5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Иммунопрофилактика_пневмококковых_инфекций_Брико_Н_И_ред_,_Симонова

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

эффективность вакцинопрофилактики данной вакциной», более подробно рассмотренном ниже в разделе п…..

Существует различия между понятием «иммунизирован против инфекции» и «защищен против инфекции». Если при инфекции определен защитный уровень антител, то иммунологическая эффективность будет отражать профилактическую. В противном случае профилактическая эффективность будет оцениваться по снижению заболеваемости.

Иммунологическая эффективность препарата является ключевым фактором обеспечения успеха всей прививочной кампании. Несомненно, что имеет значение и выбранная тактика иммунизации, и схема прививок, и качество проведения иммунопрофилактики, однако без вакцины с высокой иммуногенностью все эти мероприятия не достигнут конечного результата – обеспечения зашиты привитого от инфекции и снижения заболеваемости населения.

Иммунологическая эффективность оценивается по следующим показателям: коэффициент иммунологической эффективности, процент сероконверсии, длительность поствакцинального иммунного ответа, уровень сероконверсии.

1.Коэффициент иммунологической эффективности (КИЭ)

a – число привитых с иммунологическим сдвигом;

A – число привитых (опытная группа), у которых исследовались парные сыворотки (сразу перед вакцинацией и через определенные сроки после вакцинации, обычно через 21 день);

b – число лиц с иммунологическим сдвигом среди непривитых (контрольная группа);

B – число лиц, не подлежавших вакцинации (контрольная группа), у которых исследовались парные сыворотки.

КИЭ указывает долю лиц среди привитых, у которых формируется иммунный ответ только вследствие вакцинации, выражается в процентах. Иммунологический сдвиг означает не просто появление специфических антител, а титр антител на уровне не ниже протективного при данной инфекции. Если

141

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

исходно у лиц был некоторый титр антител, но оценивают его нарастание по сравнению с исходным титром.

Иммунологический сдвиг оценивается путем исследования парных сывороток непосредственно перед вакцинацией и через определенный период времени (обычно, через 21 день) и у лиц, подвергшихся иммунизации, и лиц из контрольной группы.

2.Процент (доля) сероконверсии (С) (показатель сероконверсии)

a – число привитых с иммунологическим сдвигом;

A – число привитых (опытная группа), у которых исследовались парные сыворотки.

Процент сероконверсии означает долю лиц с иммунологическим сдвигом среди привитых. Этот показатель указывается в наставлениях к вакцине. Считается, что вакцина иммунологически эффективна, если процент сероконверсии ≥ 90%.

3.Длительность иммунного ответа.

Этот показатель определяется путем оценки в динамике титра специфических антител при многолетних наблюдениях за привитыми. Динамика снижения титра антител определяет сроки проведения ревакцинации. Однако следует помнить, что длительность сохранения иммунитета варьирует в зависимости от применяемого препарата, индивидуальных особенностей организма прививаемого и других факторов.

4. Выраженность иммунного ответа (среднегеометрическая титра антител). При оценке иммуногенности вакцины дополнительно определяют выраженность иммунного ответа. С этой целью вводят градацию уровня иммунного ответа (в титрах антител или МЕ) и рассчитывают долю лиц среди привитых, соответствующих градации.

Используется также такой показатель как среднегеометрическая титра антител (СГТ). СГТ рассчитывается как log2 от титра антител. Титр антител переводится в СГТ и далее либо приводится средний арифметический показатель СТГ среди привитых, либо аналогичным образом дается градация показателя и распределение привитых соответственно данной градации в процентах.

142

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

Иммунологическая эффективность наряду с другими характеристиками оценивается в несколько этапов, каждый из которых требует проведения разных типов исследований. На каждом этапе проводится оценка указанных ранее показателей иммуногенности вакцины наряду с другими характеристиками.

Этапы оценки иммунологической эффективности вакцин.

1.До регистрации препарата.

1.1.Стадия доклинических испытаний на животных.

