5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Иммунопрофилактика_пневмококковых_инфекций_Брико_Н_И_ред_,_Симонова

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

недавний прием цефалоспоринов. Типирование в пульсирующем поле показало, что в семьях наблюдалось клональное распространение пневмококков с множественной лекарственной устойчивостью.

Представление о циркуляции пневмококков можно получить по антителам. Серологические исследования показали, что встречаемость антител у здоровых взрослых к разным серотипам пневмококков составляет 4%-34%. Около двух третей здоровых взрослых имеют протективные антитела спустя 1 мес. после колонизации.

Водном из исследований установлено необычно высокое (95%), носительство устойчивых к пенициллину пневмококков. С помощью пульс-электрофореза выявлено ограниченное количество родственных клонов (4 электротипа), которые быстро распространялись среди детей, принимавших антибиотики. Помимо пребывания в детских учреждениях, важным фактором формирования носоглоточного носительства резистентных к пенициллину пневмококков являлся прием антибиотиков за несколько месяцев до поступления в него. Чувствительные пневмококки быстро элиминировались, их передача среди детей не выявлена. Предполагается, что отсутствие трансмиссии чувствительных пневмококков связано с лечением детей, которые инфицировались более устойчивыми к антибиотикам пневмококками. Долговременной колонизации одним и тем же вариантом пневмококков не наблюдалось. Серотипирование и молекулярное типирование показало, что дети последовательно заселялись разными клонами, которые быстро волнообразно распространялись и замещались новым клоном. Эти волны не совпадали с приемом антибиотиков. Относительно редко (0,28%- 16%) наблюдалась колонизация детей несколькими изолятами пневмококков. Средняя продолжительность носительства составляла 2,2 мес. Она зависела от возраста детей и серотипа. В 20% случаев наблюдалась реинфекция одним и тем же серотипом. С помощью пульс-электрофореза установлено, что в одних случаях они имели один и тот же генотип, а в других – различный, но один и тот же серотип, что объясняется межпопуляционным (внутривидовым) переносом антигена капсулы.

ВПортугалии (Лиссабон) в центрах по уходу за детьми проведено исследование по определению носительства устойчивых к антибиотикам пневмококков. Молекулярное типирование показало, что из 509 детей более половины (259)

61

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

являлись носителями нескольких глобально распространенных клонов пневмококков. Выявлено два известных пенициллиноустойчивых пандемических клона (Spanish/USA и French/Spanish), которые составили 21% всех устойчивых к антибиотикам культур, и пять новых клоновых линий с «необычной» антибиотикограммой. Удельный вес штаммов, входящих в эти клоны, достигал 30% всех антибиотикоустойчивых культур. Их особенностью являлась высокая частота встречаемости устойчивости к макролидам и тетрациклину и низкая частота встречаемости устойчивости (или ее отсутствие) к пенициллину. Высказано мнение, что центры по уходу за детьми являются основным глобальным резервуаром антибиотикоустойчивых вариантов пневмококков. Такое заключение побуждает среди многих публикаций привести те из них, которые проиллюстрировали бы уникальность детских учреждений как в значительной степени автономных эпидемиологических очагов.

Микробиологические исследования свидетельствуют, что серопейзаж и антибиотикограмма пневмококков, выделяемых в разных детских учреждениях, отличаются. В январе – марте 1996 г. в Португалии в центрах по уходу были обследованы 586 детей, возраст которых составлял от 6 мес до 6 лет. 47% детей были носителями пневмококков. Большинство выделенных штаммов принадлежали к серогруппам 19, 23, 14 и 6 и обладали пониженной чувствительностью к пенициллину. 19% пневмококков серогрупп 6, 11, 14, 18, 19 и 34 были полностью чувствительны к пенициллину, но имели пониженную чувствительность к некоторым другим антибиотиками. Выявлена связь между устойчивостью пневмококков к пенициллину и его недавним приемом. Частота встречаемости носительства пневмококков у детей из разных детских учреждений существенно отличалась. С помощью фингерпринта ДНК установлено, что выделенные в разных учреждениях пневмококки имели уникальный профиль рестриктов, что свидетельствует об отсутствии обмена устойчивыми к антибиотикам пневмококками между детьми из разных учреждений. Исключение составляли изоляты двух международных эпидемических клонов. Одним из них являлся полирезистентный «Spanish/USA» клон 23F, а другим – устойчивый к пенициллину и сульфаметоксазол-триметоприму клон «French/Spanish 14 серотипа. Они были выявлены соответственно в четырех и трех детских учреждениях.

