6 курс / Кардиология / Инфекционный_эндокардит_Практическое_пособие_Под_ред_Г_В_Кнышова

ти возбудителя к антибиотику. Эти исследования предоставляют ин­ формацию о концентрациях препарата (мкг/мл), при которых пре­ кращается рост микроорганизмов или они гибнут. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) антибиотика — это наимень­ ший уровень концентрации препарата, обусловливающий прекра­ щение размножения микроорганизмов. Минимальная бактерицид­ ная концентрация (МБК) — самый низкий уровень концентрации препарата, который в стандартной культуре микроорганизма сни­ жает их количество на 99% в течение 24 ч экспозиции.

Для большинства грамположительных кокков, вызывающих раз­ витие ИЭ, МИКи МБК для пенициллинов, цефалоспоринов и гликопептидов могут различаться в 2-4 раза. Признаком резистентно­ сти микроорганизма к определенному препарату является превы­ шение МБК над МИ К в 10 раз. Большинство таких резистентных штаммов могут быть уничтожены, однако они нуждаются в про­ лонгированной (48 ч) инкубации при тех же М И К и МБК.

Особую длительность проведения антибактериальной терапии ИЭ определяют те обстоятельства, что микроорганизмы, лишенные кле­ точной стенки (L-формы), или метаболически неактивные возбуди­ тели малочувствительны к бактерицидному действию антибиотиков, нарушающих синтез пептидогликанов. В первую очередь это касает­ ся р-лактамных антибиотиков и гликопептидов, то есть препаратов, составляющих основу большинства медикаментозных режимов.

Из грамположительных кокков самыми проблематичными в пла­ не антибиотикотерапии являются энтерококки и стафилококки. Эн­ терококки in vitro проявляют различную степень резистентности к пенициллинам и гликопептидам. В действительности эти группы пре­ паратов оказывают только бактериостатическое действие на энтеро­ кокки, не вызывая их гибели даже в случае пролонгированной экс­ позиции. В отношении энтерококков, как правило, бактерицидны­ ми оказываются комбинации пенициллинов и гликопептидов с аминогликозидами. Синергизм бактерицидного действия комбина­ ций антибиотиков является основным принципом оптимальной те­ рапии энтерококкового ИЭ, который может быть залогом успешно­ го лечения при ИЭ, вызванном другими микроорганизмами.

При стафилококковой этиологии ИЭ эффективность медикамен­ тозного лечения повышается, если выбраны оптимальные доза пре­ парата или комбинация антибиотиков, основанная на принципе си­ нергизма или суммирования бактерицидных эффектов препаратов.

1 7 1

Данные о резистентности стрептококков или стафилококков, вы­ зывающих ИЭ, не всегда коррелируют со снижением эффективно­ сти выбранного медикаментозного лечения или замедлением кли­ нического ответа на применение пенициллинов, цефалоспоринов или гликопептидов. Режим химиотерапии, рекомендованный при ИЭ, вызванном специфическими возбудителями, в еще большей степени зависит от результатов антибиотикограммы и обеспечения адекватных концентраций препаратов в плазме крови в целях сте­ рилизации вегетации.

Как только возбудитель ИЭ идентифицирован, ключом к выбору наиболее корректной антимикробной терапии является определение его чувствительности in vitro к тем или иным антибиотикам.

Для стрептококков и энтерококков прежде всего необходимо опре­ делить чувствительность к антибиотикам с мембранозависимым механизмом действия (b-лактамные и гликопептиды). Большинство зеленящих стрептококков и бычий штамм стрептококка, как прави­ ло, чувствительны к бензилпенициллину с МИК0,01 мкг/л и менее. Однако регистрируется все больше штаммов зеленящих стрептокок­ ков относительно резистентных (МИК более 0,1 мг/л) или высоко­ резистентных к бензилпенициллину (М ИК 0,5 мг/л и более), что за­ трудняет антибактериальное лечение.

Стрептококки, относящиеся к группе нерастущих на стандарт­ ных питательных средах (абиотрофы), обнаруживают относитель­ ную резистентность к бензилпенициллину в 20% случаев, а абсо­ лютную — в 13% (Roberts R.B., 1992). Практически все абиотрофы чувствительны к ванкомицину.

По сравнению с большинством стрептококков, энтерококки более устойчивы к b-лактамным антибиотикам (соотношение МБК/МИК 32 и более). Первичная антибиотикорезистентность представителей этой группы в большей степени связана с низкой аффинностью пени­ циллин-связывающих белков, чем с продукцией р-лактамаз.

В большинстве случаев энтерококки чувствительны к комбина­ циям пенициллина или антибиотика группы гликопептидов тейкопланин с аминогликозидами.

Стафилококки. У 95% больных ИЭ, вызванным золотистым ста­ филококком, возбудитель продуцирует пенициллиназу, тогда как коагулазонегативные стафилококки вырабатывают пенициллина­ зу в 65-70% случаев уличной инфекции и в 95% — при нозокомиальной инфекции (Karchmer A.W., 1992).

1 7 2

В случае нозокомиального стафилококкового ИЭ необходимо определить чувствительность возбудителя к оксациллину. Оксациллинорезистентные штаммы стафилококков можно рассматривать как резистентные ко всем b-лактамным антибиотикам, особенно при высокой резистентности (МИК 4мкг/л и более).

В случае резистентности стафилококков к оксациллину следует определить чувствительность к тейкопланину. Последний, а также ванкомицин одинаково активны в отношении золотистого стафилокок­ ка, однако при выявлении некоторых штаммов коагулазонегативных стафилококков (особенно S. haemolyticus) может потребоваться при­ менение тейкопланина в более высоких дозах, чем ванкомицина.

При обнаружении синегнойной палочки необходимо опреде­ лить ее чувствительность к р-лактамным антибиотикам, аминог-

ликозидам и фторхинолонам.

Для лечения ИЭ предпочтительнее использовать комбинации антибиотиков, что позволяет:

1. Достичь высоких бактерицидных концентраций антимикроб­ ных препаратов.

2. Предупредить развитие резистентности.

Наиболее выраженным бактерицидным эффектом обладает ком­ бинация р-лактамного антибиотика или гликопептида с амино-

гликозидами.

Антибиотики, механизм действия которых связан с влиянием на синтез клеточной стенки бактерии, обладают времязависимым бакте­ рицидным эффектом. Повышение МИК в 4-5 раз приводит к незна­ чительному возрастанию их бактерицидной активности, а дальнейшее повышение МИК не влияет на их бактерицидную активность. Таким образом, бактерицидная активность этих препаратов зависит в боль­ шей степени от времени, в течение которого сохраняется их превыша­ ющая МИК концентрация, чем от пиковых концентраций.

Бактерицидный эффект аминогликозидов и фторхинолонов за­ висит от концентрации препарата: чем выше концентрация, тем выраженней бактерицидный эффект.

Постантибиотическим эффектом (ПАЭ) называют феномен про­ должения угнетения роста бактерий после того, как концентрация препарата стала ниже МИК. Подобный феномен был впервые выяв­ лен in vitro для b-лактамных и глюкопептидных антибиотиков в отно­ шении грампозитивных микроорганизмов, которые не возобновляли рост в течение 1,5-3 часов после удаления антибиотика из среды.

1 7 3

р-Лактамные антибиотики не обладают ПАЭ в отношении грамотрицательных возбудителей (за исключением карбапенемов, ко­ торые проявляют ПАЭ в отношении синегнойной палочки).

В условиях in vivo ПАЭ выявляют редко, его обнаружили лишь для аминогликозидов и фторхинолонов в отношении грамнегативной флоры.

На экспериментальных моделях ИЭ у животных доказано, что для достижения бактерицидного эффекта концентрация антибио­ тика внутри вегетации должна быть намного выше той, которую определяют в условиях in vitro. Этот феномен можно объяснить раз­ личной диффузией антибиотиков внутрь вегетации, что обнаруже­ но с помощью ауторадиографического метода. Таким образом, вы­ делили три различных типа диффузии антимикробных препаратов внутрь вегетации (Cremieux А.С, Carbon С, 1992):

1. Препарат концентрируется по периферии вегетации без диф­ фузии к центру (тейкопланин).

2.Создается градиент концентрации от периферии вегетации к центру (цефтриаксон, бензилпенициллин).

3.Равномерная диффузия антимикробного препарата от пери­ ферии вегетации к центру (пефлоксацин, спарфлоксацин, тобрамицин).

На основании описанных особенностей фармакодинамики и фармакокинетики антимикробных препаратов можно сформули­ ровать следующие рекомендации:

1. Для антимикробных препаратов (АМП) с времязависимым бактерицидным эффектом (b-лактамные антибиотики и гликопептиды) необходимо поддерживать постоянные концентрации выше МИК как в сыворотке крови, так и внутри вегетации. Из-за гетеро­ генной диффузии некоторых АМП их концентрация в сыворотке, лишь незначительно превышающая МИК, может быть недостаточ­ ной для обеспечения стерилизации вегетации. Это оправдывает использование АМП в высоких дозах, несмотря на свойственный им времязависимый эффект. Последнее положение особенно акту­ ально при назначении тейкопланина больным со стафилококко­ вым эндокардитом и цефтриаксона — с ИЭ, вызванным грамнегативной флорой.

