапии: рекомендации авторов

*Пары НИОТ: зидовудин + ламивудин, тенофовир + ламивудин, абакавир + ламивудин, ставудин + ламивудин, диданозин + ламивудин. Можно также рассмотреть возможность применения

комбинации зидовудин + ламивудин + абакавир с добавлением четвертого препарата, особенно у пациентов с высокой вирусной нагрузкой.

**Предпочтительнее Инвираза/ритонавир 1000/100 мг два раза в сутки.

51

Таблица 4-9. Преимущества и недостатки АРВ препаратов и их комбинаций

52