5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

КАТЕГОРИИ РИСКА ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ В СООТВЕТСТВИИ С КРИТЕРИЯМИ FDA. Категории риска варьируют от “A” для лекарств, у которых не было выявлено тератогенных свойств и негативного влияния на плод в контролируемых исследованиях, до ”D” и “Х”, для лекарств с установленными тератогенными свойствами. К категории ”D” в основном отнесены лекарственные препараты, которые невозможно заменить на более безопасные. Принадлежность препарата к категории “Х” означает, что его применение при беременности абсолютно не оправдано.

КатеОписание гория

AКонтролируемые клинические исследования не выявили неблаго-

приятных последствий для плода. В результате корректно организованных контролируемых клинических исследований не выявлено риска неблагоприятного действия на плод человека.

BНеблагоприятные последствия для плода при применении у людей не выявлены. Либо в экспериментах на животных был выявлен риск для плода, но клинические исследования не подтвердили его, либо в экспериментах на животных была доказана безопасность препарата, но полноценные клинические исследования не проводились.

CНельзя исключить риск неблагоприятных последствий для плода.

Клинические исследования не завершены, а эксперименты на животных либо выявили риск для плода, либо также не завершены. Однако предполагаемая польза от применения препарата может оправдывать его применение, несмотря на возможный риск для плода.

DПолучены доказательства риска неблагоприятных последствий для плода. В ходе научных исследований или пострегистрационных исследований (обработки данных, полученных после поступления препарата в продажу) получены доказательства неблагоприятного действия препарата на плод человека. Тем не менее, ожидаемая польза для матери может превысить возможный риск для плода.

XПротивопоказаны при беременности. Результаты клинических иссле-

дований, экспериментов на животных, научных исследований или пострегистрационных исследований (обработки данных, полученных после поступления препарата в продажу) свидетельствуют о том, что риск неблагоприятных последствий для плода заведомо превышает потенциальную пользу для матери.

РЕГИСТР СЛУЧАЕВ ПРИЕМА АНТИРЕТРОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ. Это совместный проект, финансируемый фармацевтическими компаниями и возглавляемый консультативным комитетом, в который входят представители Центров контроля и профилактики заболеваемости (CDC) и Национальных институтов здоровья (NIH), акушеры и педиатры. При ведении Регистра соблюдается анонимность пациентов; после получения сообщения о случае приема АРВ препаратов беременной сотрудники регистра запрашивают информацию об исходе беременности. Медицинские работники должны сообщать о случаях приема антиретровирусных препаратов во время беременности

по адресу: Antiretroviral Pregnancy Registry (Регистр случаев приема анти-

medwedi.ru

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

АБАКАВИР (Abacavir, АВС)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Зиаген (GlaxoSmithKline)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: нуклеозидный аналог

ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ

Зиаген

□Форма выпуска: таблетки 300 мг

□Режим приема: 300 мг 2 раза в сутки или 600 мг 1 раз в сутки

□СОЦ: 492 долл. в месяц

Тризивир: AZT/ABC/3TC (таблетки 300/300/150 мг)

□Режим приема: 1 таб. 2 раза в сутки

□СОЦ: 1285 долл. в месяц

Эпзиком (или Кивекса): ABC/3TC (таблетки 600/300 мг)

□Режим приема: 1 таб. 1 раз в сутки

□СОЦ: 858 долл. в месяц

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 866-728-4368

УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ: принимать независимо от приема пищи.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ. Абакавир — коррекция дозы не требуется. Тризивир и Эпзиком (препараты с фиксированными дозами) противопоказаны пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин; входящие в их состав препараты следует назначать раздельно, корректируя дозу каждого из них.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ. Согласно ограниченным клиническим данным, при печеночной недостаточности класса А по шкале Чайл- да-Пью можно назначать в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Противопоказан при печеночной недостаточности классов B и C.

ПРЕИМУЩЕСТВА. Хорошо переносится, мощное противовирусное действие, прием один раз в сутки, прием препарата не зависит от приема пищи.

НЕДОСТАТКИ. Реакция гиперчувствительности у 5–8% пациентов на фоне приема абакавира. Предупреждение: не следует назначать в качестве трехкомпонентной АРВ терапии комбинацию ABC/TDF/3TC, поскольку среди получавших ее пациентов наблюдалась очень высокая частота вирусологической неэффективности лечения.

ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ. При монотерапии абакавиром вирусная нагрузка снижается на 1,5–2,0 log10 ― в значительно большей степени, чем при монотерапии зидовудином, диданозином, ламивудином и ставудином.

Таблица 5.1. Клинические исследования абакавира в составе схем начальной терапии

*Выше, чем в контрольной группе (p<0,05)

**Исследование было прекращено из-за высокой доли случаев вирусологической неэффективности; вирусная нагрузка <50 копий/мл через 12 недель была достигнута в группе тенофовира только у 17% пациентов, тогда как в

группе эфавиренза — у 50% пациентов.

