5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / ВИЧ СПИД И ДЕТИ 2007

Введение в комбивир еще одного из самых мощных нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы – абакавира, тризивир позволит преодолеть формирование резистентности к ретровиру и эпивиру.

Кивекса.Препарат включает эпивир (300 мг), авакавир (600 мг) принимается 1 раз в сутки. Оптимальный профиль безопасности На фоне применения Кивексы отмечена низкая частота прерывания терапии из-за нежелательных явлений в течение первых 6 недель терапии.

Из 1519 пациентов, в течение 48 недель получавших Кивексу в клинических исследованиях, только один прервал терапию из-за развития НЯ. Кивекса – оптимальная основа терапии, обладающая хорошим профилем безопасности и переносимости Кивекса. Низкий риск развития липодистрофии. Частота возникновения периферической липодистрофии к 96 неделе исследования была статистически достоверно ниже в группе пациентов, получавших ABC/3TC (p= 0.001)6 :

У5% пациентов из группы, получавшей ABC + 3TC /EFV

У39% пациентов из группы, получавшей d4T + 3TC /EFV На фоне применения Кивексы у пациентов риск развития отдаленных нежелательных (липолистрофии) явлений существенно ниже по сравнению

счасто назначаемыми на сегодняшний день комбинациями НИОТ (d4T +ddI, d4T + 3TC, ddI + 3TC)

Кивекса предпочтительный препарат для профилактики ВИЧ - инфекции и новорожденных при анимии и невозможности использовать комбивир.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИ-

ОТ) – новейший класс антиретровирусных веществ, которые останавливают репликацию ВИЧ. Эти препараты действуют на тех же стадиях процесса, что и нуклеозидные ингибиторы ОТ, но другим образом. Они не встраиваются в растущую цепь ДНК, а присоединяются непосредственно к обратной транскриптазе, вблизи ее каталитического участка, предотвращая преобразование РНК ВИЧ в ДНК. Каждый из препаратов этого класса обладает уникальной структурой, однако все они подавляют репликацию только ВИЧ-1, но не активны в отношении ВИЧ-2. Принципиальное ограничение применения ННИОТ в качестве монотерапии связано с быстрым развитием вирусной резистентности, возможно формирование перекрестной устойчивости вируса к различным ННИОТ (но не к нуклеозидным ингибиторам ОТ), что связано с возникновением мутаций в ОТ. ННИОТ синергичны с большинством нуклеозидных аналогов и ингибиторов протеазы, что позволяет более успешно использовать их в комбинированной терапии.

120

В настоящее время в мировой практике для терапии ВИЧинфекции используются три ННИОТ – делавирдин, невирапин, эфавиренц (стокрин).

Делавирдин (Rescriptor, Upjohn) – выпускается в таблетках по 100

мг, суточная доза составляет 1200 мг (400 мг 3); 51% препарата выводится с мочой и 44% – с калом.

Наиболее характерным проявлением токсичности делавирдина является сыпь.

Невирапин (Viramune, Берингер Ингельхайм) – лекарственная форма – таблетки 200 мг и суспензия для перорального применения 10 мг в 1 мл. Препарат проникает во все органы и ткани, в том числе в плаценту и центральную нервную систему. Препарат принимается по

схеме: первые 14 дней – по 200 мг 1 раз в день, далее по 200 мг 2 раза в день.

Вирамун (невирапин) высокоэффективен как в начальной, так и в поддерживающей антиретровирусной комбинированной терапии. Весьма существенно, что вирамун высокоэффективен как у пациентов с развившейся резистентностью к ингибиторам протеазы, так и у пациентов с непереносимостью данной группы препаратов. Следует отметить, что препарат, нормализуя жировой обмен, уменьшает побочные эффекты ингибиторов протеазы.

При совместном применении невирапина с ингибиторами протеазы, пероральными контрацептивами, рифабутином, рифампином снижаются плазменные концентрации этих веществ, поэтому необходим тщательный мониторинг.

