6 курс / Кардиология / Инфекционный_эндокардит_Практическое_пособие_Под_ред_Г_В_Кнышова
.pdf1. Бензилпенициллин — 12-18 млн ЕД в сутки в/в постоянно или делением суточной дозы для введения каждые 4 ч в течение 2 нед, и гентамицин — 1 мг/кг каждые 8 ч в/в в течение 2 нед.
При ИЭ, осложненном признаками экстенсивного распростра нения инфекции (внутрисердечные абсцессы, микотические анев ризмы) или при наличии экстракардиальных метастатических оча гов инфекции, необходимо применять аналогичный медикаментоз ный режим (1) с длительностью не менее 4 нед. В случае аллергических реакций на пенициллины может быть применена схема с использо ванием цефтриаксона (2).
2. Бензилпенициллин — 12-18 млн ЕД в сутки в/в постоянно или делением суточной дозы для введения каждые 4 ч в течение 4 нед, и цефтриаксон — 2 мг/кг в сутки в/в в течение 4 нед.
Также могут быть использованы альтернативные режимы меди каментозного лечения (3,4):
3. Цефтриаксон — 2 мг/кг в сутки в/в в течение 4 нед, и гентами цин — 1 мг/кг каждые 8 ч в/в в течение 2 нед;
или 4. Цефтриаксон — 2 мг/кг в сутки в/в в течение 2 нед, и нетил-
мицин — 4 мг/кг в сутки в/в в течение 2 нед.
При аллергических реакциях на пенициллины и цефалоспорины рекомендовано применение гликопептидных антибиотиков (5,6).
5. Тейкопланин (Таргоцид) в начальной дозе 6 мг/кг 2 раза в сут ки в течение 1 -4 дней с последующим переходом на поддерживаю щую дозу 6 мг/кг 1 раз в сутки в течение 3-4 нед.
6. Ванкомицин — 15 мг/кг каждые 12 ч в/в, не превышая дозы 2 г в сутки — в течение 4 нед.
При бактериологических исследованиях идентификация у боль ных ИЭ St. bovis предполагает наличие сопутствующей патологии кишечника, что свидетельствует о необходимости проведения до полнительных исследований пищеварительного тракта.
Стрептококки с относительной резистентностью к бензилпенициллину (МИК 0,2—0,5 мкг/мл)
Режим антибактериального лечения отличается повышением суточной дозы бензилпенициллина и общей длительности тера пии (7):
7. Бензилпенициллин — 18 млн ЕД в сутки в/в постоянно или делением суточной дозы для введения каждые 4 ч в течение 4 нед, и гентамицин — 1 мг/кг каждые 8 ч в/в в течение 2 нед.
Для представителей стрептококков, требовательных к питатель ным средам (St. adjocens и St. deaectivas), а также высокорезистент ных к бензилпенициллину (МИК <1 мкг/мл), рекомендованы ре жимы лечения, аналогичные при энтерококковом ИЭ.
ИЭ, вызванный энтерококками
Факторами, которые способствуют повышению роли энтерококковой инфекции, являются широкое использование р-лактамных
антибиотиков, в частности цефалоспоринов, повышение частоты применения разнообразных диагностических и лечебных манипу ляций на органах мочевыделительной системы и на пищеваритель ном тракте, длительность госпитализации и преклонный возраст больных. В настоящее время широко распространены штаммы
энтерококков с разной степенью генетически детерминированной резистентностью ко многим антибиотикам, включая р-лактамные
препараты и аминогликозиды. Поэтому все идентифицированные энтерококки требуют обязательного тестирования на чувствитель ность к пенициллинам, гликопептидам, а также на продуцирова ние р-лактамаз. Результаты исследований предопределяют выбор режима медикаментозного лечения и его эффективность.
Энтерококки имеют множество общих морфологических харак теристик со стрептококками, однако в отличие от последних, у них чаще отмечают первичную или вторичную (приобретенную) резис тентность к b-лактамным антибиотикам.