†Вирусная нагрузка <200 копий/мл

ACTG — Группа, проводящая клинические исследования в области лечения СПИДа (США) XII CROI — XII конференция по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям

III IAS — III конференция Международного общества борьбы со СПИДом по патогенезу и лечению ВИЧ-инфекции

ИССЛЕДОВАНИЯ, В КОТОРЫХ ИЗУЧАЛИСЬ ЗАМЕНЫ СХЕМ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ УСТРАНЕНИЯ СИМПТОМОВ ЛИПОДИСТРОФИИ

Исследование RAVE. 105 пациентам, у которых на фоне приема зидовудина или ставудина появились симптомы липоатрофии, заменили эти препараты на тенофовир или абакавир. Через 48 недель у всех участников исследования наблюдалось значимое и сравнимое увеличение объема жировой клетчатки на фоне сохраняющейся супрессии вирусной репликации (AIDS 2006; 20:2043).

EES 40003. В исследование были включены 104 пациента с гиперлипидемией на фоне приема ИП-содержащей схемы ВААРТ. 52 пациентам

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ИП заменили на ABC, остальные 52 пациента продолжили лечение по старой схеме. Результаты анализа данных обследования, проведенного через 28 недель, показали, что в группе пациентов, перешедших на прием абакавира, улучшились показатели концентраций холестерина, при этом показатели вирусологического ответа, степень тяжести резистентности к инсулину и отношение окружности талии к окружности бедер не изменились (BMC Infect Dis 2005; 5:2).

Сравнение комбинаций AZT/3TC и ABC/3TC. В ходе исследования CNA 30024 проводилось сравнение эффективности и безопасности этих двух комбинаций, каждая из которых назначалась в сочетании с эфавирензом. В исследование было включено 699 пациентов, ранее не получавших АРВ препараты. По результатам анализа данных всех пациентов, включенных в исследование, в зависимости от исходно назначенного лечения («intent-to-treat» (ITT) анализа), через 48 недель терапии вирусная нагрузка снизилась до уровня <50 копий/мл у 69% и 70% пациентов соответственно (Clin Infect Dis 2004; 39:1038). У пациентов, получавших ABC/3TC, реже развивались анемия, тошнота и рвота, однако чаще возникала реакция гиперчувствительности, чем у пациентов, получавших AZT/3TC. Результаты этого исследования стали предпосылкой для создания Эпзикома, комбинированного препарата ABC/3TC.

Сравнение режимов приема ABC/3TC 1 и 2 раза в сутки. В ходе иссле-

дования ESS 30008 проводилось сравнение режимов приема ABC/3TC два раза в сутки и один раз в сутки. В исследование были включены пациенты, получавшие ABC/3TC 2 раза в сутки в комбинации с ИП или ННИОТ, у которых на фоне терапии был достигнут достаточный уровень вирусологического ответа. Измерения вирусной нагрузки через 48 недель показали, что вирусологический ответ на терапию сохранился у 81% пациентов, получавших ABC/3TC один раз в сутки, и у 82% пациентов, получавших ABC/3TC два раза в сутки. Степень соблюдения режима лечения была выше в группе, получавшей ABC/3TC один раз в сутки. (J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 40:422).

Краткий обзор результатов исследований препарата Тризивир.

Схема AZT/3TC/ABC (Тризивир) раньше применялась в большинстве стран мира в качестве схемы выбора. Однако в ходе исследования, проведенного ACTG по протоколу 5095, было установлено, что лечение Тризивиром менее эффективно, чем применение схемы ВААРТ, включающей эфавиренз (N Engl J Med 2004; 350:1850). Тризивир превосходит все остальные комбинации трех нуклеозидных аналогов (см. результаты исследования ESS 30009 в таблице 5.1), и в некоторых случаях его применение особенно оправдано, например, у некоторых больных активной формой туберкулеза, а также у некоторых беременных. К недостаткам данной схемы относятся риск развития реакции гиперчувствительности к абакавиру, относительно низкая противовирусная активность по сравнению с рекомендуемыми схемами ВААРТ, режим приема 2 раза в сутки, риск формирования перекрестной резистентности вируса к большому числу НИОТ при длительном приеме на фоне недостаточного вирусологического ответа, побочные эффекты зидовудина, а также отсутствие преимуществ применения комбинации AZT/3TC/ABC вместо комбинации AZT/3TC в качестве «нуклеозидного каркаса» схем с эфавирензом (JAMA 2006; 296:769). Применение комбинации абакавира и ламивудина в качестве компонента схемы ВААРТ обладает многими преимуществами, в том числе удобством режима приема (1 раз в сутки), хорошей переносимостью, низкой вероятностью развития дисфункции митохондрий, отсутствием у вируса мутаций medwediрезистентности к аналогам.ru тимидина (МРАТ)

