5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Клинические_аспекты_вич_инфекции,_Джон_Бартлетт,_Джоел_Галант

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Антиретровирусные препараты

□Увеличение объема жировых отложений часто наблюдается у пациентов, получающих схемы ВААРТ на основе ИП (AIDS 2001; 15:231; AIDS 1999; 13:2493); отношение шансов в контролируемых испыта-

ниях составляет 2,6–3,5 (Clin Infect Dis 2003; 36[suppl 2]:S84). Однако объем жировых отложений может увеличиваться и у ВИЧинфицированных, не принимающих ИП. Эти изменения не всегда сочетаются с гиперлипидемией (J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 23:351; Arch Intern Med 2000; 150:2050).

□Липоатрофия в большей степени связана с приемом НИОТ, особенно с приемом ставудина и, реже, диданозина и зидовудина (AIDS

2000; 14:F25; AIDS 1999; 13:1659; Clin Infect Dis 2006; 43:645). Пред-

полагаемый механизм – ингибирование гамма-ДНК-полимеразы, отвечающей за целостность митохондриальной ДНК (N Engl J Med

2002; 346:81).

Оценка состояния пациента (Lancet 2000; 356:1412; Lancet 2001; 357:592; AIDS 1999; 13:2493; Clin Infect Dis 2003; 36[suppl 2]:S63)

□Липоатрофия: по-видимому, лучше всего опираться на жалобы пациента, которые можно подтвердить антропометрическими измерениями толщины кожных складок и окружности конечностей. Количество жировых отложений можно определить с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) и двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) (J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 31:2510), однако эти методы дорогостоящие и в целом не дают больше информации, чем жалобы паци-

ента (Clin Infect Dis 2006; 43:645).

□Увеличение объема жировых отложений: его признаком служит отношение окружности талии к окружности бедер, превышающее 0,95 у мужчин и 0,85 у женщин. Некоторые специалисты считают, что окружность талии ≥102 см (40 дюймов) у мужчин и >88 см (35 дюймов) у женщин служит более точным диагностическим признаком липодистрофии (BMJ 1995; 311:158). КТ и МРТ для диагностики увеличения объема жировых отложений выполнять нецелесообразно (Clin Infect Dis 2006; 43:645); применение ДЭРА также не рекомендуется.

Лечение

□Диета с низким содержанием жиров и аэробная физическая на-

грузка могут отчасти замедлить процесс формирования жировых от-

ложений (AIDS 1999; 13:231; Cochrane Database Syst Rev 2005; 18:CD001796), однако они могут обострить липоатрофию.

□Гормон роста (в дозе до 6 мг/кг/сут) может уменьшить жировые от-

ложения (Ann Intern Med 1996; 125:873; AIDS 1999; 13:2099; J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:727), но после отмены препарата эффект пропадает (J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 35:249). К недостаткам такого лечения относятся высокая стоимость и побочные эффекты, в том числе гипергликемия, задержка жидкости в организме, артериальная гипертензия, синдром запястного канала, дальнейшая потеря подкожного жира, а также необходимость постоянной поддерживающей терапии. В настоящее время изучается эффективность низких доз гормона роста (J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 30:379; J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35:367).

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

ДЭРА, была больше доли пациентов, которые сами заметили улучшения в собственной внешности (Clin Infect Dis 2004; 38:263).

Лактацидоз с жировой дистрофией печени

Гиперлактатемия определяется как уровень лактата в венозной крови >2 ммоль/л. Она может быть бессимптомной или сопровождаться клиникой лактацидоза вплоть до летального исхода. Судя по всему, это осложнение терапии НИОТ, и, хотя в начале 90-х годов оно было описано как редкое, но угрожающее жизни осложнение терапии зидовудином, сейчас оно в первую очередь рассматривается как побочный эффект терапии ставудином, диданозином или комбинацией этих препаратов; терапия зидовудином реже является причиной лактацидоза (Clin Infect Dis 2002; 34:838). Первые публикации были посвящены описаниям тяжелых случаев лактацидоза с уровнем смертности 55% (Clin Infect Dis 2002; 34:838). Незначительные бессимптомные повышения уровня лактата сейчас наблюдаются чаще (Clin Infect Dis 2001; 33:1931), однако есть мнение, что это артефактные результаты, которые отражают недостаточно точное соблюдение методики забора венозной крови для определения уровня лактата (J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35:27). Механизм возникновения лактацидоза — ингибирование нуклеозидными аналогами гамма- ДНК-полимеразы, что ведет к продукции лактата в процессе анаэробного гликолиза (N Engl J Med 2002; 346:811; Nat Med 1995; 1:417; J Clin Invest

1995; 96:126; Lancet 1999; 354:1112).

