6 курс / Кардиология / Клинический_подход_к_лечению_ВИЧ_инфекции_Джон_Бартлетт,_Джоэл_Галлант

Лекарственные взаимодействия

Таблица 4-18. Лекарственные препараты, которые не следует применять одновременно с ингибиторами протеазы или ННИОТ*

*Невирапин: см. главу 7. Примечание: Невирапин – взаимодействие только с антимикобактериальными препаратами, о котором недостаточно данных.

**Препараты для замены: Рифабутин (МАК-инфекция) – кларитромицин, этамбутол, азитромицин; антигистаминные препараты – лоратадин, фексофенадин, цетиризин; психотропные препараты – темазепам, лоразепам; гиполипидемические препараты – аторвастатин, правастатин.

73

Таблица 4-19. Лекарственные взаимодействия, требующие коррекции доз или осторожности при применении комбинаций препаратов

Антимикобактериальные

Силденафил: не превышать 25 мг/48 часов

*Некоторые исследования лекарственных взаимодействий были проведены с Инвиразой. Результаты необязательно распространяются на Фортовазу.

74

Таблица 4-19. Лекарственные взаимодействия, требующие коррекции доз или осторожности при применении комбинаций препаратов (продолжение)

75

Таблица 4-19. Лекарственные взаимодействия, требующие коррекции доз или осторожности при применении комбинаций препаратов (продолжение)

76

Таблица 4-20. Лекарственные взаимодействия ИП и ННИОТ: уровни (AUC) и дозы

78

Таблица 4-20. Лекарственные взаимодействия ИП и ННИОТ: уровни (AUC) и дозы (продолжение)

*Проведено с Инвиразой.

†В комбинациях с ритонавиром могут использоваться как Фортоваза, так и Инвираза. Многие специалисты в последнее время предпочитают назначать Инвиразу из-за ее лучшей переносимости со стороны ЖКТ.

‡Добавлено авторами (не входит в рекомендации DHHS от декабря 2002).

79

Побочные эффекты антиретровирусных препаратов разных классов

(рекомендации DHHS (MMWR 2002; 51[RR-7]) с дополнениями авторов)

С момента появления антиретровирусных препаратов в клинической практике у каждого класса препаратов обнаружен ряд общих побочных эффектов. Некоторые из них настолько серьезны, что могут стать причиной отмены препарата по клиническим показаниям или по желанию пациента. В некоторых случаях связь между побочными эффектами и конкретными антиретровирусными препаратами установлена достаточно точно, в некоторых случаях она сомнительна или трудно установима. Рекомендации DHHS и IAS-USA по контролю побочных эффектов обобщены в таблице 4-12.

Липодистрофия

В начале эры ВААРТ так называемое «перераспределение жира» или липодистрофию приписывали действию ингибиторов протеазы. У пациентов с этим «синдромом» наблюдалась потеря подкожного жира на конечностях («липоатрофия») в сочетании с отложением жировой ткани в брюшной полости («протеазный живот»), в верхней части спины и по задней поверхности шеи («бычья холка»), в области молочных желез (гинекомастия) и в подкожной клетчатке (периферический липоматоз). У многих таких пациентов также наблюдались гиперлипидемия и гипергликемия, которые некоторые специалисты включают в определение липодистрофии.

Сейчас полагают, что эти два морфологических осложнения терапии могут не быть частью одного и того же синдрома. Формирование жировых отложений в основном наблюдается на фоне терапии ингибиторами протеазы, но в развитии липоатрофии определенную роль играют нуклеозидные аналоги.

Чаще всего липодистрофия наблюдается при применении ставудина или ставудина и диданозина, хотя зидовудин также может приводить к потере жировой ткани (Sex Trans Infect 2001; 77:158).

ЧАСТОТА. По данным различных исследований, липодистрофия развивается у 20–80% пациентов, получающих антиретровирусную терапию. Такой широкий диапазон обусловлен гетерогенностью популяции и отсутствием стандартного определения липодистрофии (AIDS 1999; 13:1287;

AIDS 1999; 13:2493; Lancet 2000; 356:1423; Clin Infect Dis 2002; 34:248). Частота случаев развития видимых изменений жирового слоя тела, достаточно серьезных, чтобы быть замеченными и врачом, и пациентом, среди пациентов, принимающих 2 НИОТ и ИП, была 17% при средней продолжительности наблюдения 18 месяцев (Lancet 2001; 357:592). Частота формирования жировых отложений в области живота составила 9,2/100 пациенто-лет, и частота липоатрофии — 7,7/100 пациенто-лет. Другие когортные исследования, в которых проводилось наблюдение за группами, включавшими от 580 до 2258 пациентов, выявили липодистрофию у 38% (Clin Infect Dis 2000; 31:1482), 50% (AIDS 2002; 15:231) и 33% (Antiviral Therapy 2000; 5:558) пациентов.

АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ. Данные из некоторых источников говорят о том, что

Формирование жировых отложений в основном вызывают ИП (AIDS 2001; 15:231; AIDS 1999; 13:2493), но оно может происходить и без воздействия ИП. Эти изменения необязательно сочетаются с гиперлипидемией (J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 23:351; Arch Intern Med 2000; 150:2050).

Липоатрофия в большей степени связана с приемом НИОТ, особенно с приемом ставудина или ставудина и диданозина (AIDS 2000; 14:F25; AIDS 1999; 13:1659), хотя получены и противоречащие данные (Lancet 2001; 15:231; Antiviral Therapy 2000; 5:S55). Предполагаемый механизм – ингибирование гамма ДНК-полимеразы, отвечающей за целостность митохондриальной ДНК (N Engl J Med 2002; 346:81).

80

ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ ПАЦИЕНТА

(Lancet 2000; 356:1412; Lancet 2001; 357:592; AIDS 1999; 13:2493):

Жалобы

Физикальный осмотр, регулярное фотографирование

Соотношение окружностей талии и бедер (>0,85 для женщин, >0,95 для мужчин)

Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДЭРА)

Ультразвуковое исследование

Компьютерная томография

МРТ

ЛЕЧЕНИЕ:

Диета с низким содержанием жиров и аэробная физическая нагрузка могут отчасти замедлить процесс формирования жировых отложений (AIDS 1999; 13:231), однако они могут обострить липоатрофию.

Заместительная терапия тестостероном (у мужчин с гипогонадизмом) или анаболическими стероидами (у мужчин с нормальным гормональным фоном) может улучшить состояние пациентов в случаях формирования жировых отложений. В сочетании с упражнениями с отягощением такая гормональная терапия способствует увеличению мышечной массы, что помогает скрыть липоатрофию на конечностях. Однако жировая ткань при этом не восстанавливается.

Гормон роста (6мг/кг/сут) может уменьшить жировые отложения (Ann Intern Med 1996; 125:873;

AIDS 1999; 13:2099; J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:727), но эффект пропадает после прекращения лечения (J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 35:249). К недостаткам такого лечения относятся высокая стоимость и побочные эффекты, в том числе гипергликемия, дальнейшая потеря подкожного жира, а также необходимость постоянной поддерживающей терапии. В настоящее время изучается эффективность низких доз гормона роста (J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 30:379).

Метформин (500 мг 2 раза в сутки) улучшает чувствительность к инсулину и способствует потере веса и уменьшению жировых отложений в брюшной полости у пациентов, страдающих инсулиновой резистентностью и липодистрофией (JAMA 2000; 284:472). Он также снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний (J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:4611).

Косметическая хирургия при накоплении жира включает удаление липом и жировой ткани с груди, верхней части спины и задней поверхности шеи хирургическим путем или при помощи липосакции. Сейчас исследуется ряд имплантатов и инъекций для коррекции лицевой липоатрофии. Инъекции жира или коллагена быстро рассасываются, поэтому они дают кратковременный эффект. Перманентные имплантаты, такие как силикон, и «полуперманентные» инъекции полимолочной кислоты, биодеградируемой, но вызывающей более длительные изменения в тканях, проходят сейчас процедуру получения разрешения FDA на применение. При применении любых имплантатов существует риск формирования кожной гранулемы и шрамов, требуются многократные вмешательства, и возможность их использования должна рассматриваться только специалистом, т.е. квалифицированным дерматологом или хирургом, с применением особо чистых соединений.

Изменение схемы лечения с переходом от ИП к ННИОТ или абакавиру иногда способствует уменьшению жировых отложений, хотя получены противоречивые данные (таблица 4-25)

(J Infect Dis 2001; 184:914; J Infect Dis 2001; 27:229; Clin Infect Dis 2000; 31:1266). Недавно были получены данные о том, что замена ставудина на абакавир или зидовудин или замена ставудина или зидовудина на абакавир может со временем улучшить внешний вид пациента с липоатрофией, но эти выводы были сделаны на основании сугубо предварительных

81

результатов исследований (IX CROI, Сиэтл 2002, тезисы 700; IX CROI, Сиэтл 2002, тезисы 701; IX CROI, Сиэтл 2002, тезисы 32).

Лактацидоз с жировой дистрофией печени

Гиперлактатемия определяется как уровень лактата в венозной крови >2 ммоль. Она может быть бессимптомной или сопровождаться клиникой лактацидоза вплоть до летального исхода. Судя по всему, это осложнение терапии НИОТ, и, хотя в начале 90-х годов оно было описано как редкое, но угрожающее жизни осложнение терапии зидовудином, сейчас оно в первую очередь рассматривается как побочный эффект терапии ставудином. В первых публикациях сообщалось о больных с лактацидозом в критическом состоянии, уровень смертности которых составлял 55% (Clin Infect Dis 2002; 34:838). Небольшие асимптоматические повышения уровня лактата сейчас наблюдаются чаще, а стратегии лечения совершенствуются. Предполагаемый механизм этого побочного эффекта — ингибирование нуклеозидными аналогами гамма ДНК-полимеразы, отвечающей за целостность митохондриальной ДНК (N Engl J Med 2002; 346:811; Nat Med 1995; 1:417; J Clin Invest 1995; 96:126).

ДИАГНОСТИКА. У пациентов с повышенными уровнями лактата может не быть клинических симптомов, они могут быть в критическом состоянии, или могут наблюдаться только неспецифические симптомы, такие как утомляемость, миалгия, тошнота, рвота, диарея, вздутие живота, потеря веса или одышка (Ann Intern Med 2000; 133:192; Clin Infect Dis 2002; 34:838).

Диагноз устанавливается при выявлении повышенного уровня лактата в крови, что требует забора крови без использования жгута в предварительно охлажденную пробирку с фторидами и оксалатами; пробирка должна быть поставлена в воду со льдом, быстро доставлена в лабораторию, и кровь должна быть исследована не позднее, чем через 4 часа. В течение суток перед забором крови противопоказаны физические нагрузки; нельзя определять уровень лактата на фоне обезвоживания. Прогностические значения уровня лактата: 0–2 ммоль — норма, 5-10 ммоль — смертность 7%, 10–15 ммоль — смертность >30%, и у пациентов с уровнем лактата >15 ммоль смертность >60% (Clin Infect Dis 2002; 34:838). Дополнительные маркеры: повышенное содержание КФК, ЛДГ, амилазы или АСТ, увеличенный анионный разрыв (Na-[Cl+CO2] >16), компьютерная томография, УЗИ или биопсия печени, диагностирующие жировую дистрофию печени.

ЛЕЧЕНИЕ. Регулярно определять уровень лактата у не имеющих клинических симптомов пациентов не рекомендуется. При уровне лактата <5 ммоль и при отсутствии симптомов лечение или изменение схемы АРТ обычно не требуются. Клиническая симптоматика, как правило, появляется при уровне лактата >5 ммоль и является показанием к прекращению терапии препаратами класса НИОТ. В некоторых случаях допустима замена ставудина, диданозина или зидовудина на абакавир, ламивудин или тенофовир, но только в случаях, когда состояние пациента оценивается как нетяжелое, и есть возможность тщательного наблюдения. Пациентам с уровнем лактата >10 ммоль (при условии строгого соблюдения всех правил забора и анализа крови) требуется оказание неотложной помощи, поскольку такой показатель характеризуется высоким уровнем смертности. Тяжелобольным может потребоваться поддерживающая терапия, включая внутривенную инфузионную терапию, ИВЛ и диализ. Выздоровление может затянуться. Период полужизни митохондриальной ДНК варьирует от 4,5 до 8 недель, и время, необходимое для клинического выздоровления, составляет от 4 до 28 недель (AIDS 2000; 14:F25; N Engl J Med 2002; 346:811). Опубликованы единичные сообщения о пользе назначения тиамина, рибофлавина, L-карнитина, витамина С и антиоксидантов (Clin Infect Dis 2002; 34:838). По всей видимости, положительный опыт применения рибофлавина (50 мг в сутки) наиболее обширен.

ЧАСТОТА. Частота лактацидоза зависит от определения заболевания, продолжительности воздействия НИОТ, конкретных применяемых препаратов и демографических особенностей исследуемой популяции. Бессимптомный или со слабо выраженными симптомами лактацидоз развивается у 8–20% пациентов. Однако это не предвещает серьезного лактацидоза и обычно не требует лечения. В большинстве публикаций указывается частота симптоматической

82