Бензил пенициллин и ванкомицин в достаточно низких концен трациях способны угнетать энтерококки, однако реально достижи мые в клинических условиях концентрации этих препаратов при изолированном их использовании обладают слабой бактерицидной активностью в отношении многих штаммов энтерококков. Даже если в условиях in vitro определенный штамм энтерококка оказался чувствительным к бензилпенициллину, ампициллину или ванкомицину, при лечении конкретного больного может потребоваться применение препаратов в высоких дозах.
Однако комбинация аминогликозидов и b-лактамных антибио тиков обладает бактерицидными свойствами в отношении энте рококков и является классическим примером антимикробного си нергизма. Теоретически механизм этого синергизма заключается в следующем: b-лактамный антибиотик разрушает клеточную стенку энтерококка, что позволяет аминогликозидным препара-
1 7 8
там проникнуть внутрь клетки. Так как препараты в этой комби нации по отдельности обладают недостаточными бактерицидны ми свойствами, их одновременный прием необходимо продолжать в течение всего периода лечения. Бензилпенициллин в высоких дозах комбинируют с гентамицином; в случае непереносимости пенициллиновой группы антибиотиков бензилпенициллин мож но заменить на ванкомицин (комбинировать ванкомицин и ген тамицин необходимо осторожно, так как возможны явления нефротоксичности). В то же время при комбинации гентамицина с тейкопланином явления нефротоксичности возникают значитель но реже.
Механизм формирования приобретенной резистентности к гентамицину связан с образованием энзима, модифицирующего или инактивирующего гентамицин (МИК более 500 мкг/мл). В таких условиях гентамицин не эффективен даже в комбинациях с бензилпенициллином и ванкомицином. Хотя некоторые гентамицинорезистентные штаммы энтерококков могут быть чувствительны к стрептомицину (МИК менее 2000 мкг/мл). Так, E.faecium содер жит ген, предотвращающий синергичную бактерицидность тобрамицина, канамицина и нетилмицина, даже если в условиях in vitro такая устойчивость не обнаружена.
Энтерококки чувствительны к ампициллину/бензилпенициллину, ванкомицину, гентамицину, а также St. viridans и St. bovis при МИК бензилпенициллина < 1 мкг/мл
Рекомендованные режимы медикаментозного лечения отлича ются комбинированием пенициллинов и аминогликозидов в высо ких дозах и увеличением длительности курсов терапии (8,9, 10,11):
8. Бензилпенициллин — 18-30 млн ЕД в сутки в/в постоянно или делением суточной дозы для введения каждые 4 ч в течение 4-6 нед, и гентамицин — 1-1,5 мг/кг каждые 8 ч в/в в течение 4-6 нед
или 9. Ампициллин — 12 г/сут в/в постоянно или делением суточ
ной дозы для введения каждые 4 ч в течение 4-6 нед, и гентами цин — 1-1,5 мг/кг каждые 8 ч в/в в течение 4-6 нед
или
10.Тейкопланин (Таргоцид) в/в в начальной дозе 6 мг/кг 2 раза
всутки в течение 1-4 дней с последующим переходом на поддер живающую дозу 6 мг/кг 1 раз в сутки в течение 3-4 нед.
11. Ванкомицин — 15 мг/кг каждые 12 ч в/в в течение 4 нед.
179
При достижении клинического эффекта курс антибактериаль ной терапии составляет 4 нед при длительности заболевания менее 3 мес; и 6 нед — более 3 мес.
Для больных с аллергией на препараты пенициллинового ряда реко мендовано использование ванкомицина. В рекомендованных схемах использования гентамицина в дозе 1,5 мг/кг на прием может сопровож даться повышением частоты проявления нефро- и ототоксичности. Для ИЭ энтерококковой этиологии не рекомендуется использование гента мицина в режиме однократного введения полной суточной дозы.
