5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Иммунопрофилактика_пневмококковых_инфекций_Брико_Н_И_ред_,_Симонова

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

наблюдается ранняя смерть. Однако иногда пневмококковый эндокардит развивается подостро, что сказывается на его ранней диагностике и определении тактики лечения. При пневмококковом эндокардите часто формируются миокардиальные абсцессы, пороки сердца, перфорация клапанов, образуются множественные артериальные эмболии вследствие размножения пневмококков преимущественно на аортальном клапане, где они образуют крупные вегетации; как осложнение нередко регистрируется септический артрит.

Диагноз пневмококкового эндокардита, как и эндокардитов другой этиологии, ставится преимущественно клинически. Характерны интоксикация, лихорадка или субфебрилитет, ночная потливость, артральгия, миалгия, микрогематурия и протеинурия, кровоизлияния в сетчатку глаз, нормохромная анемия, увеличение СОЭ и селезенки, тромбоэмболии, приводящие к инфарктам различных органов. Позднее появляются шумы недостаточности клапанов в результате деструкции створок. В настоящее время основное диагностическое значение имеет эхокардиография, особенно ЭХОКТ. При пневмококковом эндокардите назначают медикаментозное или комбинированное (лекарственно-хирургическое) лечение.

Таким образом, хотя инцидентность пневмококкового эндокардита существенно снизилась в эпоху терапии пенициллином, эта патология еще достаточно часто регистрируется, а ее исходы при лечении только антибиотиками преимущественно неблагоприятны. Факторами риска летального исхода являются преклонный возраст, алкоголизм, диабет и сопутствующие болезни, способствующие развитию пневмококковой инфекции и разрушению клапанов сердца. Агрессивное течение пневмококкового эндокардита диктует необходимость его ранней диагностики и лечения. Эндоскопия позволяет быстро определить компетентность, степень разрушения клапанов, наличие параваскулярных абсцессов и определить необходимость хирургического вмешательства.

При прорыве миокардиального абсцесса может возникнуть гнойный перикардит. До широкого использования антибиотиков пневмококки являлись наиболее частым этиологическим агентом гнойного перикардита у детей. В настоящее время перикардит у детей встречается редко, и почти все случаи этой патологии наблюдаются у взрослых. Больные жалуются на боль в груди, шее, животе,

21

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

плечах или спине, ортопноз, сухой кашель, усталость. У пациентов регистрируется лихорадка, приглушенные тоны сердца.

1.4.5. Гемолитикоуремический синдром

Гемолитико-уремический синдром (ГУС), как осложнение инвазивной пневмококковой инфекции у детей, известен около 4-х десятилетий. Первоначально полагали, что это редкая патология. Первые 12 случаев были описаны в англоязычной литературе в 1977-1987 гг. Половина больных скончалась, а у большинства выживших развилась хроническая болезнь почек или гипертензия. В последние годы летальные исходы и заболеваемость существенно снизились, что может быть следствием достижения в ведении таких больных.

В настоящее время полагают, что ГУС пневмококковой этиологии составляет около 5% всех случаев ГУС у детей и 40% случаев не связанных с шига-подобным токсином E.coli. Инцидентность ГУС при инвазивной пневмококковой инфекции составляет около 0,4-0,6%, однако не исключается, что этот показатель значительно выше из-за гиподиагностики (отсутствие специфических лабораторных тестов и определения случая инфекции, трудности клинической диагностики и дифференциации с диссеминированной внутрисосудистой коагуляцией и микроангиопатической гемолитической анемией). В пользу этого свидетельствуют данные, что пневмококковый ГУС обычно регистрируется при пневмонии и менингите, редко – при бактериемической пневмонии.

2.Неинвазивные формы 2.1. Пневмококковый бронхит

Бронхит – воспаление бронхов, проявляющееся как самостоятельная болезнь и как осложнение других инфекционных и соматических болезней. Около 80% острого или хронического бронхита имеют инфекционную природу, из них примерно половина вызывается аэробными микроорганизмами, среди которых пневмококки выделяются наиболее часто.

Чаще пневмококковыми бронхитами болеют дети и лица пожилого возраста в связи со снижением защитных свойств слизистой бронхов, а также лица, работающие в неблагоприятных условиях и злоупотребляющих курением. Клинически острый бронхит проявляется ощущением першения в горле и саднения за грудиной. Затем появляется сухой болезненный кашель. Через 1-2

22

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

дня начинает отходить слизистая мокрота, может наблюдаться повышение температуры и общее недомогание. Продолжительность болезни 1-3 нед. Подозрение на острый бактериальный бронхит, вызванный «типичными» возбудителями дыхательных путей, к которым относятся пневмококки, возникает часто, но строгие доказательства, что он имеет бактериальную этиологию, в большинстве случаев отсутствуют. Среди хронических бронхитов бактериальной этиологии доминируют пневмококковые, которые колонизируют бронхиальное дерево. Обострение хронического бронхита чаще наблюдается в сырую холодную погоду. Основной симптом обострения - кашель с выделением слизистой или слизисто-гнойной мокроты. Субфебрильная температура наблюдается далеко не у всех больных. В большинстве случаев острого бронхита антибиотики не применяют. Назначают спазмолитики, отхаркивающие средства. Показаны щелочные ингаляции, дыхание паром, банки, горчичники. Больным хроническим бронхитом кроме указанных выше симптоматических средств только при тяжелом течении инфекции назначают антибиотики.

2.2.Острый средний отит

Кнаиболее частым бактериальным инфекциям верхних дыхательных путей у детей в возрасте от 6 до 18 мес. относится острый средний отит. Острый средний отит – инфекционное заболевание, сопровождающееся поражением слизистых оболочек полости среднего уха. Среди этиологических агентов острого среднего отита доминируют пневмококки. Пневмококковый средний отит часто регистрируется как осложнение острой вирусной инфекции. Группой повышенного риска его развития являются дети первых 5-ти лет жизни.

По разным источникам, у детей доля пневмококковых средних отитов составляет 28-55% всех регистрируемых отитов. По данным национального центра статистики США, ежегодно с отитом среднего уха педиатров посещают более 2 400 0000 пациентов, из которых диагноз «пневмококковый отит» ставится 30-50% больным. К 12 мес. у 62% детей хотя бы один раз регистрируется средний отит, максимум заболеваемости приходится на детей в возрасте 6 мес. – 1 год. Примерно у половины детей до 3-х лет регистрируется три и более эпизода.

Риск развития острого среднего отита выше у организованных детей, чем у их сверстников, не посещающих детские учреждения. Показатели заболеваемости детей острым средним отитом зависят от численности групп.

23

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

Заболевание развивается бурно. Появляется боль в ухе колющего, стреляющего характера, усиливающаяся в ночные часы, иррадиирует в соответствующую половину головы. Повышение температуры тела до 38-39оС. Боль при пальпации сосцевидного отростка. Инъекция сосудов, гиперемия барабанной перепонки. После прободения перепонки – оторея, снижение боли в ухе, литическое снижение температуры.

Поскольку в 70-80% случаев острого среднего отита спустя 2-7 дней после появления симптомов симптоматическое лечение (введение антисептических и спиртовых растворов в слуховой проход в виде капель или на турунде, согревающий компресс, местные сухие тепловые процедуры и др.) приводит к выздоровлению, единое мнение о целесообразности лечения антибиотиками отсутствует. Осложнением хронического среднего отита является стойкая перфорация барабанной перепонки, приводящее к потере слуха.

2.3.Острый синусит

Пневмококковый синусит составляет около половины всех бактериальных синуситов. По длительности течения выделяют острый синусит, рецидивирующий острый синусит, хронический синусит, обострение хронического синусита и нозокомиальный синусит.

Острый синусит чаще развивается после вирусных инфекций (гриппа, кори) с поражением верхних дыхательных путей, которые могут вызвать обтурацию синусов или канала уха полиморфноядерными лейкоцитами. Выделяют острый гайморит, острый отмоидит, острый фронтит, сфеноидит, а также одновременное поражение нескольких пазух. При острых синуситах обычно выделяется монокультура, при хронических – смешанная. Общими симптомами острых синуситов является заложенность носа, головная боль, повышение температуры тела, выделения из носа. При гайморите ощущение тяжести, давление на глаза, боль в зубах на стороне поражения, слезотечение. При фронтите - боль в области лба, особенно утром вследствие затруднения оттока из пазух. Диагноз решает риноскопия, рентгенография придаточных пазух носа и диагностическая пункция для определения характера отделяемого и проведения микробиологического исследования.

Воспаление слизистой околоносовых пазух без лечения может продолжаться более 3 мес. и завершиться спонтанно. Острые пневмококковые синуситы

24

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

регистрируются примерно с равной частотой во всех возрастных группах. При рецидивирующем синусите (2-4 эпизода острого синусита в течение года) интервалы обострения составляют около 8 нед. и более. Синусит считают хроническим, если отсутствуют признаки острого воспаления, но клинически и рентгенологически воспалительный процесс выявляется более 3 мес.

2.4.Конъюктивит

Пневмококковый конъюнктивит – это инфекция, возникающая при аутоинфицировании конъюнктивы у ослабленных больных (детей и взрослых), у больных пневмонией или при «приобретении» пневмококков от других лиц. Инкубационный период составляет 1-2 дня. Инфекция начинается остро, сначала на одном, а затем на втором глазу, сопровождается интенсивным отеком век и отделением гноя. На конъюнктиве склеры могут наблюдаться точечные кровоизлияния, а на веках – плотные или нежные, легко снимающиеся пленки. У новорожденных в первые недели жизни может возникнуть «слезоточивая» форма пневмококкового конъюнктивита. Она характеризуется гиперемией, незначительным отеком конъюнктивы век и глазного яблока, отделяемым в виде слизи и светобоязнью.

Основными возбудителями конъюнктивитов являются H. influenzae, S. pneumoniae и аденовирусы. Пневмококки выявляются у каждого третьего пациента с бактериальным конъюнктивитом.

Список литературы

Баранов А.А., Брико Н.И., Намазова-Бранова Л.С., Ряпис Л.А. Стрептококки и пневмококки. М., Феникс, 2013, 301 с.

Чечулин А.Г., Синопальников А.И., Черниховская Н.Е. Пневмония. М., 2002, 400 с. Лобзин Ю.В., Казанцев А.П. Руководство по инфекционным болезням. С.- Петербург, Комета, 1996, 720 с.

Покровский В.И., Брико Н.И., Ряпис Л.А. Стрептококки и стрептококкозы. М., Геотар-Медиа, 2006, 544 с.

Руднов В.А. Рекомендации по классификации, диагностике и лечению сепсиса. Инфекции и антимикробная терапия, 2002, том 4, № 1, с. 18-23 Белошицкий Г.В., Королева И.С., Кошкина Н.И. Пневмококковые менингиты в

Российской Федерации. Эпидемиология и вакцинопрофилактика 2009;2: с.21 - 6.

25

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

1.4. Антимикробная терапия и резистентность пневмококков к антибактериальным препаратам Лекция/Мединар «Резистентность пневмококков к антибактериальным препаратам (АБП)»

Учебные цели – формирование и развитие у обучающихся профессиональных компетенций, посвященных определению устойчивости пневмококков к АБП, включая знания о механизмах приобретения возбудителем устойчивости, ее проявлениях и динамике.

Продолжительность занятия – 2 часа Контрольные вопросы:

1.Классификация возбудителя по наличию антибиотикорезистентности.

2.Каковы критерии чувствительности к пенициллину штаммов пневмококка, выделенных из ликвора (согласно критериям CLSI 2013)?

3.Назовите критерии чувствительности к пенициллину штаммов пневмококка, выделенных из локусов, отличных от ликвора (согласно критериям CLSI

2013)?

4.Каковы основные механизмы приобретения устойчивости пневмококка к АБП?

5.Характеристика устойчивости пневмококков к АБП на территории Российской Федерации.

6.Назовите основные методы определения чувствительности пневмококков к АБП.

7.В чем заключается принцип серотипирования штаммов пневмококка методом латекс-агглютинации?

8.Для чего применяется Е-тест?

Семинар/Самостоятельная работа «Антимикробная терапия и резистентность пневмококков к антибактериальным препаратам»

Продолжительность занятия – 4 часа Учебные цели – углубление профессиональных компетенций в области

рациональной антибиотикотерапии пневмококковых инфекций и связанным с ней феноменом резистентности возбудителя к АБП.