1.2.Стадия клинических испытаний – контролируемый эпидемиологический эксперимент в клинических условиях.

1.3.Стадия полевых испытаний – контролируемый эпидемиологический эксперимент в полевых условиях.

2.После регистрации препарата: пострегистрационные (постмаркетинговые)

исследования – неконтролируемый эпидемиологический эксперимент.

До регистрации препарата на стадии доклинических испытаний осуществляются лабораторные исследования, испытания на лабораторных животных, что имеет свои этические аспекты, регламентированные Токийской декларацией (1975 г.), отечественными нормативными документами, запрещающие варварские методы экспериментирования на животных. Разрабатываются методы испытаний, которые позволяют сократить численность животных для испытаний и контроля МИБП (методы in vitro, централизация исследований и другие).

Клинические испытания на людях являются обязательными для МИБП, предназначенных для людей, после всех необходимых доклинических исследований, исключающих опасность для людей. МИБП сначала испытываются на взрослых, а затем и на детях, если предназначены для назначения детям. Клинические испытания осуществляются в рамках существующей в России системе государственных испытаний МИБП, по программам, утвержденным Комитетом по иммунобиологическим препаратам при Минздраве РФ, контролируется Национальным органом контроля МИБП, включая Комитет по медицинской этике, проводятся на независимых от разработчика базах. Все серии препаратов, вводимые людям на стадии клинических испытаний, проходят тщательную проверку в Национальном органе контроля.

При проведении биомедицинских исследований необходимо соблюдать этические и правовые нормы и руководствоваться следующими принципами: уважение к

143

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

личности испытуемого, польза для него, группы людей или человеческого общества в целом, справедливость, отсутствие дискриминации. Обязательным является соблюдение принципа добровольного информированного согласия лиц, участвующих в испытании МИБП (или родителей детей). Согласие оформляется в письменном виде на языке испытуемого, подписывается им и ответственным за испытание. Участник эксперимента должен быть полностью информирован о целях исследования, о препарате, результатах предварительных исследований, процедуре вакцинации, выгоде и пользе вакцинации, степени риска, возможности осложнений, неудобствах, мерах предосторожности и другие данные. Поскольку всегда имеется определенный риск возникновения осложнений, осуществляется страхование участников эксперимента и компенсация за возможный ущерб оговаривается в информированном согласии. Сохраняется конфиденциальность полученных при исследовании данных. Важным правом является право участника на отказ от участия в испытании на любом его этапе.

Оценка иммунологической эффективности на стадии клинических испытаний проводится в соответствии с общими принципами организации и проведения контролируемого эпидемиологического эксперимента, а именно, двойного слепого рандомизированного контролируемого клинического испытания, со специфическими дополнительными положениями при испытании вакцин:

Клинические испытания осуществляют на ограниченных контингентах людей (не более 100 человек в группе) и затем на расширенных контингентах. Отбор лиц для участия в эксперименте осуществляется по определенным критериям. Исследования вакцин проводят на здоровых людях, если только не испытываются иммунотерапевтические МИБП.

Перед вакцинацией у лиц из опытной и контрольной групп специфические антитела должны отсутствовать. Если невозможно подобрать лиц без антител вследствие широкой распространенности инфекции, циркуляции возбудителя и наличия латентной иммунизации (например, при гриппе, гепатите А, ветряной

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

применения метода рандомизации (случайно-выборочного метода) при разделении участников эксперимента по группам; Опытная группа получает испытуемую вакцину, а контрольная – плацебо

(используется «наполнитель» вакцины без антигена, или вместо плацебо вводят препарат сравнения – другую вакцину для профилактики другого заболевания с учетом эпидемиологической целесообразности его вакцинопрофилактики на данной территории). Схема иммунизации, дозировка, место введения испытуемой вакцины и препарата сравнения должны быть идентичны.

