5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

риски перинатальной передачи ВИЧ в эпоху ВААРТ у женщин, которым было выполнено кесарево сечение, и у женщин, родивших через естественные родовые пути. Обратите внимание на необъяснимую разницу между показателями частоты кесаревых сечений в Европе и США (Clin Infect Dis 2005; 40:458). Кесарево сечение, проведенное после начала естественных родов или разрыва плодного пузыря, в 5–7 раз увеличивает риск инфекционных осложнений и не снижает риск перинатальной передачи вируса. Другие факторы риска неблагоприятного исхода включают кесарево сечение по неотложным показаниям, истощение, ожирение, курение, инфекции половых путей, низкий социально-экономический статус, затяжные роды, преждевременный разрыв плодного пузыря. Самые тяжелые осложнения, которые развивались у таких пациенток — раневые инфекции, пневмонии и эндометриты. В ходе самого крупного американского исследования (WITS) было зафиксировано 2 случая смерти из общего числа 207 ВИЧ-инфицированных женщин, которым было сделано кесарево сечение; у обеих была пневмоцистная пневмония (J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 26:218).

Таблица 4.33. Показатели частоты кесаревых сечений в Европе и США и их эффективность в отношении профилактики передачи ВИЧ

*Clin Infect Dis 2005; 40:458

†J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 38:87

Плановое кесарево сечение для профилактики передачи ВИЧ следует проводить на сроке 38 полных недель, а не на сроке 39 полных недель, как при других показаниях.

ГРУДНОЕ ВСКАРМЛИВАНИЕ. Риск передачи ВИЧ от матери ребенку при грудном вскармливании составляет 10–16% (J Infect Dis 1996; 174:722;

JAMA 2000; 283:1167; Lancet 1992; 340:385; JAMA 2000; 283:1175). По всей видимости, риск наиболее велик в первые 4–6 месяцев (JAMA 1999; 282:744). Риск передачи ВИЧ увеличивается в 2 раза при мастите и в 50 раз при абсцессе молочной железы. Факторами риска служат также трещины сосков, кандидозный стоматит у ребенка, первичная ВИЧинфекция во время беременности и продолжительное кормление грудью. Поэтому ВИЧ-инфицированным женщинам в развитых странах настоятельно рекомендуется отказаться от грудного вскармливания. Эту проблему сложнее решать в развивающихся странах, где дети без грудного вскармливания не могут получить полноценное питание и их шансы на выживание снижаются (JAMA 2000; 238:1167). Например, по приблизительным оценкам, ежегодно 1,7 миллиона детей инфицируются ВИЧ при грудном вскармливании, но при этом 1,5 миллиона детей ежегодно умирали бы, если бы матери не кормили их грудью (Br Med J 2001; 322:511).

Различные аспекты применения антиретровирусных препаратов во время беременности

БЕЗОПАСНОСТЬ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ (см. таблицу 4.35,

стр. 144). Полученные данные подтверждают безопасность применения во время беременности всех широко применяемых АРВ препаратов, за исключением комбинации ddI и d4T, EFV и гидроксимочевины (J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 25:306; MMWR 2002; 51[RR-7]:1; N Engl J Med

2002; 346:1879). Комбинация ddI и d4T во время беременности назначаться не должна, или же ее следует применять с особой осторожностью, поскольку сообщалось о трех случаях лактацидоза и/или нарушения функции печени, которые привели к смерти беременных. EFV не следует применять в первом триместре беременности, поскольку было выявлено формирование врожденных пороков нервной системы у 3 из 20 новорожденных обезьян, а также у 5 детей, матери которых получали эфавиренз в первом триместре беременности (информация из листка-вкладыша в упаковку препарата). Безопасность применения эфавиренза во втором и третьем триместрах беременности не установлена. О случаях приема эфавиренза во время беременности следует сообщать в Регистр случаев приема АРВ препаратов во время беременности (контактная информация приведена ниже). NVP, по всей видимости, безопасен при применении во время родов (J Acquir Immune Defic Syndr 1999; 354:795), но у беремен-