62

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

ВСтокгольме при изучении носительства пневмококков в 36 центрах по уходу за детьми из 1129 детей и 308 обслуживающих лиц более трети детей (36%) были носителями чувствительных к антибиотикам пневмококков. Максимально высокая частота бессимптомного носительства пневмококков в носоглотке выявлена у детей 2-х лет (50%), у детей 4-х лет она составляла - 42%, а у 7- летних – 21%. В двух центрах по уходу за детьми выявлено 4 и 5 носителей устойчивых к антибиотикам пневмококков. Среди обслуживающего персонала носительство устойчивых к антибиотикам штаммов не обнаружено, но 38% лиц являлись носителями чувствительных к пенициллину пневмококков.

ВКанаде (Торонто) из 1322 детей 59 центров по уходу за детьми 44,3% являлись носителями пневмококков. На день исследования 129 из 1203 детей принимали антибиотики, а 336 - в предыдущий месяц. Пониженная чувствительность к пенициллину выявлена у 17% изолятов; 13,7% выделенных штаммов были полирезистентными; доминировали серотипы 6B, 23F, 19F, 14, 11A и 19А, которые составили 78% всех изолятов. Дети до 2 лет и дети, принимавшие антибиотики за мес до развития инфекции, были основными носителями пневмококков, устойчивых к пенициллину, сульфаметоксазол-триметоприму и эритромицину.

Таким образом, существуют несколько факторов повышенного риска распространения пневмококков в детских учреждениях. Главными из них являются численность коллективов, тесное общение между детьми одних и тех же возрастных групп, размер площади, приходящейся на одного ребенка, и лечение антибиотиками. По существу детские учреждения можно рассматривать как «резервуары» антибиотикоустойчивых пневмококков. Выдвинута гипотеза, что детские коллективы представляют особую экологическую нишу, в которых происходит накопление и распространение чувствительных и устойчивых к антибиотикам пневмококков, а клональная структура пневмококков каждого из них уникальна по серологическому пейзажу, антибиотикограмме и молекулярнобиологическим параметрам.

3. Проявления и механизм развития эпидемического процесса

Эпидемический процесс при пневмококковых инфекциях проявляется в виде спорадической и вспышечной заболеваемости. Вспышки, обусловленные

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

бездомных, исправительных учреждениях и в стационарах. В США из этих мест пребывания (проживания) вспышки пневмококковых инфекций чаще возникают в центрах по уходу за детьми. В одном из них среди 94 постоянно проживающих детей в течение 9 дней выявлено 3 подтвержденных и 4 вероятных случая пневмококковых инфекций, из которых 5 были летальными. В другом случае в детском доме (Балтимор) зарегистрирована вспышка пневмококковой инвазивной инфекции. Заболели 6 детей в возрасте от 8 до 26 мес. В течение 8 дней у троих из них наблюдалась лихорадка и пневмококковая бактериемия, а у одного ребенка – гнойный конъюнктивит. От больных детей выделены пневмококки серотипа 12F одного риботипа; два здоровых ребенка были носителями пневмококков. Лечение рифампицином к элиминации пневмококков не привело. При вспышке пневмококковой пневмонии в яслях 23% резидентов были инфицированы «вспышечным» штаммом (4% заболели).

Что касается динамики и механизма развития эпидемического процесса пневмококковых инфекций в детских учреждениях, то в США, где в одном из них в течение 5 дней были выявлены три случая менингита, этиологическим агентом являлись пневмококки 14 серогруппы с множественной лекарственной устойчивостью. Носителями этого серотипа были 44% детей. В основном носителями «вспышечных» пневмококков, выявленных с помощью пульсэлектрофореза, были дети в возрасте 0-24 мес, принимавшие антибиотики, а также дети с инфекциями верхних дыхательных путей и средним отитом. В целом молекулярно-эпидемиологические исследования показали, что риск горизонтального распространения пневмококков в детских домах однодневного пребывания значительно выше, чем среди неорганизованных.