Другие ННИОТ находятся в стадии клинических испытаний, среди них – ловирид – неконкурентный ингибитор ОТ ВИЧ-1, уникален по структуре, обладает одинаковым для всех ННИОТ механизмом действия, характеризуется быстрым развитием вирусной резистентности.

Компанией DuРont-Merk был разработан новый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы эфавиренц (Efavirenz, сустива, DMP-266, стакрин), который обладает длительным периодом полураспада (40-55 часов), в связи с чем возможен однократный прием препарата в дозе 600 мг/сут (AIDS Clinical Care, 1998). В настоящее время эфавиренц утвержден к применению в России.

Ингибиторы протеазы. Синдром липодистрофии. Ингибиторы протеазы (ИП) представляют собой гетерогенный по структуре класс противовирусных средств, которые, в отличие от ингибиторов обратной транскриптазы, действуют на заключительном этапе репродукции ВИЧ.

medwedi.ru 121

Вирусная протеаза включается в работу на стадии воспроизведения вирионов. Аспартат-протеаза действует как ножницы, разрезая полоски белков на зрелые вирусные частицы, которые затем покидают инфицированную клетку-воспроизводителя ВИЧ. Ингибиторы протеазы связывают активный участок фермента, предупреждая образование полноценных вирусных частиц, способных поражать другие клетки.

Этот класс противоретровирусных средств в настоящее время считается самым высокоактивным в отношении ВИЧ-инфекции. Для оказания противовирусного эффекта ингибиторам протеазы, в отличие от нуклеозидных аналогов, не требуется внутриклеточный метаболизм, поэтому они сохраняют продолжительный эффект в хронически инфицированных клетках.

В настоящее время в мировой практике применяются 4 ингибитора протеазы ВИЧ – саквинавир (инвираза), индинавир (криксиван), нелфинавир (вирасепт), ритонавир (норвир).

Саквинавир (инвираза; Hoffmann La-Roche) – первый из ингибиторов протеазы, утвержденный для применения при ВИЧ-инфекции – является наиболее мощным из них, подавляя in vitro образование синцития, улучшая функцию дендритных клеток, несущих антиген, что позволяет предполагать способность препарата восстанавливать иммунный статус.

Саквинавир в форме геля (SGC), выпускаемый под названием Фортоваза, отличается высокой биодоступностью по сравнению с твердой формой препарата (HGC). Применяется в дозе 1200 мг 3 раза в сутки или 1600 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром 400 мг 2 раза в сутки. Одновременное применение комбинации саквинавир/ритонавир (400 мг/400 мг) обеспечивает удобство дозирования – 2 раза в сутки, рекомендовано для первой линии терапии.

В 1999 году установлен новый режим дозирования фортовазы. Новая схема лечения, при которой ингибитор протеазы фортоваза (саквинавир) назначается один раз в сутки в комбинации с минимальными дозами ритонавира (другого ингибитора протеазы), позволяет поддерживать терапевтические концентрации саквинавира в течение всего 24-часового интервала дозирования. Фортоваза назначается в дозе 1600 мг в сутки + ритонавир 100 мг в сутки.

Нелфинавир (вирасепт; Roche-Agouron Pharmaceuticals) – рекомендован для лечения ВИЧ-инфекции как у взрослых, так и у детей (Ragni M. et al., 1992). Препарат активен в отношении как ВИЧ-1, так и ВИЧ-2.

122

Препарат выпускается в следующих лекарственных формах: таблетки 250 мг, таблетки, покрытые оболочкой 250 мг, порошок для приема внутрь 50 мг/1 г.

Рекомендуемые дозы для взрослых – 750 мг 3 раза в сут. или 1250 мг 2 раза в сутки, для детей – 20-30 мг/кг веса тела х 3 раза в сут. Биодоступность нелфинавира при пероральном приеме составляет до 80%.

Большинство из наблюдавшихся в клинических исследованиях побочных эффектов были выражены слабо. Самым частым побочным действием при использовании нелфинавира в рекомендованных дозах была диарея. Другие возможные побочные эффекты: сыпь, метеоризм, тошнота, уменьшение числа нейтрофилов, повышение активности кретинкиназы и АЛТ/АСТ.

Нелфинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата больным с нарушением функции печени.

Ритонавир (норвир; Abbott Laboratories) показал наилучшую эф-

фективность при использовании его в дозе 600 мг 2 раза в сутки. Препарат может быть использован для монотерапии или в комбинации с нуклеозидными аналогами.

Прием ритонавира может сопровождаться появлением нежелательных проявлений, таких как аллергические реакции, тошнота, рвота, диарея, анорексия, парестезии, астения, изменения печеночных тестов, а также диабет, характерный для всех утвержденных ингибиторов протеазы.

Резистентность к ритонавиру часто вызывает возникновение резистентности к индинавиру, реже – к нелфинавиру.

Индинавир (криксиван; Merck) имеет преимущество по сравнению с саквинавиром и ритонавиром: из-за низкой связываемости с белками достигает более высоких концентраций в плазме, тканях и проникает в ЦНС. Рекомендуемая доза препарата составляет 2400 мг/сут. (800 мг 3 р.), индинавир принимается натощак за 1 час до или 2 часа после приема пищи, биодоступность при пероральном приеме составляет 65%. Изучается возможность использования препарата у детей.

При приеме индинавира могут отмечаться такие нежелательные осложнения как диабет, гемолитическая анемия, а также нефролитиаз и дизурия, которые связаны со способностью индинавира образовывать кристаллы в моче.

Фирма Берингер Ингельхейм представляет новый ингибитор протеазы – типранавир. Это первый препарат из нового класса непептид-

medwedi.ru 123

ных ингибиторов протеазы. Клинические испытания показывают, что основными побочными эффектами препарата являются гастроинтестинальные проявления, особенно диаррея, которая обычно успешно лечится (V.Miller et al., 2000).

Предложен новый препарат – лопинавир, который является ингибитором протеазы и отчетливо снижает уровень вирусной нагрузки. Лопинавир в комбинации с другим ингибитором протеазы – ритонавиром получил название калетра. Калетра – первый комбинированный препарат из класса ингибиторов протеазы ВИЧ, производимый компанией «Abbott Laboratories» с 2000 года и зарегистрированный в России в феврале 2002 года. Сочетание в одной капсуле Калетры 133,3 мг лопинавира и 33,3 мг ритонавира (80 мг лопинавира и 20 мг ритонавира в 1 мл раствора для приема внутрь), позволяет достичь высоких, длительно сохраняющихся концентраций лопинавира в плазме крови, которые обеспечивают мощный противовирусный эффект препарата при приеме его в дозе 400/100 мг 2 раза в день.

При наличии у больных ВИЧ-инфекцией гепатита В или С необходимо с острожностью назначать калетру, поскольку у них может быть повышение уровня АЛТ. На фоне приема калетры наблюдали развитие панкреатита. В части случаев отмечали повышение уровней триглицеридов.

Формы выпуска:

–мягкие желатиновые капсулы: рекомендуемая доза для взрослых

–3 капсулы 2 раза в день во время еды, каждая капсула калетры содержит 133,3 мг лопинавира и 33,3 мг ритонавира;

–раствор для приема внутрь: рекомендуемая доза раствора калетры для приема внутрь взрослым пациентам – 5 мл 2 раза в день во время еды, рекомендуемая доза для детей от 6 месяцев до 12 лет определяется в соответствии с площадью поверхности тела ребенка, каждые 5 мл содержат 400 мг лопинавира и 100 мг ритонавира.

Принимать калетру легко: нет ограничений по диете, нет требований по количеству употребляемой жидкости.

Фармакокинетический профиль позволил разработать первый ИП для приема один раз в день (2 капсулы по 200 мг) – атазанавир (зри-

вада). Атазанавир имеет благоприятный профиль побочных эффектов, редко вызывает образование резистентных форм, безопасен и эффективен в течение более 48 недель, не вызывает повышения уровня липидов и триглицеридов.

Новыми кандидатами, способными заменить ингибиторы протеазы, являются АВТ 378 и типранавир.

124

Типранавир представляет собой новый класс непептидных ингибиторов протеазы ВИЧ-1. Типранавир показал великолепную активность в отношении разнообразных лабораторных штаммов ВИЧ-1 и изолятов, полученных от больных, включая резистентные к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы ВИЧ – зидовудину и делавирдину. Предшествующие эксперименты показали, что комбинация типранавира с ритонавиром дополнительно проявляет умеренный синергичный антивирусный эффект в отношении ВИЧ-изолятов, чувствительных к ритонавиру, и сильная синергия возникает в отношении изолятов, резистентных к ритонавиру.

Darunavir (презиста) Новый ИП. Отличается более прочным связыванием с активным сайтом протеазы и медленной выработкой резистентности.

•У больных с выраженной резистентностью к ИП, получавших презисту показано достоверное улучшение показателей РНК ВИЧ и CD4 в сравнении с контролем.

•Эффект АРВТ сохраняется даже в присутствии ≥ 3 первичных ИП-мутаций.

•Презиста обычно хорошо переносится. Наиболее частые побочные эффекты – тошнота и рвота. Реже – диарея.

•Препарат обладает низкой гепатотоксичностью.

•Наиболее приемлемой дозировкой является 600 мг презисты + 100 мг ритонавира 2 раза в сутки.

Новым классом противовирусных препаратов являются ингибиторы фузии – препарат Т-20 (Enfuvirtide). Возможные преимущества ингибиторов фузии: эффективность, безопасность, отсутствие перекрестной резистентности. Возможные недостатки: парентеральное введение, образование антител, высокая стоимость. Препарат Т-20 сливается с gp 41 – поверхностным маркером ВИЧ – и, тем самым, делает невозможным соединение ВИЧ с клетками, имеющими рецептор CD4. Существенно отметить, что Т-20 (энфувиртид) синергичен по своему действию с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, а также с протеазой.

Отечественные антиретровирусные препараты. Отечественный азидотимидин (тимазид) («Ассоциация АЗТ») выпускается в капсулах по 0,1 г и рекомендуется к использованию в тех ситуациях, когда показано применение ретровира, зидовудина. Одним из наиболее эффективных отечественных препаратов является фосфазид, который выпускается «Ассоциацией АЗТ» под коммерческим названием никавир (5'-Н-фосфонат натриевая соль азидотимидина), таблетки 0,2 г.

medwedi.ru 125

Никавир относится к классу ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ. Препарат защищен не только российским, но и зарубежными патентами.

Никавир близок к широко применяемому для терапии ВИЧинфекции азидотимидину (Тимазид, Ретровир) по своей химической структуре, механизму действия, противовирусной активности, однако, значительно менее токсичен для организма (в 6-8 раз), а также обладает пролонгированным действием, то есть дольше сохраняется в крови в терапевтической концентрации, что дает возможность предполагать схему его приема один раз в сутки.

Вкачестве стандарта рекомендована схема приема никавира по 0,4

гдва раза в день. Для детей: 0,01-0,02 г на килограмм веса в 2 приема. Рекомендуется принимать препарат перед едой и запивать стаканом воды. При поражениях центральной нервной системы ретровирусом препарат назначают в суточной дозе 1,2 г. При выраженных побочных явлениях (маловероятно) суточная доза снижается до 0,4 г у взрослых и до 0,005 г на килограмм веса у детей. Курс лечения – неограниченный, при необходимости прерывистыми курсами не менее трех месяцев.

