5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: таблетки — 40%; порошки — 30%; прием пищи снижает биодоступность на 47% при приеме лекарственных форм, содержащих буферные вещества, и на 27% при приеме капсул, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Все лекарственные формы следует принимать натощак.

Т1/2: 1,5 часа.

Т1/2: из клетки: 25–40 часов.

Проникновение в ЦНС: концентрация в СМЖ составляет 20% от концентрации в плазме (соотношение концентраций в СМЖ и плазме крови = 0,16–0,19).

Выведение: выводится почками; 50% препарата выделяется с мочой в неизмененном виде. Почечная недостаточность — см. таблицу на стр. 216.

СПЕЦИАЛЬНЫЕ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ. FDA предупреждает, что одно-

временное применение диданозина с рибавирином в 23 случаях привело к развитию панкреатита или лактацидоза; поэтому эту комбинацию следует назначать с осторожностью. Тенофовир повышает уровни диданозина; рекомендуется снизить дозу диданозина до 250 мг/сут (при массе тела >60 кг) или до 200 мг/сут (при массе тела <60 кг). Комбинация ставудина и диданозина противопоказана при беременности; по возможности, эту комбинацию вообще не следует назначать.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Панкреатит (предостережение FDA в черной рамке): сообщалось о возникновении панкреатитов в 1–9% случаев (7–9% до начала применения ВААРТ и <1% в эпоху ВААРТ), 6% из которых закончились летальным исходом (J Infect Dis 1997; 175:255). Частота развития панкреатита зависит от дозы препарата. При появлении клинических симптомов панкреатита прием препарата необходимо прекратить. Факторы риска развития панкреатита, связанного с приемом диданозина, включают почечную недостаточность, злоупотребление алкоголем, патологическое ожирение, панкреатит в анамнезе, гипертриглицеридемию, желчекаменную болезнь, эндоскопическую ретроградную холецистопанкреатографию (ЭРХПГ), а также одновременный прием ставудина, гидроксимочевины, аллопуринола или пентамидина.

Периферическая нейропатия: клинические проявления — боли, нарушения чувствительности и (или) парестезии в конечностях. Развивается в 5–12% случаев; частота значительно повышается при одновременном применении диданозина со ставудином, гидроксимочевиной или обоими препаратами (AIDS 2000; 14:273). Обычно периферическая нейропатия развивается через 2–6 месяцев приема диданозина и может перейти в постоянную форму, инвалидизирующую больного, если, несмотря на симптомы, продолжать прием диданозина.

Расстройства ЖКТ: часто возникают при назначении таблеток и порошков, содержащих буферные вещества. По этой причине более предпочтительно назначать кишечнорастворимые лекарственные формы диданозина, поскольку они реже вызывают побочные реакции со стороны ЖКТ. Альтернативой раствору диданозина, содержащего буферные вещества, служит порошок для применения у детей, который растворяется в 200 мл воды и смешивается с 200 мл суспензии Ми-

ланта DS или суспензииmedwediМаалокс плюс (повышенной.ru активности), со-

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

хинолоны, следует принимать за 1–2 часа до или после приема лекарственных форм диданозина, содержащих буферные вещества. (Это ограничение не распространяется на фосампренавир, саквинавир, эфавиренз и невирапин, а также не относится к кишечнорастворимым лекарственным формам диданозина).

Препараты, вызывающие периферическую нейропатию, одновре-

менно с диданозином лучше не назначать или назначать с особой осторожностью. К таким препаратам относятся этамбутол, изониазид, винкристин, препараты золота, дисульфирам, цисплатин. Применение комбинации диданозина и ставудина противопоказано по причине ожидаемого высокого риска развития периферической нейропатии и панкреатита.

Атазанавир: при одновременном применении с лекарственными формами диданозина, содержащими буферные вещества, AUC атазанавира уменьшается на 87%. При одновременном приеме атазанавира и ddI в кишечнорастворимой форме во время еды системная экспозиция диданозина уменьшается. Атазанавир и диданозин (в любой лекарственной форме) необходимо принимать в разное время. При приеме диданозина в лекарственной форме, содержащей буферные вещества, атазанавир следует принимать за 2 часа до или через 1 час после приема диданозина.

Типранавир: между приемами типранавира и диданозина следует соблюдать двухчасовой интервал.

Метадон снижает АUC диданозина на 41% (только при приеме лекарственных форм, содержащих буферные вещества); диданозин не влияет на концентрацию метадона (J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 24:241). Следует перейти на прием капсул диданозина в кишечнорастворимой оболочке, чтобы устранить лекарственные взаимодействия с метадоном.

Аллопуринол повышает концентрацию диданозина. Не рекомендуется применять одновременно.

Ганцикловир при пероральном применении повышает АUC диданозина на 100%, если он принимается вместе с диданозином или через два часа после приема диданозина. Необходимо отслеживать возможные токсические эффекты диданозина и, возможно, уменьшить дозу диданозина.

Рибавирин повышает внутриклеточный уровень диданозина трифосфата и может вызвать тяжелые побочные эффекты; не назначать эти препараты одновременно (Antiviral Ther 2004; 9:133).

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория В. В исследованиях тератогенности и канцерогенности у грызунов не было выявлено никаких побочных реакций в течение всей жизни; исследования проникновения препарата через плаценту у людей выявили, что соотношение концентраций в пуповинной крови и крови матери составляет 0,5; контролируемые исследования с участием беременных женщин не проводились. Фармакокинетика препарата во время беременности не изменяется (J Infect Dis 1999; 180:1536). Применение диданозина во время беременности, по-видимому, безопасно; DHHS (клинические стандарты от 7 июля 2006 года, стр. 41) рекомендует назначать диданозин в качестве альтернативы AZT/3TC. Комбинацию диданозина и ставудина не следует назначать во время беременности в связи с высоким риском развития лактацидоза с жировой дистрофи-

ей печени (Sex Transm Infectmedwedi2002; 78:58). .ru

ДИФЛЮКАН (Diflucan) — см. Флуконазол (стр. 251)

ДОКСИЦИКЛИН (Doxycycline)

ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Вибрамицин (Pfizer), Дорикс (Warner Chilcott)

или генерическое

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: капсулы 50 мг, таблетки 100 мг — 1,23 долл., 100 мг для в/в введения — 14,80 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: тетрациклин

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ: 100 мг внутрь 2 раза в сутки.

C. trachomatis: 100 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 7 дней.

Бациллярный ангиоматоз: 100 мг внутрь 2 раза в сутки в течение не менее 3 месяцев; при рецидивирующем течении — пожизненная терапия.

Сифилис (первичный, вторичный, ранний латентный) у пациентов, которым противопоказан пенициллин: 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней + тщательное наблюдение.

Инфекции дыхательных путей (синусит, пневмония, отит): 100 мг 2

раза в сутки в течение 7 дней.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: 93%. Связывается с поливалентными катионами (Са2+, Mg2+, Fe2+, Al3+ и т. д.), поэтому не следует принимать одновременно с молоком, минеральными добавками, слабительными средствами, а также антацидами, содержащими соли металлов.

Т1/2: 18 часов.

Выведение: выводится с калом в виде неактивного хелатного соединения, независимо от функции почек и печени.

Коррекция доз в связи с почечной или печеночной недостаточно-

стью не требуется.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ: расстройства ЖКТ (10% случаев; дозозависимый побочный эффект; уменьшается при приеме во время еды), диарея; препарат откладывается в развивающихся зубах — противопоказан со второго триместра беременности до родов и детям младше 8 лет (Комитет по лекарственным средствам, Американская академия педиатрии

[Committee on Drugs, American Academy of Pediatrics]); фоточувствитель-

ность (солнечный ожог при небольшой дозе воздействия солнечных лучей); кандидозный вагинит; «черный язык»; сыпь; раздражение пищевода.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: комплексообразование с ка-

тионами приводит к уменьшению всасывания в ЖКТ; карбамазепин (Тегретол), циметидин, фенитоин, барбитураты уменьшают период полувыведения доксициклина; может нарушать действие оральных контрацептивов; усиливает действие гипогликемических средств, дигоксина и препаратов лития.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория D. Применение у беременных и младенцев может вызывать запаздывание развития скелета и роста костей; тетрациклины, накапливающиеся в дентине и эмали развивающихся зубов, вызывают гипоплазию и желто-коричневое окрашивание эмали. Не следует назначать тетрациклины беременным и детям до 8 лет, если ожидаемая польза не оправдывает указанный риск.

ДРОНАБИНОЛ (Dronabinol)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Маринол (Unimed Pharmaceuticals)

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: желатиновые капсулы: 2,5 мг по 6,00 долл., 5 мг по 12,50 долл., 10 мг по 22,95 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: психоактивный компонент марихуаны

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ: анорексия,

связанная с потерей веса (в больших дозах применяют также в качестве противорвотного средства у онкологических больных). В двух контролируемых клинических исследованиях длительная терапия дронабинолом приводила к значительному улучшению аппетита, однако при этом прибавка веса была незначительной (J Pain Sympt Manage 1995; 10:89; AIDS Res Hum Retroviruses 1997; 13:305) и преимущественно за счет жировой ткани (J Pain Symptom Manage 1997; 14:7; AIDS 1992; 6:127). Ввиду ре-

зультатов этих исследований, федеральные стандарты по лечебному питанию ВИЧ-инфицированных (США) содержат рекомендацию не применять дронабинол для лечения истощения при ВИЧ-инфекции (Clin Infect Dis 2003; 36[suppl 2]:S69).

2,5 мг 2 раза в сутки (перед обедом и перед ужином).

Симптомы со стороны ЦНС (дозозависимые; эйфория, спутанность сознания, головокружение, сонливость) обычно проходят на 1–3 день приема препарата. Если эти симптомы сильно выражены или сохраняются дольше, необходимо уменьшить дозу до 2,5 мг в сутки (прием перед ужином) и (или) принимать препарат перед сном.

В случае приемлемой переносимости препарата и необходимости усиления терапевтического эффекта дозу увеличивают до 5 мг 2 раза в сутки.

Иногда необходим прием препарата в дозе 10 мг 2 раза в сутки, особенно для купирования тошноты.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Биодоступность: 90–95%.

Т1/2: 25–36 часов.

Выведение: подвергается метаболизму в печени «при первом прохождении» и выводится с желчью; 10–15% выводится с мочой.

Биологическое действие после приема дозы препарата

□Начало действия через 0,5–1 час, пик — через 24 часа.

□Продолжительность психоактивного эффекта — 4–6 часов; влияние на аппетит: ≥24 часов.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ (дозозависимые)

medwedi.ru

У 3–10% пациентов: со стороны ЦНС — подъем настроения (эйфория), сонливость, головокружение, паранойя; расстройства ЖКТ, тревога, эмоциональная лабильность, спутанность сознания.

Низкие дозы (10–20 мг/сут) переносятся хорошо; доза 30 мг/сут переносится плохо. Препарат оказывает минимальное влияние на когни-

тивную функцию (Psychopharmacology 2005; 181:170).

Прочие: деперсонализация, спутанность сознания, нарушения зрения, центральные симпатомиметические эффекты, гипотензия, ощущение сердцебиения, вазодилатация, тахикардия и астения.

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: отсутствуют.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: симпатомиметические препа-

раты (амфетамины, кокаин) усиливают артериальную гипертензию и тахикардию; антихолинергические средства (атропин, скополамин), амитриптилин, амоксапин и другие трициклические антидепрессанты усиливают тахикардию, сонливость. Препарат не влияет на концентрации ИП

(Ann Intern Med 2003; 139:258)

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ: дронабинол является психоактивным веществом, содержащимся в Cannabis sativa (марихуане).

Категория II (СII): возможно злоупотребление (см. стр. 159). Назначают с осторожностью пациентам с психическими заболеваниями (манией, депрессией, шизофренией), с нарушениями функции сердца (артериальной гипотензией) и пожилым пациентам. Особую осторожность следует соблюдать при лечении дронабинолом пациентов, одновременно получающих седативные и (или) снотворные препараты, а также пациентов, злоупотреблявших или злоупотребляющих в настоящее время психоактивными веществами.

Пациентов следует предупреждать о том, что:

□ При одновременном приеме с алкоголем, бензодиазепинами, барбитуратами происходит угнетение ЦНС.

□ Нельзя управлять автомобилем и другой техникой, пока не будет уверенности в безопасности и переносимости препарата.

□ На фоне приема препарата возможны изменения настроения и поведения.

□ Прием во время еды увеличивает AUC препарата на 28%. Не рекомендуется принимать пищу, содержащую более 40–60 граммов жира, особенно в первые 2–4 недели приема, когда наблюдается наиболее выраженное влияние препарата на ЦНС.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ЭФАВИРЕНЗ (Efavirenz, EFV)

ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Сустива (Bristol-Myers Squibb), Стокрин (Merck)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы

ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ

Формы выпуска: капсулы по 50, 100 и 200 мг; таблетки 600 мг. Комби-

нированный препарат: Атрипла (EFV/TDF/FTC, 600/300/200 мг).

Режимы дозирования: 600 мг 1 раз в сутки, рекомендуется принимать натощак (особенно в первые 2–3 недели приема). Атрипла: 1 таблетка в сутки, рекомендуется принимать натощак.

СОЦ: 519,40 долл. в месяц; Сустива — 519,40 долл. в месяц; Атрипла

— 1438,60 долл. в месяц.

ЗАВИСИМОСТЬ ОТ ПРИЕМА ПИЩИ. Принимать натощак или с маложирной пищей. Прием одновременно с пищей увеличивает AUC на 20%, а максимальную концентрацию на 40–50%, что может увеличить вероятность развития и интенсивность побочных эффектов. Рекомендуется принимать препарат натощак; эту рекомендацию наиболее важно соблюдать в первые недели терапии, когда побочные эффекты со стороны ЦНС наиболее выражены.

ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: стандартные дозы.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: рекомендации отсутствуют; применять с осторожностью.

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-272-4878 (пн–пт, 8:00–17:00

по центральному поясному времени).

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ. Схемы ВААРТ с эфавирензом являются схемами выбора для ранее не получавших антиретровирусные препараты пациентов, у которых исключена возможность наступления беременности (см. стр. 133). Стандартная доза составляет 600 мг/сут; обычно комбинируется с двумя НИОТ; препарат принимают вечером для уменьшения побочных эффектов со стороны ЦНС, которые часто развиваются в первые 2–3 недели приема препарата. Пациентов следует предупреждать о побочных эффектах со стороны ЦНС, а также о том, что на фоне приема препарата может появиться сыпь. Рекомендации по отмене содержащих эфавиренз схем ВААРТ приведены на стр. 104.

Время приема: эфавиренз обычно принимают вечером, чтобы основные побочные эффекты со стороны ЦНС развивались во время сна и проходили незамеченными для пациента. Однако некоторым пациентам лучше принимать эфавиренз утром, если вечерний прием препарата приводит к расстройствам сна. Прием эфавиренза утром не влияет на безопасность и эффективность препарата (III конференция IAS, Рио-

де-Жанейро, 2005 г., тезисы WePe 12.3 C03).

ПРЕИМУЩЕСТВА: схемы ВААРТ с эфавирензом были более эффективны или сопоставимы по эффективностиmedwediпри сравнении.ru со всеми схемами

АРТ для начальной терапии в ходе различных клинических исследований; противовирусная активность схем с эфавирензом сохранялась в течение пятилетнего периода наблюдения за пациентами; прием препарата один раз в сутки; длительный период выведения позволяет несколько снизить жесткость требований к соблюдению режима терапии; небольшое количество таблеток для приема в сутки; минимальная зависимость от приема и состава пищи; наличие включающего эфавиренз комбинированного препарата для «тройной терапии», который следует принимать по одной таблетке в сутки.

НЕДОСТАТКИ: высокая частота побочных эффектов со стороны ЦНС в течение первых 2–3 недель приема препарата; для возникновения резистентности высокого уровня ко всем ННИОТ достаточно одной точечной мутации; наличие резистентности к ННИОТ не влияет на жизнеспособность вируса; возможно тератогенное действие на плод при применении в первом триместре беременности.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Таблица 5.17. Сравнительные исследования схем ВААРТ с эфавирензом у пациентов, ранее не получавших АРТ

*Выше, чем в группах сравнения (p <0,05).

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Таблица 5.17. Сравнительные исследования схем ВААРТ с эфавирензом у пациентов, ранее не получавших АРТ (продолжение)

*Выше, чем в группах сравнения (p <0,05).

**Низкое значение по сравнению с другими исследованиями связывают с использованием неподходящих консервантов для транспортировки образцов крови для исследования.

†В этой группе проведение исследования было прекращено досрочно из-за высокой доли случаев неэффективности терапии: анализ данных подгрупп пациентов через >8 недель от начала лечения показал вирусологическую неудачу лечения у 49% пациентов в группе TDF и у 5% пациентов в группе EFV.

Продолжительность антиретровирусного эффекта: по данным ретроспективного анализа данных 3565 пациентов, получавших различные схемы ВААРТ, было установлено, что схемы с эфавирензом чаще всего обеспечивали продолжительную супрессию репликации ВИЧ (J Infect Dis 2005; 192:1387).

Сравнение с невирапином. В ходе клинического исследования 2NN 1147 ранее не получавших лечения пациентов были рандомизированы

в четыре группы: EFV, NVP 1 раз в сутки, NVP 2 раза в сутки и

medwedi.ru