Частота. Частота лактацидоза зависит от используемых диагностических критериев заболевания, от продолжительности приема d4T, ddI и AZT, от того, какой конкретно препарат применяется, от демографических особенностей исследуемой популяции, а также от точности определения уровня лактата (поскольку, если лабораторная методика определения соблюдается недостаточно тщательно, часто получаются ложно высокие результаты). Бессимптомное или сопровождающееся слабо выраженными симптомами повышение уровня молочной кислоты обнаруживается у 8–20% пациентов, в течение длительного времени принимающих аналоги нуклеозидов (Clin Infect Dis 2003; 36[suppl 2]:S96; Arch Intern Med 2000; 160:2050). Это не предвещает развития тяжелого лактацидоза, обычно не требует лечения и может всего лишь отражать недостаточное соблюдение методики забора венозной крови.

Входе одного исследования ACTG только у одного из 83 принимавших НИОТ пациентов, у которых не было клинических симптомов лактацидоза, была обнаружена повышенная концентрация лактата, которая при повторном измерении была в пределах нормы (J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35:274). Был сделан вывод о том, что в большинстве случаев подобные повышения уровня лактата при отсутствии клинических симптомов обусловлены несоблюдением методики забора крови.

Вбольшинстве публикаций указывается частота симптоматической гиперлактатемии 0,5–1/100 пациенто-лет воздействия НИОТ (AIDS 2001; 15:717; Clin Infect Dis 2001; 33:1931; AIDS 2000; 14:2723; Lancet 2000; 356:1423), однако эти результаты были получены во время широкого применения d4T и комбинации d4T/ddI. С учетом результатов исследований обусловленной ингибированием гамма-ДНК-полимеразы дисфункции митохондрий in vitro, наиболее часто лактацидоз вызывает комбинация d4T/ddI, затем (в порядке убывания частоты) d4T, ddI и AZT; другие НИОТ (3TC, FTC, TDF и ABC) лактацидоз вызывают очень редко или могут служить причиной лактацидоза лишь согласно теоре-

тическим предпосылкам (Clin Infect Dis 2002; 34:838; N Engl J Med 2002;

346:811; Clin Infect Dis 2000;medwedi31:162; Clin Infect.ruDis 2001; 33:2072; AIDS

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

видимости, положительный опыт применения рибофлавина (50 мг в сутки) наиболее обширен. Препараты класса НИОТ, с меньшей вероятностью вызывающие лактацидоз, обычно назначают не менее чем через три месяца, в течение которых результаты ежемесячных определений уровня лактата соответствуют норме. В качестве альтернативы можно использовать схемы АРТ, не содержащие препараты класса НИОТ.

Резистентность к инсулину

Резистентность к инсулину (нарушение захвата глюкозы мышечной тканью и угнетение процесса глюконеогенеза в печени) часто развивается на фоне приема ИП-содержащих схем ВААРТ, однако сахарный диабет (уровень глюкозы натощак >126 мг/дл или >7,0 ммоль/л) возникает намного реже, при этом инсулинотерапия требуется еще реже, за исключением пациентов, имеющих генетическую предрасположенность к диабету (у которых есть ближайшие родственники, больные диабетом).

Определения

□Резистентность к инсулину: снижение чувствительности тканей к инсулину, приводящее к увеличению продукции инсулина поджелудочной железой.

□Нарушение толерантности к глюкозе: уровень глюкозы в крови

140–199 мг/дл (7,8-11,0 ммоль/л) через 2 часа после приема 75 г глюкозы или уровень глюкозы в крови 100–125 мг/дл (5,6-6,9 ммоль/л) после 8-часового голодания.

□Сахарный диабет: уровень глюкозы в крови >200 мг/дл (>11,1 ммоль/л) через 2 часа после приема 75 г глюкозы или уровень глюкозы в крови ≥126 мг/дл (≥7 ммоль/л) после 8-часового голодания.

