6 курс / Иммунология / Лимфопоэз_Иммунные_реакции_Тимус
.pdf
30
Входе отбора или вскоре после него Т-клетки теряют один из корецепторов (CD8 или CD4) и тем самым подразделяются на две субпопуляции:
CD4+, CD8- (будущие |
CD4-, CD8+ (будущие |
Т-хелперы) |
Т-киллеры) |
Это приводит к продолжению положительной селекции (с участием тех же клеток стромы): отбираются Т- клетки с эффективным «правильным» взаимодействием, т. е. взаимодействием вида
[(Т-клетка)-TCR, CD8+] – [АД–(антиген ГКГ-I)-Эпителиоцит]
или
[(Т-клетка)-TCR, CD4+] – [АД–(антиген ГКГ-II)-Эпителиоцит]
В остальных клетках, где указанные взаимодействия слабы, запускается апоптоз
31
III.Отрицательная селекция (отбраковка) Т-клеток в тимусе
Всохранившихся Т-клетках усиливаются синтетические процессы,
благодаря чему на поверхности возрастает количество TCR и корецепторов, и клетки приобретают способность к эффективному узнаванию той или иной антигенной детерминанты (при рассмотренных выше условиях)
Одновременно Т-клетки перемещаются в еще более глубокие зоны тимуса: на границу коры с мозговым веществом или даже в мозговое вещество
Здесь они вступают во взаимодействие с клетками макрофагического ряда – дендритными и интердигитирующими,
которые представляют Т-клеткам антигенные детерминанты (пептиды), встречающиеся в составе собственных белков организма. Каждый из этих пептидов должен присутствовать в двух вариантах:
в комплексе с антигеном ГКГ класса I (для селекции CD8-
клеток – будущих Т-киллеров)
в комплексе с антигеном ГКГ класса II (для отбора CD4-
клеток – будущих Т-хелперов)
При этом и происходит отрицательная селекция: выбраковываются (путем запуска апоптоза) те Т-клетки, которые настроены против собственных антигенных детерминант организма, т. е. вступают в прочное взаимодействие с одной из дендритных или интердигитирующих клеток
32
Зачем это знать врачу?
Аутоиммунные заболевания связаны с нарушением работы иммунной системы, что приводит к потере иммунологической толерантности. Одним из примеров является болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб, Базедова болезнь), при которой рецепторы тиреотропного гормона (ТТГ) на фолликулярных клетках щитовидной железы воспринимаются как антигены. Антитела, образующиеся против рецепторов ТТГ, связываются с этими рецепторами и стимулируют клетки к высвобождению избыточного количества гормонов щитовидной железы. Пациенты с болезнью Грейвса имеют увеличенную щитовидную железу, экзофтальм (выпячивание глазных яблок), тахикардия и другие симптомы
33
IV. Итоги
Два типа селекции различаются тем, что прочное взаимодействие Т-клетки с антигенпредставляющей клеткой:
при положительной селекции |
при отрицательной |
сохраняет Т-лимфоцит |
селекции ведет к его гибели |
Витоге большая часть (до 90%) созревающих в тимусе Т-клеток погибает. Причем гибель клеток происходит не только из-за
неудачной реаранжировки генов и последующей селекции, но и из-за токсического действия продуктов распада ДНК (метаболитов пурина), которые попадают в межклеточную среду тимуса при массовом разрушении тимоцитов
Оставшиеся клетки – это Т-хелперы и Т-киллеры, способные к эффективному узнаванию на поверхности различных клеток чужеродных пептидов (в комплексе с белками ГКГ)
Однако Т-хелперы еще не вполне зрелые: они не подразделены на две субпопуляции – ТХ1 («помощники» Т-киллеров, клетки воспаления) и ТХ2 («помощники» В-клеток)
Преобразование исходного Т-хелпера (ТХ0) в ТХ1 или ТХ2 происходит лишь после встречи с антигеном – в начале
иммунной реакции
34
В-лимфоциты
В-клетки в костном мозге пролиферируют и созревают в особом микроокружении, обеспечивающимся стромальными клетками костного мозга
В процессе созревания В-клетки экспрессируют на своей поверхности компоненты В-рецепторного комплекса:
Иммуноглобулины M (IgM) или D (IgD), |
CD79, который образует комплекс с |
которые представляют собой BCR |
В-клеточным рецептором и генерирует |
|
сигнал после распознавания антигена BCR |
|
СD79 состоит из двух белковых цепей, |
|
называемых CD79A и CD79B (также известных |
|
как Igα и Igβ). Обе цепи CD79 содержат |
