6 курс / Иммунология / Лимфопоэз_Иммунные_реакции_Тимус

20

Предшественники В-лимфоцитов, или про-В-лимфоциты. Клетки В-лимфопоэтического ряда продолжают свое развитие в красном костном мозгу

Класс IIІ образуют два вида унипотентных

Предшественники Т-лимфоцитов, или про-Т-лимфоциты, перемещаются из красного костного мозга в тимус, для чего преодолевают гематотимусный барьер. Это удается лишь 5% клеток, покинувших красный костный мозг. В тимусе происходят дальнейшие стадии антигеннезависимого созревания Т-клеток

В-лимфобласты (пре-В-лимфоциты)

Класс IV

Т-лимфобласты (пре-Т-лимфоциты)

Это, как и все бласты, крупные светлые клетки. Их размножение должно давать такое количество клеток, которое необходимо для последующего формирования огромного количества клонов с различной иммунной специфичностью

На данной стадии развития и происходят ключевые события: перестройка (реаранжировка) генов и селекция клеток. По другим представлениям, эти события (по крайней мере, первое из них) совершаются раньше – в про- и (или) пре-лимфоцитах

21

IV. NK-клетки

NК-клетки в зрелом состоянии не подразделяются на клоны с разной иммуноспецифичностью. Они образуются в красном костном мозгу по формально аналогичной схеме:

Класс II: клетка предшественница

Класс III: клетка предшественника NK-

клеток (про-NK)

Класс IV: NK-бласт (пре-NK)

Класс V: незрелая NK-клетка

Класс VI: NK-клетка

В данном случае реаранжировки генов не происходит

22

Антигеннезависимая дифференцировка лимфоцитов

Антигеннезависимая дифференцировка: реаранжировка генов в созревающих В- и Т-клеткахі

Реаранжировка генов в В-лимфоцитах

Реаранжировка генов в Т-лимфоцитах

23

I.Исходное состояние генов иммунокомпетентности

Чем вызвана необходимость в реаранжировке генов?

Геном человека не может содержать гены антител (иммуноглобулинов) сразу против всех возможных антигенов. Это потребовало бы на порядок увеличить его размеры: вместо 46 хромосом понадобилось бы, например, 460 хромосом

Поэтому в хромосомах любой клетки организма (в т.ч. гемопоэтической стволовой клетки, ГСК) содержатся не длинные гены целых пептидных цепей всевозможных иммуноглобулинов (Ig), а короткие гены нескольких пептидных участков, из которых состоит цепь Ig

Причем, для каждого такого участка имеется до нескольких сотен аллелей (вариантов) его короткого гена

В очень упрощенном виде это можно представить так. Будем считать, что полная цепь Ig состоит из четырех участков (a, b, c, d), и геном содержит 300 различных аллелей гена A, 20 аллелей̆ гена B, 200 аллелей гена C и 10 аллелей гена D.

Вместе это составляет всего 530 коротких генов – вместо миллиардов длинных генов полных цепей Ig

24

II.Суть реаранжировки генов

Входе же лимфопоэза ферменты рекомбиназы «выхватывают» из каждого

аллельного множества по одному произвольно выбранному короткому гену и «сшивают» «избранников» в один (в Т-клетках) или в два (в В-клетках) полных гена Ig

В результате, в каждой клетке образуются гены лишь для одного вида Ig (состоящего из цепей одного или двух видов), но общее количество вариантов полных генов, а, следовательно, и самих Ig, а значит и лимфоцитов с разной иммунной специфичностью, получается весьма большим (от 107 до 1010)

Благодаря реаранжировке генов, образуется большое количество разных иммунокомпетентных клеток, отличающихся по своей антигенной специфичности

В перестройку вначале вовлекаются гены лишь одной из двух гомологичных хромосом

25

III.Результат

Сохранившиеся клетки размножаются, так что из каждой клетки образуется клон – совокупность лимфоцитов (пока еще незрелых) с одинаковой иммунной специфичностью

По разным оценкам, число таких клонов (отдельно для В- и отдельно для Т- лимфоцитов) варьирует от 107 до 1010

Затем новые гены (продукты реаранжировки) начинают работать, и продукты их экспрессии появляются на поверхности лимфоидных клеток: в случае В-клеток это иммуноглобулины классов М (IgM) и D (IgD), выступающие в качестве BCR, а в случае Т-клеток – более просто устроенные Ig-подобные белки (TCR)

Каждый такой рецептор способен взаимодействовать лишь с одним определенным антигеном – таким, чья структура комплементарна рецептору

27

I.Особенности функционирования Т-клеток.

1)Т-клетка может иммуноспецифически взаимодействовать из всех антигенных структур только с такими, которые являются клетками. Причем, взаимодействие успешно лишь при выполнении двух условий:

Если на поверхности этих клеток имеются многочисленные копии пептида – антигенной детерминанты (АД), комплементарной TCR – рецептору Т-клетки. Антигенные детерминанты образуются в результате неполного расщепления клеткой всевозможных белков (антигенов) – как чужих, так и собственных

Если эти АД находятся не в свободном состоянии, а в комплексе со строго определенными белками – антигенами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ)

28

2)Для взаимодействий Т-клетки имеют на поверхности, помимо TCR, дополнительные белки-корецепторы – CD антигены. Поэтому селекция начинается только после появления и того, и другого

CD антигены (антигены кластеров дифференцировки) – групповые антигены на мембране клеток, объединяющие клетки, имеющие сходные морфофункциональные характеристики или находящиеся на определенной стадии дифференцировки

CD антигены являются гликопротеидами, многие относятся к суперсемейству иммуноглобулинов:

Причем, к началу селекции этого различия еще нет: все Т-клетки имеют на своей поверхности оба корецептора – и CD4, и CD8

29

Основные кластеры дифференцировки и их функции:

II.Положительная селекция (отбраковка) Т-клеток в тимусе

Первый тур – положительная селекция (в глубоких слоях коры тимуса): отбираются те Т-клетки, которые способны к взаимодействию (с помощью своих TCR и корецепторов) с антигенами ГКГ того или другого класса (независимо от того, какой пептид связан с этими белками)

В остальных вновь образованных Т-клетках (с «плохим» TCR) запускается процесс самоуничтожения - апоптоз

В качестве «инспекторов», проверяющих способность созревающих Т-клеток к взаимодействию, выступают эпителиальные

клетки стромы тимуса