Частота. Резистентность к инсулину наблюдается у 30–90% пациен-

тов, принимающих ингибиторы протеазы; явный сахарный диабет развивается в 1–11% случаев, в среднем примерно в 7% случаев за 5 лет (AIDS 1999; 13:F63; Lancet 1999; 353:2093; Arch Intern Med

2000; 160:2050). Согласно результатам анализа данных, собранных в рамках исследования MACS (Многоцентрового когортного исследования СПИДа), заболеваемость сахарным диабетом составила 4,7/100 пациенто-лет для пациентов, принимающих ВААРТ, и была выше в 4,1 раза, чем у пациентов контрольной группы, не получающих АРТ (Arch Intern Med 2005; 165:1179). У здоровых добровольцев резистентность к инсулину возникала на фоне приема LPV/r, IDV и RTV. При приеме атазанавира изменений чувствительности тканей к инсулину не наблюдалось (AIDS 2006;20:1813; J Infect Dis 2004; 182:209). В отноше-

нии SQV, FPV и NFV данных нет. Изменения уровня глюкозы в крови обычно обнаруживаются уже через 2–3 месяца от начала терапии при помощи измерения глюкозы крови натощак (Lancet 1999; 353:2093). Что касается IDV, то резистентность к инсулину можно обнаружить уже после приема одной дозы этого препарата (AIDS 2002; 16:F1).

СКРИНИНГОВОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ. В клинических стандартах DHHS и IAS-USA 2004–2005 гг. рекомендуется измерять глюкозу в крови натощак до начала ВААРТ и затем каждые 3–6 месяцев у пациентов из групп риска. Пациентам с нарушением толерантности к глюкозе и пациентам из групп риска развития диабета следует проводить двухчасовой пероральный тест на толерантность к глюкозе (Clin Infect Dis 2006; 43:645).

РИСК. Очень важно выявлять резистентность к инсулину, поскольку это состояние — один из факторов риска атеросклероза (N Engl J Med 1996; 334:952; Am J Med 1997; 103:152), особенно в сочетании с дислипидемией, артериальной гипертензией и увеличением объема висцеральной жировой клетчатки, т. е. компонентами метаболического синдрома или «синдрома Х» (J Intern Med 1994; 736:13). При оценке риска возникновения резистентности к инсулину следует учитывать факторы риска диабета и атеросклероза, в том числе семейный анамнез, курение, наличие артериальной гипертензии, ожирения и дислипидемии. Кроме того, к факторам риска нарушения метаболизма глюкозы относятся ожирение, прием большинства ИП (за исключением ATV), прием ставудина, пожилой возраст, наличие больных диабетом среди ближайших родственников, принадлежность не к белокожей расе, возможно, сочетанная инфекция ВГС (J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 32:298; AIDS 2005; 19:1375). По-

мимо перечисленных выше антиретровирусных препаратов риск возникновения резистентности к инсулину повышают стероиды, ниацин, гормон роста и некоторые нейролептики.

ЛЕЧЕНИЕ. При лечении диабета рекомендуется придерживаться клинических стандартов (Diabetes Care 2000; 23[suppl 1]:S32). В большинстве случаев сахарный диабет относится ко второму типу и компенсируется при соблюдении диеты и достаточной физической активности. Дневной рацион должен включать 50–60% углеводов, 10–20% белков и <30% жира, причем потребление холестерина не должно превышать 100 мг в сутки и на насыщенные жиры должно приходиться менее 10% калорий. При необходимости медикаментозной терапии чаще всего применяется инсулин. Также используются метформин и тиазолидиндионы, которые, возможно, эффективнее, поскольку эти препараты повышают чувствительность к инсулину и уменьшают объем висцеральной жировой клет-

чатки (AIDS 1999; 13:100; JAMA 2000; 284: 472; Ann Intern Med 2005; 143:337), а также, возможно, снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний. На фоне приема тиазолидиндионов необходимо регулярно определять показатели функции печени (уровень активности АЛТ каждые 2 месяца в течение года); если уровень активности АЛТ до начала терапии более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы, тиазолидиндионы назначать нельзя. Метформин противопоказан пациентам, у которых уровень креатинина или лактата до начала терапии превышает верхнюю границу нормы в 2 и более раза. Препараты еще одного класса — производные сульфонилмочевины — снижают уровень глюкозы в крови, но не повышают чувствительность тканей к инсулину. Можно также перейти к схеме ВААРТ, которая либо не содержит ИП, либо содержит ИП, с меньшей вероятностью вызывающий резистентность к инсулину, например

ATV, FPV, SQV или NFV (AIDS 1999; 13:805; J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 27:229; Clin Infect Dis 2000; 31:1266).

Гиперлипидемия

Нарушение липидного баланса на фоне ВААРТ вызывает беспокойство в связи с опасностью раннего развития атеросклеротических изменений и ишемической болезни сердца. Риск развития этих осложнений, определенный по результатам исследований с относительно коротким сроком наблюдения за пациентами, по-видимому, небольшой, но он все-таки существует (N Engl J Med 2003; 349:1993). Исследования, проводившиеся до появления ВААРТ, показали, что прогрессирование ВИЧ-инфекции связано с повышением уровня триглицеридов и снижением уровня холе-

стерина (Am J Med 1991; 90:154; JAMA 2003; 289:2978). На фоне приме-

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

нения ИП-содержащих схем ВААРТ обычно наблюдается повышение уровней триглицеридов, общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (N Engl J Med 2005; 352:48). Большая часть холестерина содержится в липопротеинах низкой плотности (ХС ЛПНП); высокие концентрации ХС ЛПНП свидетельствуют о повышенном риске атеросклероза, особенно коронарных артерий. Высокие концентрации триглицеридов также являются фактором риска атеросклероза; при уровнях триглицеридов, превышающих 1000 мг/дл, также повышен риск развития панкреатита. Уровень холестерина липопротеинов низкой плотности увеличивается в среднем примерно на 30 мг/дл, однако у отдельных пациентов уровни ХС ЛПНП варьируют в значительной степени; причины этого феномена пока не установлены (J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 23:35; Arch Intern Med 2000; 160:2050; J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 23:261; Lancet 1998; 352:1031; AIDS 1998; 12:F51; Circulation 1999; 100:700; J Infect Dis 2004; 189:1056). Согласно результатам анализа данных 23 000 ВИЧ-инфицированных пациентов, включенных в исследо-

вание D:A:D (Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs — «Сбор информации о побочных эффектах антиретровирусных препаратов»), самый высокий риск развития гиперлипидемии связан с приемом ритонавира и усиленных ритонавиром ИП (J Infect Dis 2004; 189:1056). На фоне приема ATV уровни липидов не изменяются (J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 36:1011), однако при применении усиленного ритонавиром ATV наблюдается умеренное повышение уровней общего холестерина и триглицеридов (XIII CROI, Денвер, 2006 г., тезисы 107LB). Ставудин также вызывает повышение уровней триглицеридов (JAMA 2004; 292:191). Препараты класса ННИОТ в целом в меньшей степени влияют на уровни липидов, чем ИП, при этом на фоне приема невирапина уровни липидов изменяются меньше, чем на фоне приема эфавиренза (AIDS 2003; 17:1195). Изменения липидного спектра, связанные с ВААРТ, обычно выявляются через 2–3 месяца от начала приема ИП-содержащей схемы.

Риск. Изначально величину риска возникновения сердечнососудистых заболеваний, связанного с ВААРТ, определяли исходя из изменений уровней липидов в крови. Наиболее крупное и полное исследование изменений уровней липидов в сыворотке крови было выполнено в ходе исследования D:A:D («Сбор информации о побочных эффектах антиретровирусных препаратов»), в рамках которого проводилось наблюдение за 11 когортами ВИЧ-инфицированных и были собраны данные о более чем 20 000 ВИЧ-инфицированных, получавших медицинскую помощь в 188 медицинских учреждениях. Согласно предварительным результатам, было зарегистрировано 126 инфарктов миокарда (ИМ) среди 23 468 пациентов. Относительный риск ИМ у пациентов, принимающих ВААРТ, составил 1,25, а для курящих — 2,2 (N Engl J Med 2003; 349:1993). В ходе длительного наблюдения (>4 лет) было обнаружено, что частота инфарктов миокарда у пациентов, получающих ВААРТ, примерно на 26% превышает спрогнозированные частоты (HIV Med 2006; 7:218). Результаты других исследований также свидетельствуют о небольшом повышении риска коронарных осложнений на фоне ВААРТ (JAMA 2003; 289:2978; AIDS 2003; 17:1179). При оценке риска сердечно-сосудистых заболеваний следует учитывать и другие факторы риска, указываемые NCEP (см. таблицу 4.25) (JAMA 2001; 285:2486). Риск цереброваскулярных нарушений также повышается примерно на 25% (AIDS 2004; 18:1811).

Лечение проводится в соответствии с рекомендациями ACTG и IDSA (Clin Infect Dis 2003; 37:613), научного сообщества (Clin Infect Dis 2006; 43:645), клиническими стандартами IAS-USA, а также рекомендациями NCEP ATP III (изложенными в третьем докладе экспертной комиссии по лечению гиперхолестеринемии у взрослых, работающей в рамках Национальной просветительской программы по борьбе с гиперхолестеринемией) (JAMA 2001; 285:2486). Следует отметить, что рекомендации, касающиеся уровней холестерина ЛПНП, изменились: с учетом недавно полученных данных целевые уровни холестерина ЛПНП в двух группах наибольшего риска составляют теперь 70 и 100

мг/дл (J Am Coll Cardiol 2004; 44:720).

□Обследование перед началом терапии: определение уровней ли-

пидов в крови, в том числе уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и ЛПВП и триглицеридов после восьми (а лучше двенадцати) часов голодания. Тем не менее, уровни липидов, определенные не натощак, дают важную информацию об отдельных фракциях холестерина. Голодание необходимо для точного измерения уровня триглицеридов и расчета уровня холестерина ЛПНП; оно практически не влияет на уровень общего холестерина. При уровне триглицеридов >400 мг/дл результаты измерения уровня холестерина ЛПНП не достоверны. В этой ситуации клиницисты могут вычислять уровень холестерина не-ЛПВП, вычитая результат измерения уровня холестерина ЛПВП из результата измерения уровня общего холестерина (JAMA 2001; 285:2486). При интерпретации результатов липидограммы следует учитывать вторичные причины дислипидемии, в том числе нефропатии, алкоголизм, прием тиазидных диуретиков, прием тестостерона или эстрогенов, гипогонадизм, неконтролируемый диабет, употребление кокаина. Цели терапии (снижение уровня ХС ЛПНП) приведены в таблице 4.25.

□Наблюдение: липидограмму повторяют через 3–4 месяца, затем в зависимости от полученных результатов и наличия факторов риска, но не реже одного раза в год.

Таблица 4.25. Рекомендации Национальной просветительской программы по борьбе с гиперхолестеринемией (NCEP)

(Circulation 2004; 110:227)

*Возраст: мужчины старше 45 лет, женщины старше 55 лет; холестерин ЛПВП <40 мг/дл; АД >140/90 или прием антигипертензивных препаратов; курение; ИБС у ближайшего родственника – мужчины младше 55 лет или женщины младше 65 лет.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции

тов зависит от дозы препарата и повышается на фоне приема ИП. Следует определить уровень активности КФК перед началом лечения и повторно определить его при развитии миалгий; некоторые специалисты рекомендуют отменить статины или снизить их дозу, если уровень активности КФК превышает верхнюю границу нормы в 3–5 раз (Treatment Guidelines, Med Letter 2003; 3:15). Так-

же на фоне приема статинов у 1–2% пациентов происходит повышение активности трансаминаз; этот побочный эффект обычно исчезает после замены статина на другой препарат этой группы. Сообщалось о редких случаях развития полинейропатии (Neurology

2002; 58:1333).

Таблица 4.26. Статины

Ловастатин (Мевакор) и симвастатин (Зокор) не включены по причине значимых лекарственных взаимодействий со всеми ИП и EFV.

Таблица 4.27. Лекарственные взаимодействия

НД = нет данных; ↑ = ожидается увеличение AUC статина.

*Данные по фармакокинетическим взаимодействиям симвастатина и ловастатина не представлены, поскольку применение этих препаратов на фоне приема любых ИП противопоказано; эфавиренз снижает AUC симвастатина на 58%. Данные для невирапина отсутствуют.

Клинические аспекты ВИЧ-инфекции