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Реакция гиперчувствительности (предостережение FDA в черной рамке). Согласно результатам анализа данных получавших абакавир 30 595 участников клинических исследований и программ расширенного доступа, у 1302 (4,2%) из них была диагностирована или заподозрена реакция гиперчувствительности, в 19 случаях ставшая причиной смерти пациентов. Показатель смертности составил 0,03% (3/10 000) (Clin Ther 2001; 23:1603). Из 19 случаев смерти пациентов 6 случаев произошли при возобновлении приема препарата. Медиана времени от начала приема препарата, через которое появились первые клинические симптомы реакции гиперчувствительности, составила 9 дней; в 90% случаев реакция развивалась в течение первых 6 недель приема

препарата. Клиническими проявлениями реакции гиперчувствительности служат лихорадка (обычно 39–40°С), кожная сыпь (макулопапулезная или уртикарная), повышенная утомляемость, общее недомогание, расстройство ЖКТ (тошнота, рвота, диарея, боли в животе), боли в суставах, кашель и одышка. Сыпь возникает в 70% случаев (Clin Infect Dis 2002; 34:1137). Изменения лабораторных показателей могут включать повышение активности креатинфосфокиназы, повышение показателей функции печени и лимфопению. При истинной реакции гиперчувствительности почти во всех случаях наблюдаются симптомы поражения двух и более органов (XII CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы 836). По результатам проведенного FDA обзора данных 2670 получавших абакавир участников клинических исследований, частота развития реакции гиперчувствительности, диагностированной согласно критериям, определенным самими исследователями, составила 8% (XII CROI, Бостон, февраль 2005 г., тезисы 835); при этом не было ни одного случая смерти пациентов.

По-видимому, существует генетически обусловленная предрасположенность к развитию реакции гиперчувствительности, связанная с гаплотипом HLA-B*5701. В начальных исследованиях этот гаплотип был выявлен у 94% пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру и только у 1,7% пациентов контрольной группы (отношение шансов 960; p<0,00001). У пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру наблюдалась повышенная продукция фактора некроза опухолей моноцитами при инкубации их с абакавиром ex vivo (PNAS 2004; 101:4180). Типирование на гаплотип HLA-B*5701 сейчас широко проводится в Австралии и Великобритании. В Австралии проведение типирования снизило частоту реакций гиперчувствительности к абакавиру с 8% до <2% (Clin Infect Dis 2006; 43:99). Как показано ниже, частоты встречаемости гаплотипа HLA-B*5701 в разных этнических группах и разных географических зонах существенно различаются (J HIV Ther 2003; 8:36; Clin Infect Dis

2006; 43:103):

США: население с белой кожей — 8%, выходцы из Азии — 1%, афроамериканцы — 2,5%, латиноамериканцы — 2%; Южная Америка: 5–7%;

Западная Европа: 5–7%; Великобритания: 8%; Ближний и Средний Восток: 1–2%; Индия: 5–20%; Китай: 0; Япония: 0; Таиланд: 4–10%; Австралия: 8%; Африка: <1%.

Стоимость HLA-типирования с высоким разрешением, которое необходимо для выявления этого гаплотипа, составляет 100–150 долл. Это исследование, как правило, выполняется в специализированных лабораториях; результаты обычно бывают готовы через 3 дня (Clin Infect Dis

2006; 43:103). Положительныйmedwediрезультат.являетсяru пожизненным

абсолютным противопоказанием к лечению абакавиром. Отрица-

тельный результат свидетельствует о более низкой вероятности развития реакции гиперчувствительности, но полностью не исключает ее по-

явление (Lancet 2002; 359:722).

Через несколько часов после возобновления приема абакавира у пациентов с гиперчувствительностью всегда развивается реакция, которая у 20% пациентов может напоминать анафилаксию, с развитием артериальной гипотензии, бронхоспазма и (или) почечной недостаточности (AIDS 1999; 13:999). Проводится симптоматическое лечение: инфузионная терапия, респираторная поддержка, диализ и т. п. Стероидные и антигистаминные препараты неэффективны. Возобновление приема абакавира в редких случаях может стать причиной смерти. О случаях развития реакций гиперчувствительности следует сообщать в Регистр случаев развития реакции гиперчувствительности к абакавиру (Abacavir Hypersensitivity Registry) по телефону 800-270-0425. Более подробную информацию можно получить, позвонив по телефону 800-334-0089.