Факторами, способствующими формированию вспышечной заболеваемости среди детей, является их пребывание в течение 3 мес в организованных коллективах. Для детей в возрасте 12-23 мес это повышало риск развития инвазивной пневмококковой инфекции в 2,3 раза, а в возрасте 24-59 мес – в 3,2 раза. К таким же выводам пришли и эпидемиологи в Финляндии при изучении факторов, способствовавших формированию вспышечной заболеваемости инвазивными пневмококковыми инфекциями детей младше 2 лет в центрах по уходу за детьми. В то же время риск заболеть инвазивной инфекцией у «организованных» и «неорганизованных» детей в возрасте 2 года и выше примерно одинаков. Такое

64

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

же заключение сделали американские специалисты. С другой стороны, риск заболеть инвазивными пневмококковыми инфекциями у лиц 18-64 лет, проживающих в семьях с детьми, посещающими детские учреждения, выше, чем у взрослых, дети которых не посещали такие учреждения. Впрочем, полагают, что даже при тесном контакте инфицирование родителей от детей или от других взрослых в одной и той же семье устойчивыми к антибиотикам пневмококками, сформировавшимися в детских учреждениях, происходит редко, что объясняют иммунологическим барьером. Такое заключение согласуется с данными молекулярно-биологических исследований, полученных при изучении штаммов пневмококков, циркулирующих в «открытых» группах населения.

Для решения вопроса, родственны ли пневмококки, выявляемые от лиц с носоглоточным носительством, пневмококкам, вызывающим инвазивную инфекцию у людей из их ближайшего окружения, проведена характеристика генотипов IS1167 и boxA 182 штаммов от детей, проживающих в центральной части Теннессета. Оказалось, что генотипы изолятов от носителей более разнообразны, чем генотипы штаммов от больных инвазивной пневмококковой инфекцией. Даже при исключительно высоком уровне генетической гетерогенности отдельные генотипы (IS1167-boxА) выделялись неоднократно и составляли около 57% всех изолятов, что предполагает возможность их недавнего клонального распространения. Таким образом, считают, что, несмотря на частые генетические рекомбинации, которые как бы стирают родство между «старым» и «новым» потомством, популяции пневмококков имеют клональную структуру. Клональность сохраняется и в популяциях пневмококков, в которых выявлено незначительное число недавно сформировавшихся генотипов. D.A. Robinson et al. [2001] обнаружили глобальное распространение клона 2 полирезистентного серотипа 19F (Taiwanese clone) и высокоустойчивого к цефалоспоринам клона 23F «Tennessee clone», что, по их мнению, свидетельствует об их высоком эпидемическом потенциале. В целом у специалистов сложилось представление, что разные клоны могут отличаться по предрасположенности к носительству, способности вызывать инвазивную инфекцию, эпидемиологической опасности, а исход паразито-хозяинных отношений зависит от многих факторов, важнейшим из которых является восприимчивость людей.

65

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

Вспышки пневмококковых инфекций нередко возникают и в исправительных учреждениях. В тюрьме Хьюстон (США) в один день от пневмококкового сепсиса скончались два заключенных. В последующем в течение 4 нед были выявлены 46 случаев острой пневмонии и инвазивной инфекции, вызванных серотипом 12F. Эпидемиологическое обследование показало, что в рассчитанном на 3500 заключенных учреждении содержалось 6700 человек. Минимальные показатели заболеваемости были среди лиц, содержавшихся в камерах с максимальной площадью на человека. Факторами риска приобретения инфекции были максимальная концентрация углекислого газа и минимальный объем воздуха, подаваемого через систему вентиляции. «Эпидемический» пневмококк (серотип 12F) высевался от 7% заключенных, которые причислены к носителям. Из 11 обследованных заключенных у 9 не выявлены антитела к штамму 12F. Считают, что переуплотнение помещений, недостаточная вентиляция и иммунологический статус являются основными факторами, способствующими возникновению вспышек пневмококковых инфекций в исправительных учреждениях.

При изучении штаммов, выделенных при вспышках инвазивных пневмококковых инфекций в тюрьме Техаса и в детском доме в Мэриленде, установлено, что они неотличимы по IS1167 и boxA генотипу, что позволило отнести их к одной клоновой линии. Вместе с тем, поскольку штаммы пневмококков отличались по гену, кодирующему поверхностный белок РspA, установлено, что вспышки в детском учреждении и в тюрьме были вызваны разными клонами одной клоновой линии серотипа 12F, который по меньшей мере один ген приобрел через локальную генетическую рекомбинацию.

Что касается «открытых» крупных коллективов, то в этом случае имеются свои особенности. В Израиле в марте-апреле 1997 г. в одной из общин (примерно 1000 чернокожих, прибывших в 1970 гг. из США) выявлена вспышка пневмококковой пневмонии, острого среднего отита и бронхита. Члены общины проживали в переполненных жилищах, имели недостаточное питание. Инцидентность пневмококковой пневмонии составляла 5 на 1000, а все изоляты от больных были 1 серотипа и принадлежали к одному и тому же риботипу. Считают, что основными факторами, способствовавшими формированию вспышки, являлись высокая частота носительства пневмококков, особенно среди детей младших возрастных групп, респираторная вирусная инфекция и недоедание. Спустя 6 нед

66

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

после вакцинации членов общины наблюдали почти 9-ти кратное снижение носительства пневмококков 1 серогруппы. Это свидетельствует, что вакцинация пневмококковой полисахаридной не привела к полному прекращению носительства.

Вспышечный характер заболеваемости пневмококковыми инфекциями регистрируется и среди людей, относимых к асоциальным категориям. Во Франции (Париж) с апреля 1988 г. по март 1989 г. из приюта для бездомных были госпитализированы 37 больных с острой пневмонией, обусловленной устойчивыми к котримоксазолу пневмококками 1 серотипа. Они были изолированы от 29 пациентов, из которых у 24 наблюдалась бактериемия. Возраст больных не превышал 70 лет, 35 больных являлись заядлыми курильщиками, а 32 - алкоголиками. Рентгенологическая картина была атипичной у 14 больных. Считается, что эта вспышка была расшифрована не полностью, фактическое число больных было значительно больше, а дома для бездомных являются территориями риска формирования вспышечной заболеваемости.

Хотя в подавляющем числе (более 95%) пневмококковые инфекции регистрируются как внегоспитальные, описаны крупные вспышки госпитальных пневмококковых инфекций. В Голландии вспышка респираторной инфекции возникла в пульмонологическом отделении. От 16 мужчин в возрасте от 66 до 82 лет и двух женщин (54 и 60 лет) были выделены устойчивые к пенициллину пневмококки. У 16 больных была хроническая обструктивная пневмония. В 10 случаях она развилась на фоне основной болезни (диабет, пороки сердца, новообразования). До определения устойчивости пневмококков к пенициллину 11

из 18 пациентов принимали антибиотики, преимущественно -лактамы. Из выделенных устойчивых к пенициллину пневмококков пять изолятов были 9-го серотипа. МПК пенициллина составляла 0,5-2,0 мкг/мл. МПК цефиксима и цефтриаксона составляли соответственно 4,0 мкг/мл и 0,5-1,0 мкг/мл.

Пенициллиноустойчивые пневмококки быстро распространялись среди пожилых пациентов и ослабленных больных, что свидетельствует в пользу формирования госпитального варианта возбудителя и еще раз подчеркивает важность иммунологического статуса как прогностического признака возможного развития пневмококковой инфекции.

67

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

Помимо вспышек госпитальной инфекции, обусловленных устойчивыми только к

-лактамам антибиотиками, описана вспышка внутрибольничной инфекции,

вызванная пневмококками, резистентными к нескольким группам антибиотиков. В течение 20 мес. в пульмонологическом отделении, где для эмпирического лечения использовался ципрофлоксацин, у 16 пациентов с хроническим бронхитом развилась инфекция нижних дыхательных путей, обусловленная пневмококками 23 серовара, устойчивого к пенициллину и ципрофлоксацину (parC мутация). МПК ципрофлоксацина для всех изолятов от первых 9 больных составляла 4 мкг/мл, а для штаммов от последующих 7 пациентов – 16 мкг/мл. У пневмококков с более высокой устойчивостью к ципрофлоксацину выявлена дополнительная мутация (gyrA). Предполагают, что в госпитальных условиях у пневмококков может формироваться множественная устойчивость к лекарственным препаратам, и они варианты быстро распространяются среди больных.

В Нидерландах вспышка пневмококковой инфекции в отделении легочной патологии, вызванная устойчивыми к пенициллину пневмококками, охватила 36 пациентов, главным образом больных хронической обструктивной патологией, которые являются группой высокого риска инфицирования пневмококками, устойчивыми к антибиотикам. Использование комбинации цефтриаксон+рифампицин оказалось неэффективным у трех пациентов, от которых были изолированы устойчивые к рифампицину пневмококки. Сиквенс нуклеотидов rpoB гена у устойчивых и чувствительных к рифампицину штаммов показал, что у первых из них имеются точечные мутации. Впрочем, не исключается возможность формирование устойчивости к рифампицину и за счет межвидового переноса генов.

Рассмотренные эпидемиологические особенности касаются в основном пневмонии, являющейся основной патологией, вызываемой S pneumoniae. Из-за недостаточности фактического материала отдельные аспекты эпидемиологии других пневмококковых инфекций освещены кратко.