|
тирозинсодержащий активационный мотив |
|
(ITAM) во внутриклеточных хвостах, который |
|
они используют для распространения |
|
сигнала в B-клетке |
35
Связывание антигена с |
Фосфорилирование тирозина |
|
рецепторным комплексом |
||
в ITAM |
||
антигена В-лимфоцитов |
||
|
Активация факторов транскрипции, которые управляют экспрессией генов, необходимых для дальнейшего развития В-клеток
Аутоантигены, присутствующие в костном мозге, проверяют антигенсвязывающую специфичность IgM или IgD на поверхности B-клеток
Это обязательный этап селекции, прежде чем В-клетки смогут продолжить свое созревание, проникнуть в периферические лимфоидные ткани и взаимодействовать с антигенами
Если аутоантигены прочно |
Если аутоантигены более слабо |
связываются с двумя или более |
связываются с рецепторным |
молекулами BCR на В-клетках, эти |
комплексом В-лимфоцитов, данные |
лимфоциты погибают путем |
клетки выживают и продолжают |
апоптоза |
созревание (при участии CD79 и ITAM) |
Расселение Т- и В-клеток
По окончании антигеннезависимого созревания В-лимфоциты (из костного мозга) и Т-лимфоциты (из тимуса) перемещаются в периферические лимфоидные органы (лимфоузлы, селезенку, лимфатические узелки слизистых оболочек), а также в кожу. Клетки, еще не встречавшиеся с антигеном, называются наивными или виргильными (девственными)
При этом в периферических лимфоидных органах имеются:
В-зоны |
Т-зоны |
участки преимущественной |
места сосредоточения Т-клеток |
локализации В-клеток и продуктов их |
|
дифференцировки |
|
36
Тимус
Второй центральный орган кроветворения – тимус. В нем происходят заключительные стадии антигеннезависимого созревания Т-лимфоцитов
I.Общие сведения
1)Развитие
Закладка тимуса происходит в конце первого-в начале второго месяца внутриутробного развития из эпителия глоточной кишки, в области III и IV пар жаберных карманов в виде тяжей многослойного эпителия
Дистальная часть зачатков III пары, утолщаясь, образует тело тимуса, а проксимальная вытягивается, подобно выводному протоку экзокринной железы
В дальнейшем тимус обособляется от жаберного кармана. Правый и левый зачатки сближаются и срастаются
Тимус отличается от прочих кроветворных органов тем,
что его строма имеет эпителиальную природу:
происходит из эпителия передней части первичной кишки
37
На 7-й неделе развития в эпителиальной строме тимуса человека появляются первые
лимфоциты
На 8-11-й неделе врастающая в эпителиальную закладку органа мезенхима с кровеносными сосудами подразделяет закладку тимуса на дольки
На 11-12-й неделе развития эмбриона человека происходит дифференцировка лимфоцитов, а на поверхности клеток появляются специфические рецепторы и антигены
На 3-м месяце происходит дифференцировка органа на мозговую и корковую части, они инфильтрируются лимфоцитами, и первоначальная типичная эпителиальная структура зачатка становится трудноразличимой
Эпителиальные клетки раздвигаются и остаются связанными друг с другом только межклеточными мостиками, приобретая вид рыхлой сети. В строме мозгового вещества появляются своеобразные структуры – слоистые эпителиальные тельца
38
Зачем это знать врачу?
При нарушении эмбриогенеза 3 и 4 жаберных карманов, которое возникает из-за делеции участка длинного плеча 22 хромосомы, развивается синдром Ди Джорджи. Данное заболевание сопровождается аплазией/гипоплазией тимуса и паращитовидных желез, нарушением формирования лицевой части черепа, дефектами сердечно-сосудистой системы. У пациентов с этим заболеванием нарушается образование Т-клеток. Следовательно, их иммунитет сильно снижен, и эти пациенты умирают в раннем возрасте от инфекций
39
2) Инволюция тимуса
Тимус формируется раньше других органов иммунной системы и к моменту рождения имеет значительную массу - в среднем 13,3 г (от 7,7 до 34 г)
После рождения
В течение первых 3 лет жизни ребенка тимус растет наиболее интенсивно. В период от 3 до 20 лет масса тимуса довольно стабильна (в среднем 25,7-29,4 г)
После 20 лет масса тимуса постепенно уменьшается вследствие возрастной инволюции. У пожилых и стариков масса тимуса составляет 13-15 г