Эксперимент является двойным слепым: участники не знают о принадлежности к опытной или контрольной группе, как и медицинский персонал, осуществляющий вакцинацию, лабораторно-клиническое обследование. Кодирование препаратов и шифровка других материалов (например, сывороток крови) осуществляется специальной комиссией.

Участники эксперимента находятся в условиях лечебно-профилактического учреждения (в клинических условиях).

Для исследования всех сывороток отводится короткий промежуток времени.

Требуется стандартность диагностических препаратов. Иммунологические тесты должны быть высокочувствительными.

Необходим выбор адекватного вида теста для оценки иммуногенности, что определяется характером иммунного ответа: столбняк, дифтерия, корь, паротит, краснуха, полиомиелит, гепатиты В и А, грипп - определение уровня циркулирующих специфических антител путем постановки РНГА или ИФА; туберкулез, туляремия, бруцеллез – оценка клеточных реакций в кожноаллергических пробах.

Исследуются парные сыворотки - непосредственно перед вакцинацией и через определенный период времени (обычно, через 21 день) у лиц опытной и контрольной группы. При введении нескольких доз вакцины берется 3-4 образца сыворотки.

Титры антител сопоставляют с защитным уровнем антител для каждого инфекционного заболевания.

Исключается действие факторов, которые могут повлиять на результаты (прием антибиотиков, кортикостероидов и других препаратов).

145

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

На этапе после регистрации препарата оценивается иммунологическая эффективность вакцины, уже зарегистрированной и применяемой для вакцинации населения. Исследования проводятся среди следующих групп населения:

-выборочно среди различных возрастных групп;

-прицельно в индикаторных группах, получающих прививки в соответствии с возрастом;

-в группах риска: дети из детских интернатов, домов ребенка и др.

Определяются иммунологические показатели у привитых лиц данных групп. Осуществляется также сравнение показателей привитых и непривитых лиц в данных группах. Исследования проводятся на постоянной основе в рамках иммунологического (серологического) мониторинга при эпидемиологическом надзоре за инфекциями, при которых осуществляется иммунопрофилактика. Могут быть проведены и специально организованные пострегистрационные исследования иммунологической эффективности вакцины.

2.Общая характеристика полисахаридных поливалентных пневмококковых вакцин.

Капсульные полисахариды являются основными протективными антигенами пневмококков, однако, их разнообразие существенно затрудняет разработку эффективной вакцины. Создание вакцины, содержащей все 93 варианта пневмококковых полисахаридов представляется мало реальным. Более перспективным направлением оказалось создание вакцины, содержащей ограниченное количество полисахаридных антигенов. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что на глобальном уровне более 80% наиболее тяжелых инвазивных заболеваний вызываются 20 серотипами, а 13 серотипов вызывают 70% – 75% заболеваний.

Первой антипневмококковой вакциной была 14-валентная полисахаридная, вошедшая в медицинскую практику в 1977 г., в 1983 г. в практику была внедрена: 23-валентная полисахаридная вакцина (ППВ23). В состав ППВ23 входят очищенные капсульные полисахариды наиболее распространенных серотипов (1,

2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F

и 33F). К основным недостаткам этой вакцины относятся низкая иммуногенность у детей до 2-х лет, которые являются одним из наиболее уязвимых контингентов, а

146

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

также неспособность индуцировать иммунологическую память, поскольку полисахариды относятся к Т-независимым антигенам.

Первоначально полагали, что поскольку все серотипы пневмококков имеют один и тот же С-белок, уровень которого при многих протекающих с воспалительной реакцией инфекциях повышен, он может быть использован для получения вакцины. Эти надежды не оправдались. В последующем усилия были направлены на разработку полисахаридной вакцины. Такой поливалентный препарат был создан и в настоящее время используется для специфической профилактики пневмококковых инфекций. Его протективная активность выше при инвазивных, чем при неинвазивных пневмококковых инфекциях.