Никавир хорошо переносится не только взрослыми, но и детьми.

Впоследние годы количество антиретровирусных средств постоянно увеличивается, лечение ВИЧ-позитивных лиц становится комплексным и продолжает совершенствоваться. При назначении антиретровирусной терапии выделяют пациентов с асимптомной и симптоматической ВИЧ-инфекцией, а среди последних – категорию лиц с продвинутой стадией болезни. Отдельно рассматриваются подходы к назначению антиретровирусной терапии в острую фазу заболевания, а также основные принципы для смены неэффективных режимов или их отдельных компонентов.

4.2.2.Рекомендации по началу антиретровирусной терапии

Решение относительно начала антиретровирусной терапии должно приниматься совместно врачом и пациентом. Перед назначением терапии в каждом случае необходимо произвести клинико-лабораторное обследование больного, определить клинические показания и противопоказания, оценить лабораторные параметры и, с учетом полученных данных, выработать приемлемую схему лечения. Чрезвычайно важно провести с больным психологическую подготовку с целью обеспечения неукоснительного выполнения избранного режима.

126

Решение о начале антиретровирусной терапии, а также ее изменении должно основываться на мониторинге таких параметров, как уровень РНК ВИЧ в плазме (вирусная нагрузка) и количество CD4+ Т- клеток в периферической крови.

В соответствии с международными рекомендациями антиретровирусная терапия показана больным:

–с уровнем ВИЧ РНК выше 30000 копий/мл,

–уровнем CD4 лимфоцитов 350 106/л или 350/ L и ниже,

–лечение также можно рекомендовать больным с ВИЧ РНК от 5000 до 30000 копий/мл и уровнем CD4 лимфоцитов между 350 и

500 106/л,

– терапию можно также считать показанной, если CD4 лимфоциты

выше 500 106/л, а ВИЧ РНК от 5000 до 30000 копий/мл с учетом возможной прогрессии заболевания у больных с высокой вирусной нагрузкой.

Лечение серьезных оппортунистических заболеваний должно предшествовать антиретровирусной терапии.

При этом учитывается риск индивидуальной токсичности, взаимодействия лекарств, их фармакокинетика. Большое значение придается заинтересованности больного в лечении и способности быть приверженным к терапии.

Согласно рекомендациям МЗ РФ (1999, 2001) показаниями к началу АРТ являются острая ВИЧ инфекция и стадии III А-Б и В, лабораторными показаниями являются: снижение CD4 лимфоцитов ниже 0,3х109 при повышении концентрации РНК ВИЧ в крови более 60000 коп/мл. Если эти показатели выявлены впервые, то для решения вопроса об АРТ необходимы повторные исследования с интервалом не менее 4-х недель. Количественное измерение уровня РНК ВИЧ в плазме рекомендуется выполнять непосредственно перед назначением антиретровирусной терапии и через 4-8 недель лечения, что позволяет оценить начальную эффективность терапии. У большинства пациентов за это время происходит быстрое снижение вирусной нагрузки (приблизительно в 3-5 раз), а через 12-16 недель она становится ниже уровня определения (<500 копий РНК/мл плазмы). Скорость снижения вирусной нагрузки индивидуальна и зависит от многих факторов: начального уровня вирусной нагрузки и количества CD4+Т-клеток, наличия предшествующей терапии и ее продолжительности, а также присутствия оппортунистических инфекций и приверженности пациента выбранному режиму.

medwedi.ru 127

Последующие измерения вирусной нагрузки должны выполняться каждые 3-4 месяца. Если через 6 месяцев лечения дважды измеренная вирусная нагрузка остается более 500 копий РНК/мл плазмы, антиретровирусная терапия должна быть изменена.

Не рекомендуется измерять вирусную нагрузку в течение 4 недель после завершения лечения любой интеркуррентной инфекции, симптоматического заболевания или после иммунизации.