Пациентов необходимо предупреждать о том, что в случае появления двух и более характерных симптомов реакции гиперчувствительности (лихорадки, кожной сыпи, типичных симптомов со стороны ЖКТ, кашля, одышки, общих симптомов), особенно в течение первого месяца терапии, им следует срочно обратиться к лечащему врачу. Памятки– предупреждения обычно выдаются в аптеках вместе с препаратом. За реакцию гиперчувствительности ошибочно могут быть приняты распространенные интеркуррентные заболевания, особенно в период повышенной заболеваемости гриппом, или другие побочные эффекты, что повлечет за собой необоснованную отмену препарата. В исследовании ACTG по протоколу 5095 реакция гиперчувствительности была заподозрена у 37 из 382 пациентов (10%), получавших абакавир, и у 28 из 376 пациентов (7%), получавших плацебо (JAMA 2006; 296:769). В неясных случаях можно продолжить терапию абакавиром под медицинским наблюдением, поскольку состояние пациентов с истинной гиперчувствительностью к абакавиру будет ухудшаться с каждой принятой дозой препарата.

Другие побочные эффекты абакавира: тошнота, рвота, общее недомогание, головная боль, диарея, анорексия.

Лактацидоз. У пациентов, получающих абакавир, может развиться лактацидоз, тем не менее, случаи развития лактацидоза крайне редки.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ FDA В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: (1) реакция гиперчувст-

вительности к абакавиру; (2) лактацидоз.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Алкоголь увеличивает уровни абакавира на 41%; препарат не оказывает влияния на уровни алкоголя

(Antimicrob Agents Chemother 2000; 283:1811). При одновременном прие-

ме с TPV/r AUC абакавира уменьшается на 40%; клиническая значимость неизвестна.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. По данным Регистра случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности (www.apregistry.com) на 12 января 2007 года, частота врожденных пороков составила 3,2% (11 случаев на 345 новорожденных). В экспериментах на грызунах при введении дозы, эквивалентной дозе для человека, превышающей терапевтическую в 35 раз, наблюдались пороки развития скелета и анасарка. Препарат проникает через плацентарный барьер у

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

крыс. Исследования применения абакавира у беременных показали, что AUC абакавира во время беременности не меняется, поэтому препарат следует назначать в стандартных дозах (AIDS 2006; 28:553). В клинических стандартах DHHS по применению антиретровирусных препаратов у беременных (от 10 октября 2006 г., стр. 95) абакавир рассматривается как препарат, альтернативный AZT/3TC. Вызывает опасения только риск развития реакции гиперчувствительности.

АЦИКЛОВИР (Acyclovir)

(также фамцикловир и валацикловир)

ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Зовиракс (ацикловир, GlaxoSmithKline), Фамвир (фамцикловир, Novartis), Валтрекс (валацикловир, GlaxoSmithKline).

Выпускаются также генерики ацикловира

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ

Ацикловир: капсулы 200 мг по 1,12 долл.; таблетки: 400 мг по 2,17 долл., 800 мг по 4,21 долл.; суспензия, содержащая 200 мг препарата в 5 мл ― 138 долл. за 480 мл.; флаконы с лиофилизатом для приготовления р-ра для в/в введения — 35 долл. за 1 г лиофилизата; мазь 5%: 15 г ― 78,01 долл. (возможности применения ограничены).

Фамцикловир (Фамвир): таблетки 125, 250, 500 мг; 250 мг по 4,37

долл.; 500 мг по 8,80 долл.

Валацикловир (Валтрекс): таблетки: 500 мг по 4,90 долл., 1000 мг по

8,62 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: синтетический нуклеозидный аналог, производное гуанина

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 866-728-4368 (ацикловир и вала-

цикловир)

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ. Согласно рекомендациям CDC, пероральную терапию инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, следует проводить ацикловиром, фамцикловиром или валацикловиром, хотя в рекомендациях, составленных другими организациями, при лечении пациентов с иммунодефицитом отдается предпочтение валацикловиру и фамцикловиру (Lancet 2001; 353:1513). Ацикловир — единственный препарат этого класса, у которого есть форма для внутривенного введения. Приведенные ниже рекомендации взяты из руководства CDC по лечению инфекций вирусом простого герпеса у ВИЧ-инфицированных 2006 года (MMWR 2006; 55[RR–11]:16–20) и со-

ставленных CDC и IDSA рекомендаций по лечению инфекций вирусом varicella-zoster у ВИЧ-инфицированных (MMWR 2004; 53[RR–15]:42–44).

Сочетанная инфекция вирусом простого герпеса (ВПГ) и ВИЧ (см.

стр. 422).

Герпес половых органов и перианальной области (см. таблицу 5.2,

стр. 167)

□ Энцефалит: 10–15 мг/кг в/в каждые 8 часов в течение 14–21 дня.

Лечение инфекции, вызванной вирусом varicella-zoster (см. таблицу

5.2): следует начинать в первые 4 дня или пока появляются новые вы-

сыпания (N Engl J Med 2002; 347:340)

medwedi.ru