Состав пневмококковых полисахаридных вакцин (ППВ). В состав вакцин,

производимых Merck and Company, Inc. (Pneumovax 23) и Lederle Laboratories

(Pneu-Immune 23), входят 23 очищенных полисахарида капсулы S. pneumoniae

(серотипы 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F и 33F). Они индуцируют протективные антитела, по меньшей мере, против 85%-90% серотипов, вызывавших в 90-е годы прошлого столетия в США инвазивные пневмококковые инфекции среди детей и взрослых, в том числе против шести серотипов (6B, 9V, 14, 19A, 19F и 23F), которые наиболее часто вызывают инвазивные инфекции, обусловленные устойчивыми к антибиотикам штаммами.

Показания к применению ППВ. Вакцинации подлежат лица в возрасте 65 и более лет; иммунокомпетентные в возрасте 2 и более лет с повышенным риском приобретения пневмококковой инфекции и летального исхода, имеющие хронические заболевания; дети в возрасте 2 и более лет с функциональной или анатомической аспленией; дети в возрасте 2 и более лет, проживающие в условиях с высоким риском приобретения инфекции; иммунонедостаточные лица в возрасте 2 и более лет с высоким риском приобретения инфекции.

В США пневмококковая вакцинация рекомендуется примерно 31 млн. человек в возрасте 65 и более лет и приблизительно 23 млн. человек в возрасте менее 65 лет. Однако по ряду причин в США охват вакцинацией лиц, относящихся к группам повышенного риска развития пневмококковых инфекций, составляет около половины от планируемого. В Канаде 23-валентную пневмококковую вакцину рекомендуют вводить всем лицам 65 лет и старше и детям с 2 лет. Хотя

147

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

вакцинация проводится бесплатно лицам с повышенным риском развития пневмококковых инфекций, до недавнего времени охват ею в этом государстве был небольшим и составлял ежегодно менее 12 на 10000 населения.

Иммуногенность ППВ. У 80% и более молодых здоровых вакцинированных лиц через 2-3 нед после вакцинации наблюдается двукратное и более повышение титра типоспецифических антител. Иммунный ответ на содержащиеся в вакцине 23 антигена разный. Хотя он наблюдается у лиц преклонного возраста и других лиц, относящихся к группам повышенного риска развития пневмококковых инфекций, титры антител к отдельным антигенам у них могут быть ниже, чем у здоровых. Исключение составляют дети 2 лет и более с функциональной или анатомической аспленией, у которых титры примерно такие же, как у здоровых того же возраста.

Уиммунонедостаточных лиц антитела на пневмококковую вакцину часто не выявляются или их титры низкие. У больных с лейкемией, лимфомой, множественной миеломой титры антител значительно ниже, чем у иммунокомпетентных. Больные с хроническими заболеваниями почек, трансплантацией почки или нефролитическим синдромом вырабатывают антитела в более низком титре, чем здоровые взрослые. У больных лимфогранулематозом антитела к пневмококковой вакцине появляются до спленэктомии, облучения или химиотерапии. Однако во время химиотерапии титр предсуществующих антител у них может понижаться, а ответ на пневмококковую вакцину может быть ослаблен, как и у больных с синдромом иммунодефицита, сформировавшимся вследствие ВИЧ-инфекции. Вакцинацию ВИЧинфицированных рекомендуется проводить до наступления СПИД-синдрома.

Уздоровых взрослых после вакцинации титры антител к большинству антигенов пневмококковой вакцины повышены, по меньшей мере, в течение 5 лет, у отдельных лиц они снижаются до исходного уровня к 10 году. Снижение титров антител в течение 3-5 лет после вакцинации наблюдается у отдельных детей со спленэктомией, последовавшей после травмы, и у больных с серповидноклеточной анемией. Сходная динамика снижения титров антител регистрируется у детей с нефритным синдромом. Титры антител падают спустя 5-10 лет у лиц преклонного возраста, перенесших спленэктомию, у пациентов с почечной патологией, требующей диализа, и лиц с трансплантированными органами.

148

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

Низкое или быстрое падение титров антител после вакцинации наблюдается у больных с лимфогранулематозом и множественной миеломой.

Поскольку индуцируемые вакциной титры антител существенно снижаются спустя 5-10 лет, а у отдельных лиц и ранее, предусмотрена ревакцинация. Хотя точные сроки ее проведения не регламентированы, следует учитывать, что пневмококковая вакцина защищает, по меньшей мере, 9 лет после первого введения.

3.Вакцина «Пневмо-23»: общая характеристика и состав, сроки и условия хранения, показания и противопоказания к применению, побочные реакции, иммуногенность.

Общая характеристика и состав «Пневмо - 23». В 1999 г. в России для профилактики пневмококковой инфекции зарегистрирована первая вакцина «Пневмо23», которая производится французской компанией «Санофи Авентис Пастер» и защищает против пневмококков 85% серотипов, циркулирующих в Европе и 90% серотипов, устойчивых к пенициллину.

Вакцина выпускается в виде монопрепарата. Каждая доза (0,5 мл) содержит по 0,025 мг очищенных капсульных полисахаридов Streptococcus pneumoniae 23

серотипов: 1, 2, 3, 4, 5, 6В, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F, а также фенольный буферный раствор (фенол, натрия хлорид, натрия фосфат двуосновной, натрия фосфат одноосновной двуводный, вода для инъекций).

Вакцина представляет собой бесцветную прозрачную жидкость, выпускается в

форме раствора для внутримышечного и подкожного введения, в шприцах (1 доза - 0,5 мл - 1 шприц).

Сроки и условия хранения. Срок годности вакцины «Пневмо-23» составляет 2 года, вакцина с истекшим сроком годности использованию не подлежит. Транспортирование и хранение осуществляется в соответствии с санитарноэпидемиологическими правилами при температуре от 2°С до 8°С, замораживанию не подлежит.

Противопоказания к применению. Противопоказаниями к применению ППВ 23 являются:

-острые инфекционные и неинфекционные заболевания;

-обострения хронических заболеваний;

149

Учебно-методическое пособие для врачей «Иммунопрофилактика пневмококковых инфекций»

-сильная реакция или поствакцинальные осложнения на предыдущее введение препарата;

-гиперчувствительность к компонентам, входящим в состав вакцины;

-первые два триместра беременности (кроме случаев, когда риск инфицирования перевешивает риск вреда от введения препарата).

противопоказаниями, иммунизация проводится через 2-4 недели после выздоровления или в период реконвалесценции или ремиссии.

Вслучае легкого клинического течения острых респираторных, а также кишечных инфекционных заболеваний иммунизацию проводят сразу после нормализации температуры тела.

Использование полисахаридной поливалентной пневмококковой вакцины не рекомендуется у лиц, получавших этот препарат в течение предыдущих 3 лет. Перенесенная пневмококковая инфекция (независимо от достоверности диагноза) не является противопоказанием к иммунизации, которая назначается при риске инфицирования.

Побочные реакции. Вакцина проявляет слабую реактогенность. При введении ППВ 23 у 5% привитых возможно развитие побочных реакций. В ряде случаев отмечаются:

•Болезненность, покраснение, уплотнение или припухлость в месте инъекции. Данные реакции носят умеренный характер и быстро проходят.

•Тяжелые местные реакции (в редких случаях) типа феномена Артюса, имеющие обратимый характер и проходящие без каких-либо последствий. Как правило, данные реакции развиваются у лиц с высоким уровнем противопневмококковых антител.

•Умеренное повышение сохраняющееся не более 24 часов после вакцинации.

Вочень редких случаях возможно развитие других общих реакций – аденопатии, сыпи, артралгии и аллергических реакций (крапивница, отек Квинке, анафилактическая реакция).

ВНЦЗД РАМН в 2006-2010гг. было введено 355 доз ППВ 23. Местные

побочные реакции в виде гиперемии или уплотнения в месте инъекции

150