5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант
.pdfКлинические аспекты ВИЧ-инфекции
Таблица 4.11. Сравнение АРВ схем, содержащих препараты различных классов, по двум критериям эффективности: процентной доле пациентов, у которых через 48 недель вирусная нагрузка была менее 50 копий/мл и приросту лимфоцитов CD4 через 48 не-
дель (AIDS 2006; 20:251)
|
Класс |
|
Вирусная нагрузка <50 копий/мл |
|
Прирост кол-ва лимфоцитов CD4 |
|
|
ННИОТ |
|
64%* |
|
|
+173 мкл-1 |
|
ИП/r |
64%* |
|
|
+200 мкл-1* |
|
|
3 НИОТ |
|
54% |
|
|
+161 мкл-1 |
|
ИП (не |
|
|
|
|
|
|
|
43% |
|
|
+179 мкл-1 |
|
|
усиленный |
|
|
|
||
|
ритонавиром) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
*Статистически значимое превосходство (p <0,05)
Клиническое исследование ACTG 5142 позволило выявить относительные преимущества и недостатки EFV-содержащих и LPV/r-содержащих схем ВААРТ. В клинических исследованиях эти схемы превосходили по эффективности все остальные схемы ВААРТ при применении у пациентов, ранее не получавших терапию, однако никогда ранее не сравнивались. В таблице 4.12 приведены результаты исследования ACTG 5142 через 96 недель по ITT анализу. Схемы с EFV по вирусологическому эффекту превосходили схемы с LPV/r, в том числе по продолжительности времени от начала приема схемы до ее отмены. Однако, хотя недостаточный вирусологический ответ на схемы с EFV наблюдался реже, у пациентов с недостаточным вирусологическим ответом на EFV намного чаще обнаруживались вирусы с выраженной резистентностью. Во всех трех группах наблюдался превосходный прирост количества лимфоцитов CD4, однако наибольший прирост количества CD4 был в группе, получавшей схемы с LPV/r (статистически значимая разница по сравнению с другими группами).
Таблица 4.12. Сравнение схем EFV + 2 НИОТ и LPV/r + 2 НИОТ: результаты через 96 недель (XVI Международная конференция по СПИДу, Торонто, август 2006 г., тезисы THLB 0204)
|
|
|
EFV |
|
LPV/r |
|
EFV/LPV |
|
|
|
|
n = 250 |
|
n = 250 |
|
/r |
|
|
|
|
|
|
n = 250 |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Вирусная нагрузка <50 копий/мл |
89%* |
|
77% |
83% |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Кол-во лимфоцитов CD4 (медиана) |
+240 |
|
+285* |
+268 |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Побочные эффекты 3–4 степени тяжести |
18% |
|
19% |
20% |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Резистентность (случаи вирусологической неэффективности) |
|
|
|
|
|||
|
Мутации резистентности к ННИОТ |
48% |
|
4%* |
69% |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Основные («большие») мутации резистентности |
0 |
|
0 |
2 |
|
||
|
к ИП |
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
* Статистически значимое превосходство при сравнении групп EFV и LPV/r (p <0,05)
78 |
medwedi.ru |
2007 © Джон Бартлетт |
СОБЛЮДЕНИЕ РЕЖИМА ЛЕЧЕНИЯ. Когда говорят о соблюдении режи- |
|
|
ма лечения, наиболее часто приводят результаты клинического исследо- |
|
|
вания ВААРТ с нелфинавиром, изложенные в статье Патерсона (Pater- |
|
|
son) и соавт. (Ann Intern Med 2000; 133:21). В этом исследовании было |
|
|
показано, что прием более 95% предписанных доз обеспечивает 80- |
|
|
процентную вероятность снижения вирусной нагрузки до уровня ниже 400 |
|
|
копий/мл через 24 недели, а при приеме 90–95% предписанных доз веро- |
|
|
ятность снижения вирусной нагрузки до уровня менее 400 копий/мл сни- |
|
|
жается до 50%. Важность строгого соблюдения режима терапии подтвер- |
|
|
ждена результатами многочисленных исследований (AIDS 2001; 15:2109; |
|
|
Clin Infect Dis 2001; 33:386; Clin Infect Dis 2002; 34:115; AIDS 2004; 35:S35). |
|
|
Тем не менее, результаты проведенных позже исследований показывают, |
|
|
что требования к соблюдению режима терапии зависят от схемы терапии, |
|
|
поэтому часто цитируемое «правило 95%» применимо к схемам ВААРТ, |
|
|
содержащим не усиленные ритонавиром ИП, но не к схемам ВААРТ, |
|
|
содержащим ННИОТ или усиленный ритонавиром ИП (AIDS 2006; 20:223; |
|
|
Clin Infect Dis 2006; 43:939), поскольку эти схемы различаются про проти- |
|
|
вовирусной активности и фармакокинетике. Например, период полувыве- |
|
|
дения NFV составляет 5–6 часов, в то время как период полувыведения |
|
|
EFV составляет 36–100 часов. По результатам проспективного сравни- |
|
|
тельного исследования для снижения вирусной нагрузки до уровня 400 |
|
|
копий/мл требуется прием 95–100% предписанных доз при применении |
|
|
схем, содержащих не усиленный ритонавиром ИП, и прием всего 54– |
|
|
100% предписанных доз при применении схем, содержащих эфавиренз |
|
|
(Clin Infect Dis 2006; 43:939). |
|
|
Соблюдение режима лечения и резистентность вируса. Недоста- |
|
|
точное соблюдение режима терапии ведет к недостаточному вирусоло- |
|
|
гическому ответу на терапию, но необязательно к формированию рези- |
|
|
стентности вируса. Вероятность возникновения резистентности вируса к |
|
|
ИП наиболее высока, если критерии вирусологической неэффек- |
|
|
тивности обнаруживаются на фоне строгого соблюдения режима прие- |
|
|
ма схемы ИП-содержащей схемы АРТ (J Acquir Immune Defic Syndr |
|
|
2002; 30:278; AIDS 2000; 14:357; AIDS 2001; 15:1701). По результатам |
|
|
одного исследования, 23% пациентов, у которых вирусологическая не- |
|
|
эффективность терапии была объяснена резистентностью вируса, со- |
|
|
блюдали режим приема препаратов на 92–100% (по результатам слу- |
|
|
чайных подсчетов количества оставшихся таблеток) (AIDS 2003; |
|
|
17:1925). По результатам другого исследования, 88% пациентов, у кото- |
|
|
рых при исследовании вируса были обнаружены мутации резистентно- |
|
|
сти, приняли >70% предписанных доз (Clin Infect Dis 2003; 37:1112). По |
инфекции |
|
результатам обоих исследований, у принявших <60% предписанных доз |
||
этом у вируса практически отсутствовали мутации резистентности. Поз- |
||
пациентов, получавших ВААРТ с ИП (в том числе усиленных ритонави- |
|
|
ром), наблюдался недостаточный вирусологический эффект, но при |
|
|
же были получены данные, подтверждающие, что связь между соблю- |
ВИЧ- |
|
дением режима терапии и формированием резистентности вируса зави- |
||
сит от того, к каким классам принадлежат препараты, |
включенные в |
аспекты |
схему, и от того, какие конкретно препараты включены в схему (AIDS |
||
2006; 20:223). Как уже упоминалось выше, вирусологическая неэффек- |
|
|
тивность и формирование резистентности мене вероятны при примене- |
Клинические |
|
нии ННИОТ и усиленных ритонавиром ИП, чем при применении не уси- |
||
ленных ритонавиром ИП, предположительно вследствие фармакологи- |
|
|
ческого барьера. Более того, при применении большинства усиленных |
|
|
ритонавиром ИП, мутации резистентности на фоне недостаточного ви- |
|
|
|
|
|
2007 © Джон Бартлетт |
79 |
|
Клинические аспекты ВИЧ-инфекции
русологического ответа возникают очень медленно. Например, в клиническом исследовании ACTG 5142 у 250 ранее не получавших АРТ пациентов, рандомизированных в группу ВААРТ с LPV/r, через 96 недель не было выявлено основных мутаций к ИП несмотря на то, что вирусологическая неэффективность была зарегистрирована у 23% пациентов этой группы (Riddler SA, XVI Международная конференция по СПИДу, Торон-
то, 2006 г.; тезисы THLB-0204).
Рекомендации по улучшению соблюдения режима приема препаратов
1.Общие рекомендации и наблюдения
□Перед началом терапии следует оценить готовность пациента соблюдать режим лечения.
□Для оценки соблюдения режима терапии следует использовать стандартизованные методики.
□Все медицинские работники, оказывающие помощь пациенту, должны напоминать ему о важности соблюдения режима терапии.
□Нельзя полагаться на субъективное мнение медицинских работников о том, кто из пациентов будет соблюдать режим терапии.
□Пациенты обычно преувеличивают степень соблюдения режима терапии.
□Степень соблюдения режима терапии может снижаться со временем, значимо ухудшаясь через 6–12 месяцев от начала терапии
(Topics HIV Med 2003; 11:185).
□Степень соблюдения режима терапии выше у пациентов медицинских учреждений, чем у подопечных социальных служб (по данным Управления ресурсов и служб здравоохранения [HRSA] при Министерстве здравоохранения и социальных служб США [DHHS]).
□Пациентов следует предупреждать о том, что обычно наибольший лечебный эффект дает первая схема терапии, хотя схемы «спасения» становятся все более эффективными.
□Режим приема препаратов должен быть максимально удобным для пациента: при подборе схемы терапии следует учитывать количество принимаемых таблеток (капсул) в сутки, количество приемов препаратов в сутки, требования к режиму питания, размер таблеток (капсул), возможные побочные эффекты терапии.
2.Факторы, снижающие степень соблюдения режима приема пре-
паратов: непереносимость побочных эффектов, психическое расстройство, употребление психоактивных веществ на фоне терапии, сопутствующие заболевания (например, туберкулез), отсутствие клинических симптомов ВИЧ-инфекции на момент начала терапии, принадлежность к беднейшим слоям населения (бездомность, отсутствие возможности пользоваться общественным транспортом), недостаточное понимание пациентом врачебных назначений, плохое снабжение лекарственными препаратами (Topics HIV Med 2003; 11:185; American Public Health Association, “Recommendations for Best Practices” [Американская ассоциация общественного здравоохранения, «Рекомендации по оказанию медицинской помощи»], www.apha.org/ppp/hiv).
80 |
medwedi.ru |
2007 © Джон Бартлетт |
3. Обзор результатов исследований, посвященных вопросам |
|
||
соблюдения режима приема препаратов, и рекомендации |
|
||
Британской ассоциации по вопросам ВИЧ-инфекции |
|
|
|
(http://www.bhiva.org/guidelines/2004/adherence/index.html) |
|
||
□ Упрощение режима лечения. Обзор результатов 53 клинических |
|
||
исследований, в которых участвовали в общей сложности 14 264 |
|
||
пациента, не выявил значимой корреляции между количеством |
|
||
принимаемых таблеток в сутки и уровнем вирусологического отве- |
|
||
та (AIDS 2006; 20:2051). Среди публикаций о преимуществах ре- |
|
||
жимов терапии с минимальным количеством приемов препаратов |
|
||
в сутки были обнаружены результаты только одного исследова- |
|
||
ния, которые свидетельствовали о лучших результатах терапии |
|
||
среди пациентов, получавших схемы ВААРТ с режимом приема |
|
||
препарата один раз в сутки (JAMA 2002; 288:2868); тем не менее, |
|
||
пациенты предпочитают именно такие схемы лечения. |
|
||
□ Обучение пациентов. В ходе двух исследований была продемон- |
|
||
стрирована польза от обучающих занятий с пациентами (J Acquir |
|
||
Immune Defic Syndr 2003; 34:191; Patient Educ Couns 2003; 50:187). |
|
||
Другие исследователи не смогли выявить ощутимую пользу ни от |
|
||
индивидуального консультирования, проводимого квалифициро- |
|
||
ванным консультантом, ни от посещений пациентом групп под- |
|
||
держки (J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 34:174; J Assoc Nurses |
|
||
AIDS Care 2003; 14:52). |
|
|
|
□ Пейджеры, будильники, напоминания по телефону. Согласно |
|
||
результатам одного крупного рандомизированного исследования, |
|
||
у пациентов, использующих средства напоминания о необходимо- |
|
||
сти приема очередной дозы препаратов, чаще наблюдалась виру- |
|
||
сологическая неэффективность терапии, чем у пациентов кон- |
|
||
трольной группы (XV Международная конференция по проблемам |
|
||
СПИДа, 2004 г., тезисы LbOrB15). |
|
|
|
□ Тренировки с использованием плацебо. По результатам одного |
|
||
контролируемого исследования, польза от 5-недельного периода |
|
||
приема плацебо была незначительной и преходящей (AIDS 2006; |
|
||
20:1295). |
|
|
|
□ Терапия под медицинским контролем. Результаты нескольких |
|
||
исследований показали улучшение конечных вирусологических |
|
||
показателей на фоне терапии под медицинским контролем среди |
|
||
пациентов, получавших заместительную терапию метадоном (Clin |
|
||
Infect Dis 2004; 38[suppl 5]:S409; Clin Infect Dis 2004; 38[suppl |
инфекции |
||
5]:S414; Clin Infect Dis 2006; 42:1628). |
|
||
□ Клиническое исследование, в котором применялись инъекции |
|||
энфувиртида. В регистрационном исследовании |
энфувиртида |
|
|
(для регистрации препарата в FDA) степень соблюдения режима |
ВИЧ- |
||
терапии составила >89% (N Engl J Med 2003; 348:2186). |
|||
|
|||
Выводы и рекомендации по улучшению соблюдения режима тера- |
аспекты |
||
пии |
|
||
|
|
||
1. По данным исследований, частые, интенсивные или длительные |
|
||
контакты со специалистами по улучшению степени соблюдения |
Клинические |
||
режима приема препаратов не дают ощутимой пользы; о важности |
|||
|
|||
соблюдения режима терапии пациенту должны напоминать все |
|
||
медицинские работники, с которыми он взаимодействует, а не от- |
|
||
дельный консультант по этому вопросу. |
|
|
|
|
|
|
|
2007 © Джон Бартлетт |
81 |
|
Клинические аспекты ВИЧ-инфекции
2.Могут принести пользу короткие индивидуальные беседы с пациентом.
3.Режим приема препаратов не следует упрощать, если это приведет к снижению противовирусного действия.
4.Использование средств, напоминающих о необходимости приема очередной дозы препаратов, могут снизить степень соблюдения режима приема препаратов.
ИСХОДНАЯ ВИРУСНАЯ НАГРУЗКА. В ходе нескольких исследований была выявлена зависимость между исходной вирусной нагрузкой и вероятностью снижения вирусной нагрузки до <50 копий/мл или <500 копий/мл
(AIDS 1999; 13:187; Clin Infect Dis 1999; 29:75; Arch Intern Med 2000; 160:1323; AIDS 2001; 15:1793; JAMA 2001; 286:2560; N Engl J Med 2004; 350:1850), а также длительностью вирусологического ответа на терапию (Clin Infect Dis 2003; 37:702). По-видимому, это не относится к особо мощным схемам терапии — содержащим EFV, LPV/r или FPV/r (N Engl J Med 1999; 341:1865; N Engl J Med 2002; 346:2039; N Engl J Med 2003; 349:2293; Lancet 2006; 368:476).
ЛЕЧЕНИЕ АНТИРЕТРОВИРУСНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ В АНАМНЕЗЕ. В
ходе большого числа исследований была установлена обратная зависимость вирусологического ответа от применения антиретровирусных препаратов в прошлом, а именно от количества применявшихся препаратов, количества классов и длительности лечения. Особенно это относится к пациентам, начавшим лечение до начала эпохи ВААРТ (1996–1997 гг.). Например, в Швейцарском когортном исследовании (Swiss Cohort study) вероятность снижения вирусной нагрузки до <500 копий/мл при ВААРТ составила 91% среди ранее не получавших АРТ пациентов и только 75% среди ранее получавших терапию пациентов (Lancet 1999; 353:863). Среди пациентов, у которых был достигнут уровень вирусной нагрузки ниже порога определения, вероятность сохранения вирусной нагрузки на уровне <500 копий/мл через 2 года составила 80% для ранее не получавших АРТ пациентов и 62% для пациентов, ранее получавших терапию. Многие специалисты пришли к выводу, что начальная схема лечения наиболее важна, поскольку она с наибольшей вероятностью обеспечивает подавление репликации вируса в течение длительного времени (J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 24:115). Тем не менее, постоянный приток новых препаратов с 2003 года изменил это представление. Стандартная цель терапии для большинства пациентов состоит в том, чтобы снизить вирусную нагрузку до уровня менее 50 копий/мл, даже если пациент ранее получал несколько схем терапии и вирус резистентен к трем классам препаратов.
НАИМЕНЬШИЙ УРОВЕНЬ ВИРУСНОЙ НАГРУЗКИ. В ходе большого числа исследований было показано, что наименьшее значение вирусной нагрузки позволяет прогнозировать продолжительность вирусологическо-
го ответа (AIDS 2002; 16:1521; JAMA 1998; 279:930; Lancet 2001; 358:1760;
J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 30:167; AIDS 1998; 12:F9). Результаты анализа объединенных данных 22 когортных исследований, в которых участвовали в общей сложности 9323 пациента, начавших получать первую схему АРТ, показали, что основными прогностическими факторами наступления смерти или возникновения входящего в диагностические критерии СПИДа заболевания служат показатели вирусной нагрузки и количества лимфоцитов CD4, измеренные через 6 месяцев после начала
терапии (Lancet 2003; 362:22).
medwedi.ru
82 |
2007 © Джон Бартлетт |
СКОРОСТЬ СНИЖЕНИЯ ВИРУСНОЙ НАГРУЗКИ. Динамика вирусной нагрузки на фоне терапии позволяет сделать прогноз в отношении наименьшего значения уровня РНК ВИЧ в плазме, которое будет достигнуто у данного пациента, и, соответственно, продолжительности вирусологического ответа. По данным одного крупного обзора, медиана времени достижения уровня вирусной нагрузки <50 копий/мл у ранее не получавших АТ пациентов составила 13,5 недель (Int J Sex Transm Dis AIDS 2006; 17:522). Для достижения оптимального и продолжительного вирусологического ответа у пациентов, получающих ВААРТ и не лечившихся ранее, показатели вирусной нагрузки должны изменяться следующим образом:
снижение вирусной нагрузки на 0,7–1,0 log10 копий/мл через неделю от начала терапии (Lancet 2001; 358:1760; J Acquir Immune Defic Syndr
2002; 30:167);
снижение на 1,5–2,0 log10 копий/мл до <5 000 копий/мл через 4 недели от начала терапии (AIDS 1999; 13:1873; J Acquir Immune Defic Syndr
2000; 25:36); Анализ данных 656 ранее не получавших АРТ пациентов, которые начали получать ВААРТ, показал, что снижение вирусной нагрузки до уровня <1000 копий/мл через 4 недели предсказывает снижение вирусной нагрузки до уровня <50 копий/мл через 24 недели с веро-
ятностью 82–95% (J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 37:1155).
снижение до уровня <500 копий/мл через 8–16 недель и до уровня <50
копий/мл через 16–24 недели (Ann Intern Med 2001; 135:954; J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 24:433).
Если достичь этих показателей не удается, то это может свидетельствовать о недостаточном противовирусном действии применяемых препаратов, недостаточном соблюдении пациентом режима лечения, вирусной резистентности или неадекватных концентрациях препаратов в крови, обусловленных лекарственными взаимодействиями, плохой биодоступностью и т. д.
Факторы |
риска |
прогрессирования |
ВИЧ-инфекции. |
ВИЧ- |
|
инфицированные потребители инъекционных наркотиков представляют |
|
||||
собой единственную группу пациентов с повышенным риском прогрес- |
|
||||
сирования заболевания или наступления смерти (J Acquir Immune Defic |
|
||||
Syndr 2004; 35:46). По результатам многочисленных исследований, |
|
||||
фактором риска прогрессирования ВИЧ-инфекции служит также соче- |
|
||||
танная инфекция вирусом гепатита C, но, по-видимому, такие резуль- |
|
||||
таты объясняются тем, что наличие гепатита С косвенно указывает на |
|
||||
употребление инъекционных наркотиков (J Acquir Immune Defic Syndr |
|
||||
2003; 33:365; Lancet 2003; 362:877). Однако, согласно результатам не- |
инфекции |
||||
скольких исследований, у ПИН, успешно завершивших лечение от нар- |
|||||
онные наркотики (AIDS 2001; 27:251; Clin Infect Dis 2006; 42:1628). |
|
||||
котической зависимости, риск прогрессирования ВИЧ-инфекции при- |
|
||||
мерно такой же, как и у пациентов, никогда не употреблявших инъекци- |
|
||||
|
|
|
|
|
ВИЧ- |
|
|
|
|
|
Клинические аспекты |
|
|
|
|
|
|
2007 © Джон Бартлетт |
|
|
83 |
|
Клинические аспекты ВИЧ-инфекции
Когда менять режим лечения
КАК ОПРЕДЕЛЯЕТСЯ НЕЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ
Вирусологическая неэффективность терапии. Согласно рекоменда-
циям IAS-USA 2006 г. (JAMA 2006; 296:827), рекомендациям DHHS
США 2006 г. (http://AIDSinfo.nih.gov) и Британской ассоциации по вопро-
сам ВИЧ-инфекции (http://www.bhiva.org/guidelines/2006/hiv/hivfs06.html),
цель антиретровирусной терапии заключается в достижении устойчивого уровня вирусной нагрузки, не превышающего 50 копий/мл.
□Быстрота вирусологического ответа. Ответ на терапию у пациен-
тов, ранее не получавших АРТ, должен выражаться в снижении ви-
русной нагрузки на 0,7–1,0 log10 копий/мл через неделю, на 1,5– 2,0 log10 копий/мл через 4 недели и до уровня <50 копий/мл через 16– 24 недели от начала терапии (см. стр. 83).
□ «Всплески» виремии. Всплески виремии определяются как преходящие повышения вирусной нагрузки до уровня >50 копий/мл, перед которыми и после которых вирусная нагрузка составляет <50 копий/мл, на фоне приема одной и той же схемы терапии. В одном исследовании вирусная нагрузка измерялась каждые 2–3 дня на протяжении 3–4 месяцев. Было установлено, что всплески виремии происходили часто (у 9 из 10 пациентов), они были небольшими по амплитуде (медиана составила 79 копий/мл), кратковременными (выявлялись только при отдельных измерениях), не связанными с клиническими событиями (заболевания, вакцинации и т. д.), противоречивыми (отмечались только в одном из двух одинаковых образцов) и, по-видимому, представляли собой статистические колебания вокруг среднего значения вирусной нагрузки, составляющего <50 копий/мл (JAMA 2005; 293:817). Уровни >200 копий/мл, а также устойчивая вирусная нагрузка >50 копий/мл обычно указывают на вирусологическую неэффективность лечения.
□ Частота вирусологической неэффективности терапии. Анализ результатов 12 исследований, проведенных в США и включавших 1197 пациентов, показал, что через 24 недели от начала терапии у 62% пациентов уровень вирусной нагрузки был ≥50 копий/мл (Clin Infect Dis 2004; 38:614). Обзор данных 14 264 ранее не получавших терапию пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях между 1994 и 2004 годами, выявил, что у 45% пациентов через 48 недель уровень вирусной нагрузки был ≥50 копий/мл, однако в 2003– 2004 годах доля таких пациентов уменьшилась до 36% (AIDS 2006; 20:2051).
□ Обоснованность порогового значения, равного 50 копий/мл. При анализе нуклеотидных последовательностей клонов ВИЧ, выделенных из крови пациентов с устойчивой вирусной нагрузкой менее 50 копий/мл, не было выявлено появления мутаций резистентности
(JAMA 2005; 293:817; J Infect Dis 2004; 189:1444; J Infect Dis 2004; 189:1452). Такой же анализ, проведенный у пациентов со стабильно низким уровнем виремии (50–400 копий/мл), выявил наличие мутаций резистентности вируса у 9/21 пациентов, медиана периода наблюдения за которыми составила 11 месяцев (Clin Infect Dis 2004; 39:1030). Эти наблюдения подтверждают, что уровень вирусной нагрузки менее 50 копий/мл свидетельствует об отсутствии репликации
вируса; по-видимому, вирусная нагрузка ниже порога определения
medwedi.ru
84 |
2007 © Джон Бартлетт |
создается вирусными частицами, высвобождающимися из пула латентных клеток CD4. Однако постоянный уровень вирусной нагрузки более 50 копий/мл указывает на репликацию вируса и, следовательно, на возможность возникновения в его геноме мутаций резистентности.
Иммунологическая неэффективность терапии была произвольно |
|
|
определена DHHS как отсутствие прироста количества лимфоцитов |
|
|
CD4 на 25–50 мкл-1 через год от начала ВААРТ |
(DHHS, |
|
http://AIDSinfo.nih.gov, от 10 октября 2006 г.). Динамика прироста коли- |
|
|
чества лимфоцитов CD4 коррелирует с динамикой снижения вирусной |
|
|
нагрузки; кривая прироста количества лимфоцитов носит двухфазный |
|
|
характер: сначала наблюдается повышение на 50–120 мкл-1 в течение |
|
|
первых трех месяцев от начала терапии, затем количество лимфоци- |
|
|
тов повышается на 2–7 мкл-1 в месяц (J Infect Dis 2006; 94:29; JAMA |
|
|
2002; 288:222; J Infect Dis 2002; 185:471; JAMA 2004; 292:1911). Как и |
|
|
ожидалось, иммунологический ответ коррелирует с продолжи- |
|
|
тельностью супрессии репликации вируса. Анализ данных 596 пациен- |
|
|
тов, медиана периода наблюдения за которыми составила 2,5 года, с |
|
|
использованием показателей вирусной нагрузки в качестве референт- |
|
|
ных значений показал, что количество лимфоцитов CD4 увеличивается |
|
|
на 5,2 мкл-1 в год на каждые 10% времени, в течение которого вирусная |
|
|
нагрузка составляла менее 400 копий/мл, от всего срока наблюдения (J |
|
|
Infect Dis 2004; 190:1860). Несмотря на то, что результаты этих иссле- |
|
|
дований подтверждают на первый взгляд логичную закономерность, |
|
|
результаты проведенного позже исследования свидетельствуют о том, |
|
|
что повышение уровня вирусной нагрузки вызывает снижение количе- |
|
|
ства лимфоцитов CD4 только в 5% случаев (JAMA 2006; 296:1498). Ос- |
|
|
тальные факторы, снижающие количество лимфоцитов CD4, неизвест- |
|
|
ны. |
|
|
Хотя такая зависимость прослеживается практически во всех популя- |
|
|
ционных исследованиях, индивидуальные значения показателей ко- |
|
|
леблются в широких пределах, и нередко наблюдаются дискордантные |
|
|
изменения показателей в обоих направлениях (J Infect Dis 2001; |
|
|
183:1328; Clin Infect Dis 2002; 35:1005). В одном исследовании было |
|
|
установлено, что исходный уровень активации лимфоцитов CD4 и CD8 |
|
|
отрицательно коррелирует с иммунологическим ответом (J Infect Dis |
|
|
2006; 194:29). Основная проблема заключается в отсутствии научно |
|
|
обоснованных стратегий ведения пациентов с дискордантными изме- |
|
|
нениями показателей, например, тех, у кого удалось достичь доста- |
|
|
точного уровня супрессии репликации вируса, но при этом прирост ко- |
инфекции |
|
личества лимфоцитов CD4 недостаточно выражен. По-видимому, у |
||
терапии количество лимфоцитов CD4 составляет <200 мкл-1, то на фо- |
||
многих пациентов существует ограничение прироста лимфоцитов, рав- |
|
|
ное примерно 200–300 мкл-1. Это означает, что если перед началом |
|
|
не терапии общий прирост количества лимфоцитов CD4, возможно, не |
ВИЧ- |
|
превысит 300–400 мкл-1 (Keruly J, XIII CROI, Денвер, 2006 г., тезисы |
||
529). |
|
аспекты |
Клиническая неэффективность терапии определяется как развитие |
||
эпизода новой оппортунистической инфекции или обострение латент- |
||
ной оппортунистической инфекции, входящих в диагностические крите- |
Клинические |
|
рии СПИДа, через 3 месяца от начала ВААРТ. Воспалительный син- |
||
дром восстановления иммунитета (см. стр. 507) не является признаком |
|
|
неэффективности терапии и не служит показанием к замене схемы те- |
|
|
|
|
|
2007 © Джон Бартлетт |
85 |
|
Клинические аспекты ВИЧ-инфекции
рапии, поэтому при рассмотрении клинических показаний к замене схемы терапии его следует исключить.
Наблюдение за вирусологическим и иммунологическим ответом (см. таблицу 4.13), концентрациями препаратов в крови (см. таблицу 4.14) и побочными эффектами препаратов (см. таблицу 4.15)
Таблица 4.13. Рекомендации по контролю за ответом на терапию из клинических стандартов по оказанию первичной помощи, с изменения-
ми (Clin Infect Dis 2004; 39:609)
Схема |
|
Показатель |
|
Интервал |
|
Дополнительные сведения |
|
|
|
|
|
|
между |
|
|
|
|
|
|
|
|
измерениями |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Новая схема |
|
Вирусная |
|
1–4 недели |
|
|
Интервал межу измерениями остается на |
|
|
|
нагрузка |
|
|
|
|
усмотрение врача; вирусную нагрузку |
|
|
|
|
|
|
|
|
измеряют для того, чтобы оценить ответ |
|
|
|
|
|
|
|
|
на терапию, соблюдение режима лечения |
|
|
|
|
|
|
|
|
и наличие вирусной резистентности |
|
|
|
|
|
|
|
Ожидается снижение вирусной нагрузки |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
на 0,7–1,0 log10 копий/мл через неделю от |
|
|
|
|
|
|
|
|
начала терапии и на 1,5–2,0 log10 ко- |
|
|
|
|
|
|
|
|
пий/мл через 4 недели от начала терапии |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Новая схема |
|
Вирусная |
|
3–4 месяца |
|
Стандарт клинической практики |
||
|
|
нагрузка |
|
|
|
Если не удается достичь снижения |
||
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
вирусной нагрузки до уровня <400 ко- |
|
|
|
|
|
|
|
|
пий/мл, или если наблюдается повыше- |
|
|
|
|
|
|
|
|
ние вирусной нагрузки до уровня >400 |
|
|
|
|
|
|
|
|
копий/мл после того, как была достигнута |
|
|
|
|
|
|
|
|
хорошая супрессия репликации вируса, |
|
|
|
|
|
|
|
|
следует оценить уровень соблюдения |
|
|
|
|
|
|
|
|
режима терапии, а также, при уровне |
|
|
|
|
|
|
|
|
вирусной нагрузки >1000 копий/мл, про- |
|
|
|
|
|
|
|
|
вести исследование вируса на рези- |
|
|
|
|
|
|
|
|
стентность |
|
|
|
Количество |
|
3–4 месяца |
|
|
Стандарт клинической практики |
|
|
|
лимфоцитов |
|
|
|
При достаточной супрессии вирусной |
|
|
|
|
CD4 |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
репликации ожидается увеличение коли- |
|
|
|
|
|
|
|
|
чества лимфоцитов CD4 на 30–70 мкл-1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
через 4 месяца от начала терапии, а |
|
|
|
|
|
|
|
|
затем — прирост на 100–150 мкл-1 в год. |
|
|
|
|
|
|
|
Общий прирост количества лимфоцитов |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CD4 часто не превосходит величину 300– |
|
|
|
|
|
|
|
|
400 мкл-1 от минимального |
|
Прекращение |
|
Вирусная |
|
Через 1, 2 и 3 |
|
|
Ожидается снижение количества лимфо- |
|
АРТ |
|
нагрузка |
|
месяца |
|
|
цитов CD4 на 30–80 мкл-1 в месяц в тече- |
|
|
|
Количество |
|
|
|
|
ние первых двух месяцев, затем более |
|
|
|
|
|
|
|
медленное снижение; вирусная нагрузка |
|
|
|
|
лимфоцитов |
|
|
|
|
через две недели обычно повышается до |
|
|
|
CD4 |
|
|
|
|
уровня, который наблюдался перед на- |
|
|
|
|
|
|
|
|
чалом терапии. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
86 |
medwedi.ru |
2007 © Джон Бартлетт |
Таблица 4.14. Терапевтический мониторинг: целевые значения Cmin антиретровирусных препаратов для подавления репликации вируса дикого типа (из клинических стандартов DHHS от 12 октября 2006 г., с изменениями)
(Примечание: ни в одном клиническом исследовании не удалось продемонстрировать, что терапевтический мониторинг значимо улучшает конечные показатели терапии. В одном исследовании было показано, что разброс результатов единичных измерений очень велик, поэтому для того, чтобы получить возможность сделать какие-либо выводы, требуется многократное определение концентраций препарата в крови (Clin Infect Dis 2006; 42:1189)
Препарат |
Концентрация (нг/мл) |
|
|
Атазанавир |
150 |
|
|
Фосампренавир* |
400 |
Эфавиренз† |
1000 |
Индинавир |
100 |
Лопинавир‡ |
1000‡ |
Нелфинавир§ |
800 |
Невирапин |
3400 |
|
|
Саквинавир |
100–250 |
|
|
*У ранее получавших ИП пациентов Cmin ампренавира должна составлять1200 нг/мл.
†Для эфавиренза максимальная величина Cmin составляет 4000 нг/мл.
‡Дляранее получавших ИПпациентовминимальнаяконцентрация лопинавира должна составлять
4000 нг/мл.
§Добавлено автором.
Клинические аспекты ВИЧ-инфекции
2007 © Джон Бартлетт |
87 |