26

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

Вопросы для изучения:

1.Устойчивость к АБП и ее механизмы

2.Динамика устойчивости

3.Распространение устойчивых клонов и факторы, способствующие данному процессу

4.Определение чувствительности пневмококка к антибиотикам

Обучающие материалы

1. Устойчивость к АБП и ее механизмы

Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам приобрела проблему планетарного масштаба. К концу 90 гг. прошлого столетия не у всех серотипов пневмококков выявлялась устойчивость к антибиотикам. В большинстве случаев ее находили у серотипов 6В, 9V, 14, 19F, 23F. Серотипы более низких порядковых номеров (1, 3, 4, 5) обычно были чувствительны к -лактамам и к другим группам антибиотиков.

Выделение резистентных к антибиотикам пневмококков при разных клинических формах инфекции не одинаково. Максимально часто они выявляются при остром отите и гайморите, а реже - при бактериемии и выделении пневмококков из обычно стерильных мест. Наиболее часто устойчивые пневмококки выделяются от больных детей младшего возраста и пожилых. Хотя каждому серотипу свойственна генетическая гетерогенность, устойчивые к -лактамам штаммы часто относятся к определенным клонам, большинство из которых приобретают устойчивость и к триметоприм/сульфаметоксазолу, эритромицину, хлорамфениколу и тетрациклину.

Механизмы устойчивости пневмококков к антибиотикам определяются хромосомными и внехромосомными факторами наследственности. Среди хромосомных механизмов в первую очередь следует отметить устойчивость к -

лактамам.

В течение нескольких десятилетий пневмококки были чувствительны к пенициллину, однако к концу 60 гг. прошлого столетия все чаще стали выделяться устойчивые к нему штаммы. Резистентность к пенициллину определяется кумулятивными мутациями в генах, контролирующих пенициллинсвязывающие белки. Помимо этого, она может возникать при приобретении «мозаичных» генов

27

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

от других видов стрептококков. У пневмококков существуют пять таких связывающих пенициллин белков (1а, 1b, 2x, 2a, 2b) с большой молекулярной массой и один белок с небольшой молекулярной массой. Изменения в белках 1a, 2x и 2b формируют умеренную устойчивость к пенициллину, а модификация белка 2b - высокий уровень. Изменение белков 2b, 2x и 1a возникают при трансформации «резистентных» последовательностей ДНК, формирующихся в результате нескольких реципрокных рекомбинаций между S. pneumoniae, S. mitis, S. oralis и S. sangius. Полагают, что существует глобальный пул генов устойчивости к пенициллину, формируемый комменсальными стрептококками и пневмококками.

Устойчивые к пенициллину пневмококки, изолированные из носоглотки детей с острым отитом, более чем в трети случаев несут мутации генов pbp1a, pbp2x и pbp2b. Снижение чувствительности к -лактамам тесно связано с мутациями в трех PBP-генах. Макролиды часто являются препаратами выбора при лечении внегоспитальной пневмококковой пневмонии. Однако к ним в последние годы наблюдался рост устойчивости, связанный с экспансией детерминант устойчивости как на клональном уровне, так и из-за возникновения новых клонов вследствие горизонтального переноса генов. Первоначально полагали, что устойчивость пневмококков к эритромицину возникает при метилировании некоторых последовательностей остатков аденина (A2058) 23S рРНК, что сопровождается снижением аффинитета эритромицина к рибосоме. Такой механизм устойчивости, ответственный за резистентность к 14-15-членным макролидам, у пневмококков связан с геном mefE, который формирует так называемый «М-фенотип». Помимо этого, у пневмококков выявлена устойчивость, обусловленная выбросом антибиотика из клетки (эффлюкс резистентность). Этот механизм сообщает перекрестную устойчивость пневмококков к большинству макролидов, линкозамидам, стрептограмину В и формирует MLS-фенотип.

В США у 75% штаммов пневмококков устойчивость к макролидам определялась эффлюксом, а у 25% - с изменениями в рибосомах. За счет эффлюкса МПК макролидов составляла 1-32 мкг/мл, а рибосом – 64 мкг/мл. Дефектные по эффлюкс системе пневмококки чувствительны к кларитромицину. Полагают, что существуют более десяти генов, ответственных за эффлюкс макролидов. Клональное распространение пневмококков способствует широкой диссеминации

28

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

устойчивости к макролидам. В Испании большинство устойчивых к эритромицину (ermB) штаммов были резистентны к тетрациклину (tetM) и хлорамфениколу (catpC194) или только к тетрациклину (tetM).

Хинолоны широко используются в клинической практике с конца 80 гг. 20 века. В последние годы устойчивость пневмококков к фторхинолонам приобретает угрожающий характер. Она определяется активным эффлюксом и является следствием замен нуклеотидов в области последовательностей, ответственных за синтез топоизомеразы II типа, ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Новейшие

ципрофлоксацина и левофлоксацина в 4-8 раз. Все фторхинолоны активны в отношении пневмококков, устойчивых к пенициллину.

Что касается устойчивости, определяемой внехромосомными элементами наследственности, то резистентность к тетрациклину, канамицину, макролидам и линкозамидам сообщается конъюгативным Tn 1545.

Выделяя несколько механизмов устойчивости пневмококков к антибиотикам, считают, что она редко формируется за счет точечных мутаций, а в основном возникает при трансформации и приобретении транспозонов. С другой стороны, в

основе разных уровней устойчивости пневмококков к -лактамам лежат

разнообразные механизмы изменчивости.

Таким образом, пневмококки обладают как природной устойчивостью к антибиотикам, так и способностью приобретать ее за счет различных механизмов, преимущественно через трансформацию от микроорганизмов, занимающих одинаковые с ними ниши.

Важнейшим механизмом генерации генетической гетерогенности в этом случае является горизонтальный перенос генов, который создает и будет создавать проблемы терапии пневмококковых инфекций. Особенно это актуально в становлении устойчивости пневмококков к β-лактамным антибиотикам за счет рекомбинаций со стрептококками, занимающими с пневмококками одну нишу обитания. В конечном счете, можно говорить о существовании общего генофонда устойчивости, который постоянно обновляется. До настоящего времени выраженной антибактериальной активностью и клинической эффективностью

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

линкозамидам, тетрациклинам и котримоксазолу. Активность фторхинолонов в отношении пневмококков варьирует. Высокой активностью из группы фторхинолонов обладают левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин.

2. Динамика устойчивости

До 60 гг. прошлого столетия пневмококки были чувствительны к пенициллину. Впервые устойчивость к нему у пневмококков выявлена в 1967г. в Австралии, затем при вспышечной заболеваемости в Новой Гвинее и Южной Африке. В 197080 гг. устойчивость к пенициллину и другим антибиотикам резко выросла в странах Западного полушария. К концу 80 гг. во многих странах мира она достигла от 10 до 20%. Исследования пневмококков из Австралии, Юго-Восточной Азии, Африки и Европы показали, что с 1979 по 1987 гг. устойчивость к пенициллину повысилась более чем в 60 раз.

Среди 11 азиатских стран (Корея, Япония, Вьетнам, Таиланд и др.) более 50% штаммов были высокоустойчивы к пенициллину, а в некоторых госпиталях в Корее и Японии она выявлялась почти у 80% изолятов. В рамках программы АНЗОР (Азиатский регион) выявлен 40-кратный рост устойчивости пневмококков к пенициллину за период с 1977 по 1997 гг.

ВКанаде в 1995-1999 гг. удельный вес штаммов с промежуточной устойчивостью к пенициллину у неинвазивных штаммов пневмококков постепенно повышался, а штаммов с высоким уровнем устойчивости снижался. К концу срока наблюдения удельный вес устойчивых к эритромицину пневмококков вырос у неинвазивных штаммов с 4% до 14%, а у инвазивных - с 1% до 24%. Более 80% неинвазивных штаммов и 47% инвазивных штаммов пневмококков были устойчивы к триметоприм/сульфаметоксазолу.

ВАвстралии до 3% изолятов пневмококков высокоустойчивы как к пенициллину, так и цефалоспоринам. Еще большее распространение устойчивости пневмококков к цефалоспоринам было выявлено в США, где первоначально она встречалась реже, чем к пенициллинам. Со временем на отдельных территориях до 27% резистентных к пенициллину штаммов пневмококков были устойчивы к цефотаксиму. Он оказался неэффективным при лечении инфекций, вызванных резистентными к пенициллину пневмококками.

Во Франции кроме устойчивости к пенициллину большинство штаммов оказались

резистентными к хлорамфениколу, котримоксазолу, эритромицину или

30