Так, бактериемия в 3-5 раз чаще регистрируется у чернокожих, чем у белокожих. Максимальные показатели бактериемии наблюдаются у местных жителей Аляски

иамериканских индейцев (156 на 100 000), особенно в группе детей 1-2 лет. К группе высокого риска развития инвазивной пневмококковой пневмонии относятся

иВИЧ-инфицированные, у которых показатели ее инцидентности в 50 раз выше,

68

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

чем в группе здоровых. У большинства взрослых пневмококковая бактериемия связана с локальной инфекцией (пневмонией, менингитом).

Примерно в половине случаев предрасполагающими факторами являются:

•диабет,

•патологии сердца,

•почек или печени,

•иммуносупрессия,

•алкоголизм.

Группами риска развития острого конъюнктивита являются дети младше 6 лет, наиболее высокие показатели заболеваемости регистрируются у детей 1-3 лет. За рубежом среди острых бактериальных конъюнктивитов детей до 6 лет около 20% составляет пневмококковый конъюнктивит, около 25% которого вызывается устойчивыми к пенициллину штаммами. Пневмококковые конъюнктивиты регистрируются в виде спорадической и вспышечной заболеваемости. Демонстративной в этом отношении являются вспышки, зарегистрированные в январе-апреле 1980 г. в семи колледжах и университетов разных районов НьюЙорка (США). Всего среди студентов обоего пола выявлено около 1500 случаев инфекции. При анализе 125 мазков из конъюнктивы в 24% случаев изолирована чистая культура нетипируемых пневмококков, а в 22% - нетипируемые пневмококки в ассоциации с другими видами микроорганизмов. В последующем подобные вспышки, получившие название «эпидемический конъюнктивит», неоднократно регистрировались в США. Они вызывались нетипируемыми пневмококками, которые, по данным молекулярно-биологических исследований, имели единое клональное происхождение. При спорадической заболеваемости от больных пневмококковыми конъюнктивитами также выделяются нетипируемые пневмококки. С помощью BOX-ПЦР показано, что из 10 нетипируемых штаммов, выделенных от детей младшего возраста, половина изолятов имела единое клональное происхождение и была тесно связана культурами, выделенными во время вспышечной заболеваемости. Более выраженная гетерогенность спорадических штаммов по сравнению со вспышечными, по-видимому, связана с тем, что у детей младшего возраста чаще возникает средний отит и инфекции верхних дыхательных путей. В случае взрослых лиц, которые менее восприимчивы к инфекции, пневмококки, вызывающие вспышечную

69

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

заболеваемость, скорее всего, обладали какими-то дополнительными факторами вирулентности, которые способствовали их клональному распространению. Группой повышенного риска заболеваемости пневмококковыми инфекциями связок и костей являются лица с бактериемией, ревматической лихорадкой и протезами.

Установлено, что первичный перитонит у детей обычно связан с иммунодефицитными состояниями, а у взрослых - с циррозом печени. В большинстве случаев пневмококковый перитонит регистрируется у женщин, преимущественно страдающих заболеваниями половой сферы. Имеются сообщения о пневмококковом перитоните у лиц, продолжительное время находившихся на перитонеальном диализе, после хирургического вмешательства, в том числе эндоскопического, а также после трансплантации костного мозга, больных системной красной волчанкой, аппендицитом, описан послеродовой перитонит.

Таким образом, наиболее примечательной характеристикой эпидемического процесса пневмококковых инфекций является высокая распространенность носительства пневмококков среди детей младшего возраста и постепенное сокращение доли носителей в старших возрастных группах населения. Вследствие широкого распространения «здорового» носительства пневмококков зачастую трудно определить, особенно у лиц с иммунодефицитными состояниями, возникают ли инфекции дыхательных путей и некоторые другие клинические проявления пневмококковых инфекций за счет экзогенного инфицирования (горизонтального распространения определенных клонов), или эндогенно. В первом случае происходит инфицирование эпидемическими вариантами пневмококков, механизмы формирования которых у этого вида микроорганизмов разнообразны и даже уникальны, что определяется природной хромосомной трансформабельностью пневмококков. С этим связано и своеобразие механизма развития эпидемического процесса при пневмококковых инфекциях. Прежде всего, он поддерживается одновременной циркуляцией многих клонов пневмококков с разной устойчивостью к антибиотикам. Одни из этих клонов являются «старыми», циркулируют в течение длительного времени, имеют региональное и даже глобальное распространение, другие – «новыми», поддерживающимися преимущественно на локальном уровне в течение

70