С целью получения более достоверных результатов определение вирусной нагрузки должно выполняться в одних и тех же условиях ввиду существующих различий среди коммерческих тестов.

Терапия первой линии: терапия должна проводиться комбинацией препаратов с высокой противовирусной активностью и хорошей переносимостью. Первая схема должна оставлять стратегические варианты на будущее, т.е. включать препараты, дающие наименьшую перекрестную резистентность.

Рекомендуемые схемы: АZТ+3TC+IDV, AZT+3TC+EFV.

Иногда по тем или иным причинам (непереносимые нежелательные эффекты, взаимодействие лекарственных веществ, отсутствие препарата и т.д.) приходится прерывать антиретровирусную терапию. Достоверных сведений о том, на сколько дней, недель или месяцев можно без последствий отменить один препарат или всю комбинацию, нет. Если возникает необходимость в прерывании антиретровирусной терапии на длительный срок, то теоретически лучше отменить все препараты, чем продолжать терапию одним или двумя антиретровирусными средствами. Такой подход позволяет свести к минимуму риск появления устойчивых штаммов вируса.

Перерыв в противовирусной терапии рекомендуют также отечественные авторы (О.Г.Юрин, 1999 год). Однако, с нашей точки зрения, перерыв возможен только при контроле за уровнем CD4-клеток и вирусной нагрузкой.

4.2.3. Побочные эффекты антиретровирусной терапии

Выделяют классоспецифические побочные эффекты (характерные для класса препаратов) и характерные для конкретных препаратов в составе класса.

Классоспецифические побочные эффекты НИОТ: гиперлактатемия с возможным стеатозом печени, в редких случаях – липодистрофия.

Классоспецифические побочные эффекты ИП – расстройства ЖКТ, гиперлипидемия, липодистрофия, снижение чувствительности периферических тканей к инсулину. Метаболические нарушения, вы-

128

званные ИП, коррелируют с продолжительностью их приема. Нарушения липидного обмена могут являться фактором риска в развитии сер- дечно-сосудистых заболеваний.

Подходы к снижению побочных эффектов АРТ: выбор комбинаций препаратов с минимальными побочными эффектами, оптимизация доз препаратов (использование мониторинга), возможность перерыва в лечении, более поздние сроки начала терапии или поочередное назначение разных схем, использование новых, менее токсичных препаратов или менее токсичных лекарственных форм.

Использование ингибиторов протеазы привело к возникновению синдрома липодистрофии, который характеризуется перераспределением жировых отложений: потерей жировой клетчатки в области лица и отложением жира в области живота и шеи (горб «Буффало») с увеличением груди, а также диабетом и риском кардиоваскулярных заболеваний. Ингибиторы обратной транскриптазы в меньшей степени причастны к этому синдрому.

Симптомы не являются основанием для отмены ингибиторов протеазы. Следует решить вопрос о переводе на эфавиренц или назначить ингибитор протеазы атазанавир, который не вызывает липополидистрофии и даже способен корригировать синдром.

4.2.4. Резистентность при ВИЧ-инфекции

Резистентность является результатом изменения участка связывания ингибитора с белком-мишенью. Типы резистентности в зависимости от метода определения: фенотипическая определяется способностью ВИЧ расти при высоких концентрациях АРВП, генотипическая выражается как изменения нуклеотидной последовательности гена, кодирующего вирусный белок, являющийся мишенью действия АРВП, «виртуальный фенотип». Первичные мутации являются специфическими по отношению к АРВП и снижают чувствительность вируса не менее, чем в 4 раза, вторичные мутации способствуют селекции штаммов вируса, имеющих в своем геноме первичные мутации.

Тест на определение резистентности позволяет значительно повысить эффективность лечения, назначенного на основе его результатов. Общепринята необходимость определения резистентности вируса к АРВП у больных, получавших антиретровирусную терапию (особенно две и более схем). Однако, возможность инфицирования резистентными штаммами вируса требует постановки теста уже при составлении

medwedi.ru 129