ных с количеством лимфоцитов CD4, превышающим 250 мкл-1, терапия невирапином сопровождается высоким риском развития лекарственного поражения печени вплоть до некроза печени с летальным исходом (см. информацию о невирапине на стр. 318). Прием TDF в высоких дозах беременными обезьянами приводил к уменьшению длины тела новорожденных и снижению уровня инсулиноподобного фактора роста (J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 29:207). Французские исследователи сообщили о 8 случаях митохондриальной дисфункции с неврологическими осложнениями в группе из 1754 новорожденных, матери которых во время беременности принимали AZT или комбинацию AZT/3TC (Lancet 1999; 354:1084). Однако обследование более 16 000 новорожденных, чьи матери принимали AZT во время беременности, не подтвердило выводы этого наблюдения и не обнаружило каких-либо иммунологических, кардиологических, онкогенных или неврологических последствий терапии (N Engl J Med 2000; 3:805). Был сделан вывод, что внутриутробное воздействие зидовудина приводит к митохондриальной дисфункции в ≤0,3% случаев (N Engl J Med 2002; 346:1879). Исследования на грызунах выявили повышенную частоту опухолей влагалища, но только при применении доз, в 30 раз превышающих терапевтические (при пересчете на размеры тела) (J Nat Cancer Inst 1997; 89:1602). У людей такие последствия не обнару-

жены (J Acquir Immune Defic Syndr 1999; 20:43). Недавно проведенный анализ данных Регистра случаев приема антиетровирусных препаратов во время беременности дал основание заподозрить наличие зависимости между приемом AZT в первом триместре и гипоспадией у новорожденных

(J Acquir Immune Defic Syndr 2006; PMID 17159659). Раствор APV содер-

жит большую концентрацию пропиленгликоля, поэтому его не следует назначать беременным.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

РЕГИСТР СЛУЧАЕВ ПРИЕМА АНТИРЕТРОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Antiretroviral Pregnancy Registry

Research Park, 1011 Ashes Drive Wilmington, NC 28405

Бесплатная телефонная линия для США и Канады (800) 258-4263

Факс (800) 800-1052

Телефонная линия для звонков из других стран (910) 256-0238 www.apregistry.com

Цель ведения Регистра состоит в выявлении значимых тератогенных эффектов антиретровирусных препаратов. С 1 января 1989 года по 31 июля 2004 года было зарегистрировано 110 случаев рождения детей с врожденными пороками развития среди 4391 живорожденных детей, рожденных матерями, принимавшими АРВ препараты (2,5 на 100 живорожденных детей). Этот показатель значимо не отличается от популяционного показателя частоты врожденных пороков развития, который, по данным системы эпидемиологического надзора CDC, составляет 3,1 на 100 живорожденных детей. У женщин, принимавших АРВ препараты в первом триместре, и у женщин, принимавших АРВ препараты во втором и третьем триместрах беременности, значимых различий показателей частоты рождения детей с врожденными пороками развития не выявлено (3,1/100 и 2,2/100 живорожденных соответственно). Самый большой опыт накоплен в отношении зидовудина (2,8%) и ламивудина (3,0%). Размеры выборки в настоящее время позволяют зарегистрировать двукратное повышение частоты врожденных пороков развития, однако такое повышение зарегистрировано не было (www.apregistry.com, информация на 18 января 2007 года).

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Все НИОТ и невирапин хорошо проникают через плацентарный барьер; ИП проникают значительно хуже (AIDS 2002; 16:889). Предполагается, что антиретровирусные препараты выделяются с грудным молоком, это доказано для зидовудина, ламивудина и невирапина. При приеме нелфинавира в дозе 1250 мг 2 раза в сутки достигается благоприятный фармакокинетический профиль препарата. Было установлено, что SQV/RTV также характеризуется благоприятной фармакокинетикой при применении во время беременности (HIV Clin Trials 2001; 2:460). Фармакокинетические исследования проводились с препаратом Фортоваза, который назначался в дозе 800/100 мг 2 раза в сутки. Предполагается, что фармакокинетика Инвиразы не должна значимо отличаться от фармакокинетики Фортовазы, но это пока не подтверждено результатами исследований. Что касается применения других ИП во время беременности, то либо не достигается необходимая концентрация препарата в сыворотке крови в третьем триместре (индинавир, лопинавир, ритонавир), либо для их применения при беременности недостаточно данных (атазанавир, ампренавир, фосампренавир) (AIDS 2003; 17:1195; N Engl J Med 2002; 346:1879).

ТЕСТИРОВАНИЕ ВИРУСА НА РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Тестирование вируса на резистентность следует проводить всем беременным перед началом терапии (клинические стандарты DHHS от 10 октября 2006 г.). При обнаружении резистентности к зидовудину, этот препарат все равно следует вводить внутривенно во время родов и перорально новорожденному (ACTG 1087, этапы профилактики во время и после родов).

ОТМЕНА ВААРТ. После одновременного прекращения приема всех препаратов, входящих в схемы ВААРТ с эфавирензом или невирапином, в течение довольно продолжительного времени создается эффект монотерапии, обусловленный длительным периодом полувыведения этих препаратов, что повышает риск возникновения резистентности вируса. DHHS рекомендует после прекращения приема ННИОТ продолжать прием НИОТ в течение 3–7 дней, хотя следует заметить, что ННИОТ в концентрации, превышающей порог определения, может сохраняться в крови намного дольше.

ППМР В РАЗВИВАЮЩИХСЯ СТРАНАХ (Lancet 2002; 359:992). Частота перинатальной передачи ВИЧ при отсутствии каких-либо профилактических мер составляет от 19% до 36% (AIDS 2001; 15:379). Распространенность ВИЧ-инфекции среди беременных в некоторых регионах достигает 25%. Антиретровирусная профилактика ПМР зидовудином, комбинацией зидовудина и ламивудина, невирапином, а также невирапином в сочетании с зидовудином и ламивудином эффективна и экономически выгодна (Br Med J 1999; 318:1650). Однако применение этих режимов химиопрофилактики сопровождается риском формирования резистентности вируса к этим препаратам. Резистентность к зидовудину формируется в течение 4–6 месяцев, и резистентные к зидовудину штаммы передаются нечасто

(Clin Infect Dis 1995; 20:1321; J Infect Dis 2001; 183:1688; AIDS 1998; 12:2281). Наоборот, резистентность к ламивудину и невирапину высокого уровня может возникнуть очень быстро, в результате единственной точечной мутации. По данным исследований приема одной дозы невирапина, через 6 недель после родов вирус, резистентный к невирапину, обнаруживался у вплоть до 80% женщин; через 6 и 12 месяцев после родов частота обнаружения резистентных к невирапину штаммов была существенно ниже (см. «Невирапин», стр. 136–137). Очевидные опасения вызывает длительное персистирование резистентных штаммов, которые способны снизить вирусологический ответ на ВААРТ в дальнейшем как у отдельных пациентов, так и в популяции в целом (J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 34:308). Высокая частота вирусологической неэффективности у женщин, получивших невирапин однократно во время родов, по сравнению с женщинами, не принимавшими невирапин ранее, подтверждают эти опасения (N Engl J Med 2004; 351:229). Однако, согласно последним данным, частота вирусологического ответа на невирапин-содержащую схему ВААРТ через 6 месяцев после приема невирапина в родах сопоставима с частотой вирусологического ответа у женщин, никогда не принимавших невирапин ранее (N Engl J Med 2007; 356:135).

Побочные эффекты антиретровирусных препаратов

НЕПЕРЕНОСИМОСТЬ СО СТОРОНЫ ЖКТ. На фоне тошноты и рвоты,

которые могут возникать на ранних сроках беременности, женщине бывает трудно принимать АРВ препараты. Кроме того, в этом периоде могут усилиться побочные эффекты ВААРТ со стороны ЖКТ. Возможные решения данной проблемы состоят в том, чтобы отложить начало терапии или временно приостановить прием АРВ препаратов.

ГИПЕРГЛИКЕМИЯ. Некоторые ИП вызывают резистентность к инсулину, повышая риск развития диабета беременных. Некоторые специалисты рекомендуют проводить пероральный тест на толерантность к глюкозе (с 50 г глюкозы) на раннем сроке беременности и повторять его на 24–28 неделе.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ДИСФУНКЦИЯ МИТОХОНДРИЙ. Во время беременности повышается риск развития дисфункции митохондрий с лактацидозом (N Engl J Med

1999; 340:1723; Semin Perinatol 1999; 23:100), поэтому применять ставу-

дин, диданозин и, в меньшей степени, зидовудин при лечении беременных следует с осторожностью (см. стр. 139).

НЕВИРАПИН. Этот препарат широко рекомендуется для применения у беременных благодаря обширному опыту применения, большая часть которого, однако, относится к профилактике перинатальной передачи ВИЧ с помощью приема одной дозы невирапина во время родовой деятельности. Описано не менее 6 случаев тяжелой сыпи и симптоматического лекарственного гепатита, в том числе со смертельным исходом, у принимавших невирапин беременных (J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 36:772). В большинстве случаев тяжелые кожные реакции и симптомы лекарственного поражения печени возникают в первые 6–18 недель приема препарата. Риск развития симптоматического лекарственного гепатита достигает 11% у женщин, у которых перед началом приема схемы с невирапином количество лимфоцитов CD4 превышало 250 мкл-1, поэтому этой группе пациенток невирапин назначать не следует. Пациенткам с более низкими показателями лимфоцитов CD4 невирапин назначают при условии тщательного наблюдения в первые 18 недель приема препарата, чтобы вовремя выявить симптомы поражения печени (уровни активности трансаминаз), сыпь, лихорадку и расстройство ЖКТ. Женщины, принимавшие невирапин до беременности, должны просто продолжить его прием.

Протокол ACTG 076 (MMWR 2002; 51[RR-7]:1)

ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ: зидовудин, 300 мг 2 раза в сутки или 200 мг 3 раза в сутки с 14-й недели до родоразрешения*

ВО ВРЕМЯ РОДОВ: зидовудин, 2 мг/кг в/в струйно в течение первого часа, затем 1 мг/кг/час в/в до родоразрешения

НОВОРОЖДЕННОМУ: зидовудин в сиропе, 2 мг/кг каждые 6 часов (или 1,5 мг/кг каждые 6 часов внутривенно) в течение 6 недель

*Даже если женщина во время беременности не получала зидовудин по причине резистентности вируса к зидовудину или непереносимости зидовудина, ей следует вводить зидовудин внутривенно во время родов, а новорожденный должен получать зидовудин внутрь (Рекомендации DHHS от 7 апреля 2005 г.)

КЛИНИЧЕСКИЕ СИТУАЦИИ

Пациентка ранее не получала терапии по поводу ВИЧ-инфекции

□Стандартное обследование, включающее определение клинических, иммунологических и вирусологических показателей.

□Вирусная нагрузка >1000 копий/мл: ВААРТ, включая трехступенчатую схему химиопрофилактики зидовудином по протоколу 076 PACTG (обычно AZT/3TC + NFV или SQV/r).

□Вирусная нагрузка <1000 копий/мл: Можно назначить ВААРТ или только химиопрофилактику зидовудином по протоколу 076 PACTG.

□Можно отложить начало терапии до срока гестации 10–12 недель.

ВИЧ-инфицированные женщины, получающие антиретровирусную терапию

□Первый триместр: рассказать о преимуществах и рисках антиретровирусной терапии. Если терапия приостанавливается на время первого триместра, необходимо одновременно прекратить прием всех препаратов; см. меры предосторожности, связанные с отменой ННИОТ-содержащих схем, на стр. 104.

□После первого триместра следует по возможности включить в схему АРТ зидовудин по протоколу 076 PACTG.

Обращение за медицинской помощью после родов

□Новорожденному следует как можно скорее начать шестинедельный курс химиопрофилактики зидовудином по протоколу 076 PACTG.

□Провести матери стандартное обследование по поводу ВИЧинфекции.

□Обследовать ребенка на ВИЧ-инфекцию.

НАБЛЮДЕНИЕ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ: количество лимфоцитов

CD4, вирусная нагрузка, резистентность вируса к лекарственным препаратам определяются в соответствии с общими стандартами оказания помощи при ВИЧ-инфекции.

Таблица 4.34. Схемы химиопрофилактики для женщин, не получавших АРВ препараты и обратившихся за медицинской помощью в родах

*Режим дозирования зидовудина для новорожденных <35 недель гестации: 1,5 мг/кг в/в или 2 мг/кг внутрь каждые 12 часов в течение 2–4 недель, затем 1,5 мг/кг в/в или 2 мг/кг внутрь каждые 8 часов.