2. При использовании АМП с бактерицидным эффектом, зави­ симым от концентрации, следует достигать высоких максимальных концентраций. Наблюдаемый в отдельных случаях ПАЭ позволяет

1 7 4

увеличивать интервал между приемами АМП (применимо лишь при лечении аминогликозидами и фторхинолонами больных с ИЭ, вы­ званном грамнегативной флорой).

В целях обеспечения максимальной биодоступности АМП при ИЭ должны быть назначены внутривенно. Несмотря на то что не­ которые АМП почти полностью абсорбируются из пищеваритель­ ного тракта (фторхинолоны, рифампицин), нельзя начинать лече­ ние с перорального применения антибиотиков.

Концентрация в плазме крови b-лактамных антибиотиков и гли­ копептидов, обладающих времязависимой бактерицидной активно­ стью, должна быть постоянно высокой, что предотвращает возмож­ ность возобновления роста микроорганизмов в период между при­ емами препарата. Интервал между приемами АМП определяют с помощью показателя периода его полувыведения (около 94% пре­ парата элиминируется из сыворотки в течение 4 периодов полувыве­ дения). Так, бен зил пенициллин и оксациллин назначают каждые 3- 4 периода полувыведения, то есть каждые 3-4 ч. Цефтриаксон, пе­ риод полувыведения которого составляет 8 ч, можно назначать 1 раз в сутки (лишь при условии высокой чувствительности возбудителя). Период полувыведения тейкопланина (Таргоцида) при в/в введении составляет 70-100 г, что позволяет вводить его 1 раз в сутки.

Мониторинг. Отсутствие клинического эффекта в течение двух недель при адекватной антибиотикотерапии или возникновение ре­ цидива заболевания после завершения полного курса лечения яв­ ляются показаниями для направления пациента в кардиохирургический центр. Необоснованное пролонгирование малоэффектив­ ного лечения значительно повышает риск развития тяжелых осложнений. Возникновение признаков острого нарушения моз­ гового кровообращения, септических изменений паренхимы лег­ ких, нарушения функции почек и полиорганной недостаточности свидетельствуют о том, что благоприятный момент для хирургичес­ кого лечения уже упущен.

Этиотропная антибактериальная терапия ИЭ естественных клапанов сердца

Если у пациента нет клинических признаков, свидетельствующих об остром ИЭ, а также отсутствуют признаки СН, следует дождаться результатов бактериологического исследования крови. Если результаты первых трех культурологических исследований крови отрицательны

1 7 5

спустя 24-48 ч, необходимо дополнительно 2-3 раза взять кровь для ис­ следования перед эмпирической антибактериальной терапией. Анти­ бактериальную терапию изменяют в соответствии с данными антибиотикограммы с учетом результатов бактериологических исследований.

Приведенные ниже схемы этиотропной терапии ИЭ в опреде­ ленной мере являются руководством к назначению антибактери­ альных препаратов. При этом расширение этиологического спект­ ра ИЭ и рост резистентности микроорганизмов к антибиотикам являются факторами, способствующими изменению режима меди­ каментозного лечения.

ИЭ, вызванный стрептококками

В 50-60% случаев ИЭ возбудитель относится к микроорганиз­ мам группы стрептококков, главным образом зеленящим стрепто­ коккам и бычьему штамму (Bisno A.L. et al., 1989).

Зеленящие стрептококки — гетерогенная группа микроорганиз­ мов, включающая различные виды стрептококков — Str. sanguis, S. mitis, S. salivarius, S. mutans и др. Спектр чувствительности к анти­ биотикам бычьего штамма стрептококка, относящегося к неэнтерококковым стрептококкам группы D, подобна таковой зеленящих стрептококков.

За небольшим исключением, большинство стрептококков — воз­ будителей ИЭ высокочувствительны к бензилпенициллину и дру­ гим р-лактамным антибиотикам с МИК менее 0,1 мкг/мл. МИК некоторых штаммов стрептококков составляет более 0,1 мкг/мл и даже более 0,5 мкг/мл (в последнем случае при стрептококковом эндокардите применяют алгоритм лечения энтерококкового эндо­ кардита). Выбор терапии зависит от чувствительности инфицируе­ мого штамма, что необходимо тщательно исследовать, включая определение минимальных ингибиторных концентраций.

Стрептококки с хорошей чувствительностью к бензилпеницил­ лину (МИК бензилпенициллина <0,1 мкг/мл)

Сокращенные курсы антибактериальной терапии (2 нед) воз­ можны при высокой чувствительности микроорганизмов к исполь­ зуемым препаратам, синергизме бактерицидного действия сочета­ ния бензилпенициллина с аминогликозидами (1) и рекомендова­ ны больным с неосложненным течением ИЭ нативных клапанов сердца и при отсутствии риска развития токсических эффектов, связанных с применением аминогликозидов.

1 7 6