Энтерококки, чувствительные к бензилпенициллину при резистент ности к гентамицину (МИК <500—2000 мкг/мл) и стрептомицину (МИК<2000мкг/мл)
В настоящее время отсутствуют адекватные рекомендации по ле чению энтерококкового ИЭ, резистентного к аминогликозидам. Около 10-25% штаммов E.faecalis и 45-50% штаммов E.faecium резистентны к гентамицину в высоких концентрациях. Предложен ные режимы (12,13,14) терапии включают:
12. Бензилпенициллин — 18-30 млн ЕД в сутки в/в постоянно или делением суточной дозы для введения каждые 4 ч в течение 8-12 нед
или
13.Ампициллин — 12 г/сут в/в постоянно или делением суточ ной дозы для введения каждые 4 ч в течение 8-12 нед.
14.Имипенем (Тиенам)/циластатин — 1 г каждые 6 ч в/в. Эффективность медикаментозной терапии при использовании
приведенных выше курсов лечения составляет 50% случаев. Таким образом, отсутствие клинического эффекта при данной терапии в течение 2 нед свидетельствует о необходимости хирургического ле чения (Eliopoulos J.M., 1993).
Энтерококки, продуцирующие /3-лактамазы, но чувствительные
кгентамицину
Рекомендованные режимы лечения (15,16) включают:
15.Ампициллин/сульбактам — 3 г каждые 6 ч в течение 4-6 нед,
игентамицин — 1-1,5 мг/кг каждые 8 ч в/в в течение 4-6 нед
или
16.Ампициллин/сульбактам — 3 г каждые 6 ч в течение 4-6 нед,
иванкомицин — 15 мг/кг каждые 12 ч в/в, в течение 4-6 нед.
Энтерококки, не продуцирующие b-лактамазы, высокорезистент
ные к пенициллином (МИК< 16 мкг/мл) и чувствительны к гентами цину:
1 8 0
17.Тейкопланин (Таргоцид) в/в в начальной дозе 6 мг/кг 2 раза
всутки в течение 1-4 дней с последующим переходом на поддер живающую дозу 6 мг/кг 1 раз в сутки в течение 3-4 нед.
Гентамицин — 1-1,5 мг/кг каждые 8 ч в/в в течение 4-6 нед.
18.Ванкомицин — 15 мг/кг каждые 12 ч в/в в течение 4-6 нед и гентамицин — 1-1,5 мг/кг каждые 8 ч в/в в течение 4-6 нед.
Последнюю комбинацию необходимо использовать крайне осто рожно в связи с высокой вероятностью развития нефротоксичности.
Энтерококки, резистентные к пенициллином, аминогликозидам (МИК < 500мкг/мл) и ванкомицину
Эти возбудители являются наиболее проблематичными в плане медикаментозного лечения. Эффективный режим антибактериаль ной терапии отсутствует. Возможно применение:
19. Линезолид — 600 мг в/в или перорально каждые 12 ч и Хинупристин/далфопристин — 7,5 мг/кг каждые 8 ч в/в. Данная комбинация оказывает бактериостатическое действие на
большинство штаммов E.faecalium. Клиническая эффективность достигает 70%. Менее эффективны комбинации антибактериаль ных препаратов, включающих фторхинолоны, левомицитин, рифампицин или доксициклин.
Таким образом, приведенные выше режимы антибактериальной терапии свидетельствуют о необходимости выработки единой стра тегии лечения ИЭ этой этиологии.
Оптимальная терапия ИЭ, вызванного энтерококками, основа на на комбинации бактерицидного действия антибиотиков, подав ляющих синтез клеточной стенки микроорганизмов (пеницилли ны, гликопептиды), и аминогликозидов, угнетающих продукцию белка на уровне рибосом. Стратегию антибактериальной терапии ИЭ определяет ряд условий:
I. Алгоритм выбора антибактериальных препаратов, подавляю щих синтез клеточной стенки, включает:
1. Определение МИК для ампициллина, ванкомицина и прове дение теста на продукцию р-лактамаз.
2. При чувствительности к ампициллину и ванкомицину назна чают ампициллин.
3. При резистентности к ампициллину (МИК >16 мкг/мл) на значают ванкомицин.
4. Если имеется продукция р-лактамаз, следует использовать ван комицин или рассмотреть возможность применения ампициллина/сульбактама.
1 8 1
5.При резистентности к ампициллину и ванкомицину (М И К > 16 мкг/мл) возможно назначение тейкопланина.
6.При резистентности к ампициллину, ванкомицину, тейкопланину (МИК 250 мкг/мл) назначают альтернативный режим лече ния (см. III).
II. Алгоритм выбора препарата аминогликозидного ряда включает: 1. Если не обнаружена высокая резистентность к стрептомицину
(МИК <2000 мкг/мл) или гентамицину (МИК <500-2000 мкг/мл) - назначают гентамицин или стрептомицин.
2.При резистентности к гентамицину (МИК >500 мкг/мл) — определяют чувствительность к стрептомицину и оценивают воз можность его применения.
3.При высокой резистентности к гентамицину и стрептомицину аминогликозиды в схеме лечения не используют. Рекомендована те рапия антибиотиками, подавляющими синтез клеточной стенки, в течение 8-12 нед. Определение возможности хирургического лечения.
III. Альтернативные режимы лечения:
1. При резистентности микрофлоры к антибиотикам и отсут ствии эффекта от выбранного медикаментозного режима в течение 2 нед определяют показания к хирургическому лечению.
2.Повторный анализ степени резистентности микроорганизмов
кампициллину, ванкомицину, тейкопланину, гентамицину, стреп томицину.
3.Определение чувствительности и назначение линезолида, хинупристина/далфопристина.
4.Оценка рациональности применения фторхинолонов, хлорамфеникола, рифампицина, триметоприма/сульфаметоксазола, доксициклина.
ИЭ, вызванный стафилококками Стафилококки делят на две большие группы:
•Коагулазопозитивные (золотистый стафилококк)
•Коагулазонегативные (объединяет более 15 видов, доминиру ющим представителем является эпидермальный стафилококк).
Исходя из чувствительности стафилококков к антибиотикам, можно выделить три их категории:
1. Стафилококки, чувствительные ко всем р-лактамным анти биотикам (так называемые пенициллиночувствительные или р-лак- тамазонегативные стафилококки); в настоящее время эта группа не многочисленна и составляет всего 5-20% всех стафилококков.
1 8 2
2.Стафилококки, резистентные к бензилпенициллину (а также
каминопенициллинам и уреидопенициллинам), но чувствитель ные к метициллину (и различным цефалоспоринам). Эту группу ста филококков также называют b-лактамазопозитивными.
Стафилококки, резистентные к пенициллину (b-лактамазопози- тивные) и к метициллину (метициллинорезистентные), благодаря присутствию измененного пенициллинсвязывающего белка (РВР 2а) в клеточной стенке, с низкой аффинностью к b-лактамным антибио тикам. Несмотря на то, что представители этой группы стафилокок ков проявляют чувствительность к различным b-лактамным агентам
вусловиях in vitro, метициллинорезистентные стафилококки резис тентны ко всем представителям b-лактамных антибиотиков.
Частота метициллинорезистентности стафилококков, по данным различных лечебных учереждений, составляет от 1 -2% до более чем 50% (Bille J., 1995).
Метициллинорезистентные стафилококки обычно проявляют толерантность и к АМП других групп — аминогликозидам, макролидам, фторхинолонам. Единственным исключением в данном слу чае является ванкомицин. Поданным J. Bille (1995), не описан ни один клинический штамм золотистого стафилококка, резистентный к этому представителю группы гликопептидов. Однако ожидается появление штаммов, резистентных к ванкомицину, так как в усло виях in vitro зафиксирована передача резистентности к ванкомицину от энтерококков стафилококкам.
Ванкомицин по эффективности уступает полусинтетическим ан тистафилококковым пенициллинам. Препарат является препара том выбора у больных ИЭ, вызванным метициллиночувствительными штаммами золотистого стафилококка и аллергией на р-лак- тамные антибиотики.
Спектр антимикробной активности тейкопланина (таргоцида) подобен таковому ванкомицина, но имеются различия в отноше нии некоторых микроорганизомв. In vitro тейкопланин проявляет более высокую активность в отношении метициллиночувствительных и метициллинорезистентых штаммов, различных видов стреп тококков, в том числе S. pneumoniae, Enterococcus spp. В то же время тейкопланин уступает ванкомицину по активности в отношении коагулазонеактивных стафилококков, в частности S. haemolyticus. Для гликопептидных антибиотиков характерен медленный бакте рицидный эффект. Имеются данные, что в отношении энтерокок-
1 8 3
ков, некоторых стрептококков и коагулазонегативных стафилокок ков ванкомицин и тейкопланин проявляют только бактериостатическое действие (Felmingham D., 1997; Zeckel M.L., 1997).
Важным преимуществом тейкопланина перед ванкомицином яв ляется его лучшая переносимость. Наиболее серьезным побочным эффектом ванкомицина является нефротоксичность: обратимое снижение функции почек при лечении ванкомицином отмечают в 5—40% случаев. Частота развития нефротоксического действия за висит от длительности применения ванкомицина, возраста боль ных: риск нефротоксического действия повышается при сочетанном назначении с аминогликозидами или петлевыми диуретика ми, а также при превышении концентрации ванкомицина в крови более 10 мг/л. При применении тейкопланина (таргоцида) в обыч ных дозах (6 мг/кг в сут) частота нарушения функции почек со ставляет в среднем 0,6% (Brogden R.N. et al., 1994).
По результатам фармакоэкономических исследований, проведен ных в Европе, двухнедельная стоимость лечения ванкомицином в су точной дозе 2 г и тейкопланином в суточной дозе 400 мг практически одинакова (хотя стоимость разовой дозы ванкомицина ниже), при этом клиническая эффективность также одинакова, но переноси мость тейкопланина существенно лучше (Spencer С.М., et al., 1995).
Среди штаммов золотистого стафилококка часто наблюдается яв ление резистентности к фторхинолонам, поэтому препараты этой группы целесообразно назначать только при наличии доказательств чувствительности возбудителя в каждом конкретном случае.
Выбор режима медикаментозного лечения ИЭ, вызванного стафи лококками, зависит от вида возбудителя и степени его чувствительно сти к антибиотикам, типа пораженных клапанов (естественные или протезированные), локализации инфекции (клапаны ЛКС или ПКС), наличие сопутствующих факторов риска ИЭ (наркомании).
ИЭ клапанов ЛКС, вызванный метициллиночувствителъными штаммами St. aureus
Полусинтетические пенициллины, резистентные к действию пенициллиназы, являются препаратами выбора. При наличии аллер гической реакции к пенициллинам могут быть использованы цефалоспорины I или ГУ поколений. Рекомендованы следующие режимы медикаментозной терапии (20,21, 22):
20. Оксациллин — 2 г каждые 4 ч в/в в течение 4-6 нед и гентамицин — 1 мг/кг каждые 8 ч в/в в течение 3-5 дней
1 8 4
или 21. Цефазолин — 2 г каждые 8 ч в/в в течение 4-6 нед или
Цефепим — 2 г каждые 12 ч в/в и гентамицин — 1 мг/кг каждые
8ч в/в в течение 3-5 дней
ил и
22.Ванкомицин — 15 мг/кг каждые 12 ч в/в в течение 4-6 нед.
23. Тейкопланин (таргоцид) в/в в начальной дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки в течение 1 -4 дней с последующим переходом на поддержи вающую дозу 6 мг/кг 1 раз в сутки в течение 4-6 нед.
Совместное назначение аминогликозидов с Р-лактамными ан тибиотиками не влияет на темпы эрадикации стафилококков из кро вотока и вегетации и не повышает показатель излеченности. Таким образом, гентамицин и другие аминогликозиды могут дополнять терапию р-лактамными препаратами в первые 3-5 дней лечения. Эффект такой комбинации менее выражен при ИЭ, вызванном коагулазопозитивными стафилококками.
ИЭ клапанов ПКС, вызванный метициллшочувствителъными штаммами St. aureus
ИЭ вследствие парентерального использования средств, пред назначенных для лечения алкогольной зависимости, или вследствие катетерассоциированной инфекции, как правило, поражает трех створчатый клапан. При этом преобладали метициллиночувствительные штаммы стафилококков. При неосложненном течении за болевания следует применять комбинацию полусинтетических пенициллинов, устойчивых к пенициллиназе, и аминогликозидов в течение 2 нед (режим 20). Продлевать антибиотикотерапию следу ет у больных, у которых после 7-дневного курса терапии отмечают лихорадку, признаки интоксикации или обнаруживают поражения клапанов Л КС. Альтернативные режимы лечения могут включать комбинацию ванкомицина и гентамицина. Особенно удобно при менение тейкопланина в высоких дозах по альтернативной схеме 16-20 мг/кг 2-3 раза в неделю. Также достаточно эффективной яв ляется комбинация ципрофлоксацина (750 мг 2 раза в сутки) и рифампицина (300 мг 2 раза в сутки).
ИЭ, вызванный метициллинорезистентными штаммами St. aureus
Во всех случаях ИЭ, вызванного штаммами стафилококков, ре зистентных к метициллину, необходимо применение ванкомици на. Если по данным антибиотикограммы выявлена чувствитель-
1 8 5
ность к аминогликозидам, последние желательно включить в ре жим химиотерапии, однако в таких случаях отмечают нефротоксичность.
24.Тейкопланин (таргоцид) в/в в начальной дозе 6 мг/кг 2 раза
всут в течение 1-4 дней с последующим переходом на поддержи вающую дозу 6 мг/кг 1 раз в сутки в течение 4-6 нед и гентами цин — 1 мг/кг каждые 8 ч в/в в течение 4-6 нед.
25.Ванкомицин — 15 мг/кг каждые 12 ч в/в,
гентамицин — 1 мг/кг каждые 8 ч в/в, в течение 4-6 нед. Альтернативным вариантом лечения является режим 17.
ИЭ, вызванный грамнегативной флорой
Если ИЭ не обусловлен в/в введением препаратов, в 5-10% слу чаев его вызывают микроогранизмы группы НАСЕК (Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella, Kingella).
Ранее НАСЕК-бактерии были чувствительны к ампициллину. В последнее время появились штаммы, продуцирующие р-лакта- мазы, поэтому не рекомендуется проводить монотерапию при ИЭ, вызванном НАСЕК-бактериями. В таких случаях наиболее эффек тивны цефалоспорины третьего поколения (например, цефтриак сон 2 г в/в или в/м в течение 4 нед).
ИЭ, вызванный псевдомонадами и бактериями группы энтеробактер, выявляют редко, обычно как госпитальную инфекцию или у лиц, регулярно применяемых инфузий (у здоровых лиц развива ется крайне редко). При выявлении этих возбудителей следует на значать комбинации антибиотиков, иногда (особенно при пораже нии ЛКС) вынужденно проводят хирургическое лечение даже при явных признаках чувствительности микроорганизмов к антибио тику. При наличии чувствительных грамотрицательных бактерий, таких как Е. coli и Proteus mirabilis, можно сочетать ампициллин в дозе 2 г в/в каждые 4 ч с аминогликозидами в более высоких дозах (пиковая концентрация в сыворотке — 8-10 мкг/мл). Антибиотикотерапия при обнаружении других грамотрицательных возбуди телей должна быть основана на результатах тестов на чувствитель ность in vitro. \
Для лечения больных с псевдомонадным ИЭ используют цефтазидим, пенициллины и тобрамицин в зависимости от чувствитель ности in vitro в течение 6 нед. Есть сведения об индукции амино гликозидами так называемой адаптационной резистентности сине-
1 8 6