†Если мать получила невирапин менее чем за 1 час до родов, необходимо дать новорожденному первую дозу невирапина как можно скорее после рождения, а вторую — в возрасте 48–72 часа.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Таблица 4.35. Безопасность применения антиретровирусных препаратов во время беременности (адаптировано из «Рекомендаций по применению антиретровирусных препаратов у ВИЧ-1-инфицированных беременных для поддержания здоровья матери и снижения риска перинатальной пе-

редачи ВИЧ-1 в США» от 10 октября 2006 года; www.aidsinfo.nih.gov)

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Таблица 4.36. Риск передачи вируса при травмах острыми инструментами, загрязненными инфицированным материалом

* Для медработников, не вакцинированных против гепатита В

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПКП И ВЫБОР СХЕМЫ ХИМИОПРОФИЛАКТИКИ:

схема ПКП выбирается исходя из особенностей контакта, ВИЧ-статуса пациента, с биологической жидкостью которого произошел контакт, или, если статус неизвестен, принадлежности этого пациента к группам риска.

ИНФОРМАЦИОННАЯ ПОДДЕРЖКА

Национальная горячая телефонная линия по постконтактной профилактике для клиницистов (AETC, CDC) (работает круглосуточно):

888-448-4911 или http://www.ucsf.edu/hivcntr/

Горячая линия по вопросам, связанным с гепатитами: 888-443-7232 или http://www.cdc.gov/hepatitis

Служба CDC по сбору информации о случаях заражения ВИЧ на рабочем месте и неэффективности постконтактной профилактики:

800-893-0485 или www.cdc.gov/ncidod/dhqp/gl_occupational.html

Служба FDA по сбору информации о нетипичных или тяжелых побочных эффектах АРВ препаратов:

800-332-1088 или http://www.fda.gov/medwatch

Информация по лечению ВИЧ/СПИДа: http://www.aidsinfo.nih.gov

Таблица 4.37. Постконтактная профилактика ВИЧ-инфекции при проникновении инфицированного биоматериала под кожу

*Низкий риск: бессимптомная ВИЧ-инфекция или вирусная нагрузка <1500 копий/мл. Высокий риск: симптоматиче-

ская ВИЧ-инфекция, СПИД, острая сероконверсия и (или) высокая вирусная нагрузка.

†Опасность передачи резистентного штамма: следует немедленно начать прием препаратов и проконсультиро-

ваться со специалистом.

‡Рассмотреть возможность ПКП двумя препаратами, если пациент, с биологической жидкостью которого произошел контакт, принадлежит к группе высокого риска по ВИЧ-инфекции, или если был контакт с биоматериалом от неизвестного пациента, но вероятность наличия ВИЧ в биоматериале высока.

Таблица 4.38. Постконтактная профилактика ВИЧ-инфекции в случае контакта со слизистыми оболочками или поврежденной кожей*

* Поврежденная кожа: дерматит, ссадины, раны.

† Низкий риск: бессимптомная ВИЧ-инфекция или вирусная нагрузка <1500 копий/мл. Высокий риск: острая сероконверсия или высокая вирусная нагрузка.

‡Рассмотреть возможность ПКП двумя препаратами, если пациент, с биологической жидкостью которого произошел контакт, принадлежит к группе высокого риска по ВИЧ-инфекции или если был контакт с биоматериалом от неизвестного пациента, но вероятность наличия ВИЧ в биоматериале высока.

Комбинации двух препаратов: AZT/3TC (комбинированный препа-

рат), AZT/FTC, d4T/3TC, d4T/FTC, TDF/3TC, TDF/FTC (комбинирован-

ный препарат)

Комбинации трех препаратов: 2 НИОТ (см. выше) + LPV/r;

альтернативные препараты: SQV/r, ATV/r, ATV, IDV/r или EFV

Не рекомендуется назначать: NVP, ABC, DLV, ddC

Таблица 4.39. Препараты для ПКП

Препарат Описание

Нуклеозидные аналоги

AZT Единственный препарат, эффективность которого доказана; отмечается высокая частота непереносимости со стороны ЖКТ, повышенной утомляемости и головных болей; следить за изменениями в клиническом анализе крови

3TC Включен в большинство схем вследствие хорошей переносимости, высокой противовирусной активности и режима приема один раз в сутки; может потребоваться проведение исследования на наличие у вируса мутации резистентности 184V/I (исследование проводится пациенту, с биологической жидкостью которого произошел контакт)

ABC Возможна реакция гиперчувствительности (по опубликованным данным реакция гиперчувствительности развивается в 5–9% случаев)

ddI Недостатки: необходимость приема натощак и возможная непереносимость со стороны ЖКТ

TDF Хорошо переносится, эффективность для ПКП доказана с помощью экспериментов на приматах, прием один раз в сутки

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции