6 курс / Иммунология / Лимфопоэз_Иммунные_реакции_Тимус

10

4) Подведем некоторые итоги:

В одном белке может содержаться несколько разных антигенный детерминант

Для В- и для Т-лимфоцитов набор АД в одном и том же белке, очевидно, различен

В любом микроорганизме содержится большое количество различных белков, поэтому в ответ на ту или иную инфекцию вовлекается сразу много клонов В- и Т-лимфоцитов

II.Антигены ГКГ

1)Термин «антиген» чаще всего означает чужеродное вещество, способное вызвать иммунную реакцию. Однако иногда в него вкладывают несколько более широкий смысл, обозначая как «антигены», так и собственные белки организма, которые вызывают иммунную реакцию или участвуют в ней при определенных условиях

Это, в частности, относится к очень важной группе мембранных гликопротеинов, за которыми закрепилось название

«антигены главного комплекса гистосовместимости», или сокращенно «антигены ГКГ»

2)Общие свойства ГКГ:

Главный комплекс гистосовместимости (ГКГ) – это совокупность генов, кодирующих указанные гликопротеины. Данные гены

сосредоточены в коротком плече хромосомы 6

Не нужно путать:

11

Исходное представление о ГКГ возникло в связи с трансплантацией тканей и феноменом их отторжения. Было предположено, что на поверхности всех клеток имеется набор белков (антигенов), который различается у разных людей, узнается лимфоцитами и определяет реакцию отторжения. Отсюда термин «гистосовместимость» в общем названии этих белков. Впоследствии выяснилось, что белки ГКГ участвуют и практически во всех других иммунных реакциях

В англоязычной научной литературе для обозначения ГКГ используется аббревиатура

МНС (от major histocompatibility complex), а в медицинской литературе (т. е.

применительно лишь к человеку) – термин «гены НLА» (human leucocyte antigens), поскольку у человека антигены ГКГ впервые были обнаружены на лейкоцитах

3) Полиморфизм ГКГ

Гены, входящие в ГКГ, как правило, имеют много аллелей

Каждый человек имеет свою комбинацию аллелей всех генов ГКГ

Это и создает практически неповторимый индивидуальный набор поверхностных белков на клетках человека

12

4) Классы антигенов ГКГ

Антигены ГКГ подразделяются на три класса

13

Антигены ГКГ 2 класса:

Присутствуют только у АПК, В-лимфоцитов и активированных Т-лимфоцитов

Синтезируются в ЭПС

Представляют внеклеточные (бактерии/паразиты) антигены Т-хелперам (CD4) – участие в клеточном и гуморальном иммунном ответе

Классы главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) и соответствующие им лимфоциты:

ГКГ x CD = 8

ГКГ II класса x CD4 = 8,

ГКГ I класса x CD8 = 8

III.Антигенпредставляющие клетки (АПК)

Способностью представлять (презентировать) антигенные пептиды Т-лимфоцитам обладают антигенпредставляющие клетки

14

Презентации антигенных пептидов предшествуют стадии:

Захват поступившего в организм антигена

Переработка антигена

Формирование комплексов накопившихся антигенных пептидов с собственными молекулами главного комплекса гистосовместимости, постоянно синтезирующийся в этих клетках

Транспортировка образовавшихся комплексов на мембрану антигенпрезентирующей клетки

Доставка во вторичные лимфоидные органы, где и происходит встреча с Т-лимфоцитами и распознавание образовавшегося комплекса Т-клеточным рецептором

IV. Как образуются комплексы АД с белками ГКГ – презентация антигенов

15

1) Пептиды эндогенного происхождения

Белки ГКГ-I связывают и представляют АД эндогенных белков клетки, т.е. таких белков, которые синтезированы в самой этой клетке

Это могут быть не только собственные белки клетки, но также белки вирусов и прочих инфекционных агентов внутриклеточной локализации

Многие (хотя не все!) эндогенные белки распадаются не в эндо- и лизосомах, а в протеосомах – безмембранных белковых комплексах цитоплазмы, имеющих цилиндрическую форму и обладающих протеазной активностью

Образуются в протеосомах пептиды длиной по 8–11 аминокислотных остатков, которые:

проникают во внутреннее пространство ЭПС (с помощью ТАР-белка)

связываются здесь (по одному) с молекулами белков ГКГ-I (синтезированными на шероховатой ЭПС), входя в специальную щель на их поверхности

и в таком состоянии выводятся на поверхность клетки

Врезультате, каждая ядросодержащая клетка «выставляет» для «фэйс-контроля»

антигенные детерминанты своих многочисленных белков, и среди них могут присутствовать АД тех белков (вирусных, опухолевых, трансплантата), которые делают клетку нежелательной

Такие клетки и служат объектом атаки специфических Т-киллеров

16

2) Пептиды внешних антигенов

Антигенпредставляющие клетки (АПК) могут представлять на своей поверхности АД и других антигенов самой разной природы

Надо только, чтобы целые или фрагментированные образцы антигенных агентов (макромолекул, бактерий и т.д., включая также объекты клеточной иммунной реакции – опухолевые и прочие видоизмененные клетки) подверглись фагоцитозу со стороны потенциальных АПК – в первую очередь, всевозможных макрофагов и В-лимфоцитов

Тогда антиген оказывается внутри АПК в составе эндосомы – вначале ранней, а затем – поздней (по более привычной номенклатуре – лизосомы), где расщепляется до пептидов размером 15-20 аминокислотных остатков

Та же судьба ждет и многочисленные собственные мембранные белки АПК (в том числе и белки ГКГ обоих классов), которые в ходе эндоцитоза попадают в стенку или в полость пиноцитозных пузырьков.

Они тоже расщепляются до крупных пептидов

Из шероховатой ЭПС через аппарат Гольджи в эндосому прибывают вновь синтезированные молекулы белков ГКГ-II. Правда, на время пути во внутреннем пространстве ЭПС активность молекул ГКГ-II блокируется дополнительной пептидной цепью – во избежание связывания эндогенных пептидов

В эндосоме этот «пояс верности» удаляется, молекулы ГКГ-II связывают по одному пептиду и выводятся на поверхность клетки. В итоге, АПК с помощью белков ГКГ-II представляют на поверхности еще одно большое множество пептидов (помимо тех, что связаны с белками ГКГ-I). И в этом множестве лишь небольшая доля пептидов (порядка 0,1 %) представляют собой АД чужеродного антигенного агента

Такие АД – объект поиска Т-хелперов. Но, обнаружив АПК с искомой антигенной детерминантой, Т- хелпер не атакует АПК, а лишь активирует и стимулирует к действию более компетентные клетки – В-лимфоциты или Т-киллеры, основной «удар» которых приходится на источник этой АД

17

Общие сведения о лимфопоэзе

2)У взрослого человека антигеннезависимое созревание постепенно затухает – и основным источником пополнения популяции лимфоцитов в организме становится антигензависимый лимфопоэз

3)Антигензависимый этап лимфопоэза представляет собой, по существу, иммунные реакции

18

II.Ключевые события антигеннезависимого этапа лимфопоэза

На данном этапе происходит формирование у лимфоцитов иммуноспецифичности. Это достигается с помощью ряда уникальных процессов, из которых наиболее важными являются:

19

III.Подразделение лимфопоэтических клеток на классы

Подразделение лимфопоэтических клеток на шесть классов не всегда используется в литературе и может быть произведено с некоторой долей условности

В случае антигеннезависимого лимфопоэза: