6 курс / Кардиология / Клинический_подход_к_лечению_ВИЧ_инфекции_Джон_Бартлетт,_Джоэл_Галлант

лечения пневмококковых инфекций также следует назначать в полной дозе (750 мг/сут). Отмечается значительная и растущая распространенность резистентных к ципрофлоксацину штаммов S. aureus (в основном MRSA) (Clin. Infect Dis 2000; 32:S114), P. aeruginosa (Clin. Infect Dis

2000; 32:S146) и C. jejuni (Clin. Infect Dis 2001; 32:1201). Возрастает озабоченность в связи с распространением фторхинолон-резистентных штаммов S. pneumoniae, особенно в некоторых географических зонах (Emerg Infect Dis 2002; 8: 594), хотя средняя частота выявления резистентных штаммов на всей территории США осталась прежней — <1% в течение 2000 года

(Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:680; Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:265).

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: 60–70%.

Т1/2: 3,3 часа.

Выведение: метаболизируется почками и выделяется (исходное вещество и метаболиты) с мочой.

Уменьшение дозы при почечной недостаточности:

клиренс креатинина >50 мл/мин — 250–750 мг каждые 12 часов; клиренс креатинина 10–50 мл/мин — 250–500 мг каждые 12 часов; клиренс креатинина <10 мл/мин — 250–500 мг каждые 18 часов.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ. Обычно хорошо переносится; к наиболее частым побочным эффектам относятся:

Расстройства ЖКТ: тошнота — 1,2%; диарея — 1,2%.

Токсичное действие на ЦНС: недомогание, сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, возбуждение, психоз (редко), припадки (редко), галлюцинации (редко).

Разрыв сухожилий: сообщалось о 70 случаях разрыва сухожилий на фоне приема фторхинолонов; при анализе данных о проведенных 46 776 курсах лечения частота этого побочного эффекта составила 0,1%, при этом дополнительными факторами риска служили пожилой возраст и прием кортикостероидов (Brit Med J 2002; 324:1306).

Torsades de pointes (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия типа

«пируэт»): частота на 10 миллионов курсов лечения составляет: моксифлоксацин — 0; ципрофлоксацин — 0,3; левофлоксацин — 5,4; гатифлоксацин — 27 (Pharmacother 2001; 21:1468).

Кандидозный вагинит.

Фторхинолоны противопоказаны лицам <18 лет вследствие риска артропатии, которая развивалась в экспериментах у собак породы бигль, однако справедливость этих результатов в отношении людей неясна. FDA рассматривает возможность применения препаратов в педиатрии (Pediatr Infect Dis J 2002; 21:345; Pediatr Infect Dis J 2002; 21:525). На фоне приема некоторых фторхинолонов могут наблюдаться ложноположительные результаты скрининговых тестов на содержание опиатов в моче (JAMA 2001; 286:3115).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: повышение уровней теофиллина и кофеина; уменьшение всасывания в присутствии катионов (Al, Mg, Ca), содержащихся в антацидных препаратах, сукральфата, содержащих буферные вещества форм диданозина; ахлоргидрия желудочного сока не влияет на всасывание.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Артропатия у молодых животных с разрушением суставных хрящей; клиническая значимость этих данных неясна, однако применение фторхинолонов во время беременности или у детей моложе 18 лет не утверждено FDA.

183

КЛАРИТРОМИЦИН (Clarithromycin)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Биаксин (Abbott Laboratories)

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ. Таблетки: 250 мг — 4,13 долл., 500 мг — 4,13 долл., 500 мг пролонгированного действия — 4,55 долл. (для приема 1 раз в сутки). Суспензия: 250 мг/5 мл по цене 71,61 долл. за 100 мл.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-659-9050

КЛАСС: макролиды.

Таблица 6-9. Кларитромицин — показания к применению и режимы приема

*Дозы ≥2 г/сут связаны с повышенной летальностью (Clin Infect Dis 1999; 29:125).

†Применение препарата при данных показаниях одобрено FDA.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ. Кларитромицин — высокоэффективный препарат для лечения и профилактики МАК-инфекции (N Engl J Med 1996; 335:385; Clin Infect Dis 1998; 27:1278).

Кларитромицин превосходит азитромицин при лечении бактериемии при МАК-инфекции; средняя продолжительность бактериемии на фоне лечения составляет 4,4 недели против >16 недель (Clin Infect Dis 1998; 27:1278). Тем не менее, данное заключение является спорным, поскольку может зависеть от доз препаратов (Clin Infect Dis 2000; 31:1254). Доказательства превосходства кларитромицина над азитромицином для химиопрофилактики МАК-инфекции отсутствуют. Одновременно с рифабутином кларитромицин следует назначать с осторожностью в связи с уменьшением уровней кларитромицина (N Engl J Med 1996; 335:428). Это, возможно, объясняет отсутствие увеличения эффективности при применении рифабутина с кларитромицином по сравнению с применением только кларитромицина (J Infect Dis 2000; 181:1289).

АКТИВНОСТЬ. S. pneumoniae (15–20% штаммов и 40% пенициллин-резистентных штаммов, выделенных в большинстве регионов США, резистентны к кларитромицину), чувствительные к эритромицину штаммы S. aureus, S. pyogenes, M. catarrhalis, H. influenzae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, Legionella, M. avium, T. gondii, C. trachomatis, U. urealyticum. Активность в отношении Н. influenzae часто оспаривается, хотя в условиях in vitro метаболиты проявляют большую активность по сравнению с исходным веществом, и применение кларитромицина для лечения пневмонии, вызванной Н. influenzae, утверждено FDA. Существуют опасения в связи с увеличением распространенности резистентных к макролидам штаммов S. pneumoniae (J Infect Dis 2000; 182:1417; Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:265) и в связи с сообщениями о вспышках пневмококковой бактериемии (Clin Infect Dis 2000; 31:1008).

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: 50–55%.

Т1/2: 4–7 часов.

184

Выведение: быстро метаболизируется в печени при первом прохождении до 14-гидроксикларитромицина; выводится почками.

Коррекция дозы при почечной недостаточности: при клиренсе креатинина <30 мл/мин назначают половину обычной дозы или увеличивают интервал между приемами препарата в 2 раза.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ: расстройство ЖКТ — 4% (по сравнению с 17% у эритромицина); увеличение активности трансаминаз — 1%; головная боль — 2%; псевдомембранозный колит — редко.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Кларитромицин повышает уровни рифабутина на 56%, а рифабутин снижает уровни кларитромицина на 50%. Кларитромицин не следует комбинировать с рифампином, карбамазепином (Тегретолом), цизапридом (Пропульсидом), пимозидом (Орапом) и Селданом; повышение уровней Селдана, пимозида и Пропульсида могут вызывать угрожающие жизни нарушения сердечного ритма (у азитромицина нет клинически значимых взаимодействий с этими лекарственными средствами). Невирапин усиливает метаболизм кларитромицина, снижая AUC на 35% (однако при этом увеличивается количество гидроксиметаболита) — необходим тщательный контроль (MMWR 1999; 48[RR-10]:47). При одновременном применении с ритонавиром или лопинавиром/ритонавиром у пациентов с клиренсом креатинина <60 мл/мин дозу кларитромицина уменьшают на 50%, а при клиренсе креатинина <30 мл/мин — на 75% (MMWR 1999; 48[RR-10]:47). Кларитромицин увеличивает уровни теофиллина (↑ AUC на 17%), дигоксина и варфарина — необходимо проявлять настороженность в отношении возможных токсичных эффектов данных препаратов.

Таблица 6-10. Взаимодействие кларитромицина с ИП и ННИОТ

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Выявлен тератогенный эффект в экспериментах на животных; полноценные испытания на людях не проводились.

185

КЛИНДАМИЦИН (Clindamycin)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Клеоцин (Pharmacia) или генерическое

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ:

Клиндамицина гидрохлорид в капсулах: 75 мг — 1,15 долл., 150 мг — 1,19 долл., 300 мг — 4,56 долл.

Клиндамицина фосфат с концентрацией 150 мг/мл во флаконах по 2, 4 и 6 мл: 600 мг/мл во флаконах по 13,84 долл. за флакон.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-242-7014

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ:

Пневмоцистная пневмония: клиндамицин 600–900 мг каждые 6–8 ч в/в или 300–450 мг каждые 6 ч внутрь + примахин 15 мг (из расчета на основание).

Токсоплазмоз: клиндамицин 600 мг в/в каждые 6 ч или 300–450 мг внутрь каждые 6 ч + пириметамин 100–200 мг (нагрузочная доза), затем 50–100 мг в сутки внутрь + лейковорин 10-25 мг в сутки.

Другие инфекции: 600–900 мг каждые 8 ч в/в или 150–300 мг внутрь каждые 6–8 ч.

АКТИВНОСТЬ: к клиндамицину чувствительны большинство грамположительных кокков, за исключением энтерококков и некоторых штаммов стафилококков. Внутрибольничные штаммы MRSA обычно резистентны. Большинство анаэробных бактерий чувствительны.

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: 90%

Т1/2: 2–3 часа

Проникновение в ЦНС: низкое

Выведение: 10% выводится с мочой в виде метаболитов

Коррекция дозы при почечной недостаточности: нет необходимости.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ: диарея в 10–30% случаев. У 6% развивается диарея, вызванная C. difficile. У большинства пациентов диарея прекращается после отмены антибиотика; в некоторых случаях возникает необходимость в назначении метронидазола (250 мг 4 раза в сутки или 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней). Другие симптомы расстройства ЖКТ включают тошноту, рвоту, анорексию. Возможно появление сыпи, чаще генерализованной, кореподобной; менее характерно появление уртикарной сыпи, зуда, синдрома Стивенса-Джонсона.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Лоперамид или дифеноксилата гидрохлорид с цитропина сульфатом (Ломотил) снижают риск возникновения диареи и колита, ассоциированного с

C. difficile.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория В.

КЛОФАЗИМИН (Clofazimine)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Лампрен (Novartis)

Этот препарат больше не используется для лечения МАК-инфекции, поскольку не дает ощутимых результатов лечения и характеризуется высоким риском возникновения побочных реакций и повышенной смертностью (N Engl J Med 1996; 335:337).

186

КЛОТРИМАЗОЛ (Clotrimazole)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Лотримин (Schering-Plough), Мицелекс (Bayer), Гине-Лотримин

(Schering-Plough), FemCare (Schering) или генерическое.

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ:

Пастилки 10 мг по 0,82 долл.

Крем для местного применения (1%) 15 г — 16,21 долл.; 30 г — 27,53 долл.

Раствор/лосьон для местного применения (1%) 10 мл —14,29 долл.; 30 мл — 31,06 долл.

Вагинальный крем (1%) 1 г — 1,29 долл.; 45 г — 7,20 долл.

Вагинальные таблетки 100 мг — 1,71 долл. (на 7-дневный курс — 7,45 долл.)

Вагинальные таблетки 500 мг— 13,88 долл. (разовая доза)

КЛАСС: производное имидазола (близок к миконазолу)

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ:

Кандидозный стоматит: пастилки 10 мг 5 раз в сутки; необходимо растворить во рту. Пастилки клотримазола чуть менее эффективны в лечении молочницы, чем флуконазол, но часто им отдается предпочтение, чтобы избежать возникновения резистентности к азолам (HIV Clin Trials 2000; 1:47). Основное неудобство состоит в том, что препарат нужно принимать 5 раз в сутки, хотя более низкие дозы часто столь же эффективны.

Дерматофития и кандидоз кожи: аппликации 1% крема, лосьона или раствора на пораженную область 2 раза в сутки в течение 2–8 недель; если нет улучшения, необходимо пересмотреть диагноз.

Кандидозный вагинит: вагинальная таблетка 100 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней (схема выбора); альтернативные схемы: вагинальная таблетка 100 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней; вагинальная таблетка 500 мг однократно. Вагинальный крем: один аппликатор (около 5 г) вводить во влагалище на ночь 1 раз в сутки в течение 7–14 дней.

АКТИВНОСТЬ: активен против Candida spp. и дерматофитов.

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: леденцы (пастилки) растворяются во рту в течение 15–30 минут; если рассасывать их каждые 3 часа, то достигается стабильная концентрация препарата в слюне, превышающая МПК для большинства штаммов Candida. При введении вагинальной таблетки 500 мг терапевтический уровень препарата во влагалище сохраняется 48–72 часа. При применении любых местных лекарственных форм небольшое количество препарата всасывается, поступая в системный кровоток.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ: местные кожные реакции (редко) — эритема, образование пузырей, зуд, боль, шелушение, уртикарная сыпь; местная реакция во влагалище (редко) — сыпь, зуд, диспареуния, дизурия, жжение, эритема; при рассасывании леденцов — повышение активности АСТ (до 15% больных — необходимо регулярно определять показатели функции печени); тошнота и рвота (5%).

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Не применять в первом триместре.

КРИКСИВАН (Crixivan) — см. Индинавир (Indinavir)

ЦИТОВЕН (Cytovene) — см. Ганцикловир (Ganciclovir)

ДАЛМАН (Dalmane) — см. Бензодиазепины (Benzodiazepines)

187

ДАПСОН (Dapsone)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: генерическое

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 25 мг — 0,19 долл., 100 мг — 0,20 долл.

Сравнение стоимости различных схем химиопрофилактики пневмоцистной пневмонии:

Дапсон (100 мг/ в сутки) = 6,00 долл. в месяц

ТМП-СМК (160/800 мг в сутки) = 5,40 долл. в месяц

Аэрозоль пентамидина = 138 долл. в месяц (плюс стоимость введения)

КЛАСС: синтетический сульфон, механизм действия такой же, как и у сульфаниламидов — ингибирование синтеза фолиевой кислоты путем угнетения дигидроптероатсинтетазы.

Таблица 6-11. Дапсон, показания к применению и режимы дозирования

ЭФФЕКТИВНОСТЬ. По результатам анализа данных 40 опубликованных исследований, дапсон (100 мг/сут) незначительно уступает по эффективности ТМП-СМК в отношении профилактики пневмоцистной пневмонии, но столь же эффективен, как аэрозоль пентамидина, и его применение выгодно с экономической точки зрения (Clin Infect Dis 1998; 27:191). Для лечения легких и среднетяжелых форм пневмоцистной пневмонии комбинация дапсона и триметоприма столь же эффективна, как и ТМП-СМК (Ann Intern Med 1996; 124:792).

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: препарат почти полностью всасывается, если только у пациента нет ахлоргидрии желудочного сока (препарат нерастворим в нейтральной среде).

Т1/2: 10–56 часов, в среднем — 28 часов.

Выведение: накопление препарата в печени и печеночно-кишечная циркуляция поддерживают достаточный уровень препарата в тканях в течение трех недель после прекращения лечения.

Коррекция дозы при почечной недостаточности не требуется.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ:

Наиболее частые у больных СПИДом: сыпь, зуд, гепатит, анемия и/или нейтропения у 20–40% больных, получающих дапсон с целью химиопрофилактики пневмоцистной пневмонии в дозе 100 мг в сутки.

Наиболее серьезные побочные реакции: дозозависимая гемолитическая анемия, может быть с дефицитом Г-6-ФД, и метгемоглобинемия; редко — агранулоцитоз и апластическая анемия. Перед назначением дапсона рекомендуется обследовать пациентов на наличие

188

дефицита Г-6-ФД, особенно если пациент принадлежит к группе высокого риска, в частности, мужчин-афроамериканцев и мужчин-уроженцев стран Средиземноморья. Дефицит Г-6-ФД не является противопоказанием к применению дапсона при африканском варианте недостаточности, но требует тщательного контроля состояния пациента во время терапии; при средиземноморском варианте дефицита Г-6-ФД дапсон противопоказан. Гемолиз и образование телец Гейнца наблюдаются у пациентов с дефицитом Г-6-ФД, дефицитом метгемоглобинредуктазы или при наличии гемоглобина М. Бессимптомная метгемоглобинемия, не связанная с дефицитом Г-6-ФД, выявляется более чем у 2/3 пациентов, получающих дапсон в дозе 100 мг/сут в комбинации с триметопримом (N Engl J Med 1990; 373:776). Острая метгемоглобинемия встречается очень редко, обычно проявляется одышкой, повышенной утомляемостью, цианозом, при этом состоянии наблюдаются обманчиво высокие результаты пульсоксиметрии и коричневый цвет крови (J Acquir Immune Defic Syndr 1996; 12:477). Степень метгемоглобинемии зависит от дозы и продолжительности лечения; триметоприм повышает уровень дапсона и тем самым способствует развитию метгемоглобинемии. Доля метгемоглобина обычно не превышает 25%, что удовлетворительно переносится большинством пациентов, за исключением лиц с заболеваниями легких. Пациенты с дефицитом глутатиона или Г-6-ФД относятся к группе риска. При стандартном лабораторном обследовании выявляются повышенный уровень непрямого билирубина, гаптоглобин <25 мг/дл, повышение активности ЛДГ, а в мазке периферической крови — сфероцитоз и фрагменты эритроцитов. Лабораторные симптомы дефицита Г-6-ФД описаны в главе 3. Лечение включает повышение содержания кислорода во вдыхаемом воздухе, переливание эритроцитарной массы при анемии и отмену препарата. Как правило, при уровне метгемоглобина <30% этого бывает достаточно. Для снижения концентрации дапсона назначают активированный уголь (20 мг 4 раза в сутки). В тяжелых случаях при отсутствии дефицита Г-6-ФД применяется метиленовый синий (1–2 мг/кг, вводить в/в медленно). В менее критических ситуациях метиленовый синий можно принимать внутрь (3–5 мг/кг каждые 4–6 часов); метиленовый синий нельзя назначать при дефиците Г-6-ФД, поскольку восстановление метиленового синего происходит с участием Г-6-ФД; гемодиализ также ускоряет элиминацию дапсона.

Расстройства ЖКТ: наблюдаются часто. Можно уменьшить интенсивность, принимая препарат во время еды.

Редкие побочные реакции: головная боль, головокружение, периферическая нейропатия. Редкий побочный эффект — «сульфоновый синдром», развивается через 1–4 недели приема препарата и проявляется лихорадкой, недомоганием, эксфолиативным дерматитом, некрозом печени, лимфаденопатией и анемией с метгемоглобинемией (Arch Dermatol 1981; 117:38).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Всасывание дапсона снижается при одновременном применении содержащих буферные вещества форм диданозина, H2-блокаторов, антацидов, омепразола и других ингибиторов протонной помпы; рифампин и рифабутин снижают уровни дапсона; при одновременном приеме с триметопримом повышаются уровни обоих препаратов; кумадин усугубляет гипопротромбинемию; пириметамин усиливает токсическое действие на костный мозг (регулярно выполнять клинический анализ крови); пробенецид увеличивает уровень дапсона; примахин — гемолиз в связи с дефицитом Г-6-ФД.

ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: дефицит Г-6-ФД — необходимо отслеживать уровни гематокрита и метгемоглобина при развитии анемии.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Исследования на животных не проводились; ограниченные данные применения у беременных с болезнью Хансена свидетельствуют об отсутствии токсичности. Сообщалось о развитии гемолитической анемии у детей вследствие попадания препарата в грудное молоко (Clin Infect Dis 1995; 21[suppl 1]:S24).

ДАРАПРИМ (Daraprim) — см. Пириметамин (Pyrimethamine)

189

ДАУНОРУБИЦИНА ЦИТРАТ, ИНКАПСУЛИРОВАННЫЙ В ЛИПОСОМЫ, ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ (Daunorubicin citrate liposome injection)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Даунозом (Gilead Sciences)

ПРИМЕЧАНИЕ. Липосомальный доксорубицин (Доксил), в дозе 20 мг/м2 каждые 2 недели, не уступает по эффективности.

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ:

флаконы, содержащие эквивалент 50 мг даунорубицина — 421,25 долл. за флакон.

КЛАСС: даунорубицин, инкапсулированный в липидных пузырьках или липосомах.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ (рекомендованные FDA).

Цитотоксический препарат выбора для лечения прогрессирующей саркомы Капоши у больных ВИЧ-инфекцией. При проведении клинических испытаний назначался при симптоматической висцеральной саркоме Капоши, при обширном поражении кожных покровов (>25 элементов), при В-симптомах, лимфедеме. Вводят 1 раз в 2 недели в дозе 40 мг/м2 в/в в течение часа. Перед каждым введением берут клинический анализ крови; терапию прекращают, если общее количество лейкоцитов <750/мл. Лечение продолжают до тех пор, пока есть признаки прогрессирования СК: появление новых очагов во внутренних органах, прогрессирование имеющихся висцеральных поражений, появление >10 новых элементов на коже или увеличение числа элементов на 25% по сравнению с исходным уровнем.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ. В контролируемых испытаниях при сравнении липосомального доксорубицина (Доксила) или липосомального даунорубицина со стандартными схемами химиотерапии была показана большая эффективность и меньшая токсичность Доксила и Даунозома, эффективность которых считается одинаковой (J Clin Oncol 1996; 14:2353; J Clin Oncol

1998; 16:2445; J Clin Oncol 1998; 16:683).

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Механизм избирательного поражения опухолевых клеток не изучен. Липосомы проникают в опухоль, где происходит постепенное высвобождение даунорубицина.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ:

Гранулоцитопения является наиболее распространенным побочным эффектом; требуется регулярный контроль клинического анализа крови.

Кардиотоксичное действие — наиболее серьезный побочный эффект. Проявляется преимущественно у пациентов, ранее принимавших антрациклины, или у лиц, страдающих сердечными заболеваниями. Признаками кардиомиопатии служат снижение фракции выброса левого желудочка и симптомы застойной сердечной недостаточности. Перед каждой инфузией

необходимо оценить функцию сердца (анамнез и физикальное исследование); фракцию выброса левого желудочка определяют после введения 320 мг/м2, затем 480 мг/м2, и в дальнейшем после введения каждых 160 мг/м2.

Триада — боль в спине, приливы крови и чувство тяжести в груди — 14% случаев;

обычно появляются в первые 5 мин после начала инфузии, исчезают после прекращения инфузии и не появляются вновь при возобновлении инфузии с более низкой скоростью.

Вводить препарат необходимо осторожно; попадание препарата в окружающие сосуд ткани приведет к некрозу.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: не установлены.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория D. Исследования на крысах показали наличие выраженного токсического действия на организм матери и плода; введение препарата приводило к внутриутробной смерти эмбрионов и возникновению пороков развития.

ddC — см. Зальцитабин (Zalcitabine)

190

ddI — см. Диданозин (Didanosine)

ДЕЛАВИРДИН (Delavirdine, DLV)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Рескриптор (Pfiser)

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И ЦЕНЫ: таблетки 100 мг — 0,87 долл., 200 мг —1,76 долл. или

3844 долл. в год.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 888-777-6637

КЛАСС: ННИОТ.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ: см. главу 4. 400 мг внутрь три раза в сутки. Можно принимать независимо от приема пищи, но необходимо соблюдать часовой интервал между приемом делавирдина и приемом лекарственных форм диданозина, содержащих буферные вещества, а также антацидов. Таблетки по 100 мг необходимо растворять в не менее 100 мл воды, чтобы получить суспензию. Таблетки по 200 мг растворять не нужно.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ:

Испытание 0021: было продемонстрировано небольшое преимущество комбинации делавирдина с зидовудином перед монотерапией зидовудином по показателям вирусной нагрузки.

Испытание 0071: было обнаружено, что делавирдин в комбинации с диданозином и монотерапия диданозином одинаково эффективны в отношении восстановления количества лимфоцитов CD4 и снижения вирусной нагрузки. В испытании ACTG 261 была показана одинаковая эффективность следующих трех режимов лечения по изменению показателей вирусной нагрузки и восстановлению количества клеток CD4: делавирдин + зидовудин, делавирдин + диданозин, зидовудин + диданозин. При анализе лечебного эффекта (as-treated) протокола 0021-2 было выявлено, что через 52 недели у 70% пациентов, получавших дела-

вирдин + зидовудин + ламивудин, наблюдалось снижение вирусной нагрузки до уровня <400 копий/мл с одновременным повышением количества лимфоцитов CD4 на 49–135 мкл-1. По противовирусной активности эта схема в значительно степени превосходила комбинации зидовудин + ламивудин или делавирдин + зидовудин.

Протокол 0063: делавирдин в комбинации с индинавиром (400–600 мг 2 раза в сутки) и зидовудином способствовал повышению пиковых концентраций индинавира, сравнимых с теми, что достигаются при приеме индинавира в дозе 800 мг 3 раза в сутки; снижение вирусной нагрузки на 24 неделе лечения было сравнимо с результатами применения комбинации индинавира, зидовудина и ламивудина.

Протокол 0073: клиническое исследование с небольшим количеством участников, в котором сравнивалась эффективность комбинации делавирдин (600 мг два раза в сутки) + нелфинавир (1250 мг два раза в сутки) + диданозин ± ставудин, продемонстрировало хороший вирусологический ответ по прошествии 40 недель терапии. Делавирдин, по-видимому, повышает чувствительность ВИЧ к зидовудину.

Протокол 0081: пилотное испытание комбинации делавирдин + зидовудин + ламивудин + саквинавир в мягких желатиновых капсулах (Фортоваза), в котором сравнивалась эффективность различных доз делавирдина (600 мг два раза в сутки или 400 мг три раза в сутки) и саквинавира (1400 мг два раза в сутки или 1000–1200 мг три раза в сутки). Наилучшие фармакокинетические и вирусологические показатели были обнаружены у комбинации делавирдина 600 мг 2 раза в сутки и саквинавира 1400 мг два раза в сутки; через 24 недели уровень вирусной нагрузки снизился до <400 копий/мл у 83% из 24 пациентов, получавших эту комбинацию (VIII CROI, Чикаго, Иллинойс, февраль 2001, тезисы 331).

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Монотерапия в течение 8 недель у большинства пациентов приводит к снижению чувствительности вируса в 50–500 раз. Основные мутации резистентности — мутации в

191

кодонах 103, 181 и 236; они приводят к появлению перекрестной устойчивости к ифавиренцу и невирапину. ННИОТ неактивны в отношении ВИЧ-2.

ФАРМАКОКИНЕТИКА:

Биодоступность: 85%; принимать вне зависимости от приема пищи. При приеме во время еды всасывание препарата снижается на 20%. Абсорбция снижается при приеме антацидов, содержащих буферные вещества форм диданозина, желудочной ахлоргидрии.

Распределение: отношение концентраций в СМЖ и плазме = 0,02.

Т1/2: 5,8 часов.

Выведение: метаболизируется преимущественно в печени при участии системы цитохрома Р450 (изофермент CYP3А4). Делавирдин ингибирует изофермент 3А4 системы цитохрома Р450, что означает, что он ингибирует собственный метаболизм, а также метаболизм индинавира, нелфинавира, ритонавира и саквинавира. 50% выводится с мочой, 44% — с калом. При почечной недостаточности применяются стандартные дозы.

Коррекция доз при печеночной и почечной недостаточности не требуется, за исключением эмпирического снижения дозы при некоторых тяжелых заболеваниях печени.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ. Сыпь — 18% случаев; в 4% случаев требуется отмена препарата. Сыпь, как правило, диффузная, макулопапулезная, красного цвета, локализуется преимущественно на верхней половине туловища и проксимальных отделах верхних конечностей. Сообщалось о развитии мультиформной эритемы и синдроме Стивенса-Джонсона. Высыпания продолжаются в среднем 2 недели, и, как правило, не требуют снижения дозы или отмены препарата (после перерыва в лечении). Если сыпь сопровождается лихорадкой, поражением слизистых оболочек, развитием отеков или артралгиями, прием препарата необходимо немедленно прекратить. Нарушения функции печени развиваются реже и менее выражены по сравнению с приемом невирапина. Прочие побочные реакции — головная боль.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Ингибирует ферменты цитохрома Р450. Нельзя принимать одновременно с терфенадином (Селданом), рифампином, рифабутином, симвастатином, ловастатином, алкалоидами спорыньи, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, Н2-блокаторами, ингибиторами протонной помпы. Другие препараты, период полувыведения которых повышается или может повышаться при одновременном применении с делавирдином: кларитромицин, дапсон, хинидин, силденафил; доза силденафила не должна превышать 25 мг за 48 часов. Уровень этинилэстрадиола снижается на 20%; необходимо рекомендовать использование альтернативного или дополнительного метода контрацепции. Уровень кетоконазола повышается на 50%. Данные о взаимодействии с метадоном отсутствуют. Препараты, снижающие уровень делавирдина: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампин. Абсорбция делавирдина снижается при одновременном применении антацидов, содержащих буферные вещества форм диданозина (соблюдать не менее чем часовой интервал между приемами), Н2-блокаторов и ингибиторов протонной помпы.

192