6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (44)

между группами также статистически достоверны (р<0,001).

Тест на фекальный калпротектин оказался положительным (более 60 мг/кг) у 16 и ложноотрицательным у 1 пациента с язвенным колитом. У 36 больных с синдромом раздраженного кишечника проба была отрицательной (менее 60 мг/кг)

иу 9 – ложноположительной. Чувствительность фекально-

го калпротектина по отношению к язвенному колиту составила

94,1%, специфичность – 80,0%,

эффективность – 87,1%, положительная прогностическая ценность – 60,0%, отрицатель-

ная – 97,3%.

В качестве сравнения приведем результаты других исследований. Так, R. D’Inca и соавт. получили чувствительность фекального калпротектина по отношению к воспалительным заболеваниям кишечника на уровне 78%, специфичность – 83%, положительную прогностическую ценность

– 86%, отрицательную – 80% [6]. В то же время в исследовании А. Carroccio и соавт. чувствительность фекального калпротектина по отношению к воспалительным заболеваниям кишечника оказалась значительно выше и достигла 100%, а специфичность – 95% [5].

Уровень фекального калпротектина хорошо коррелирует с активностью язвенного колита

(r=0,80; р<0,0001) и скоростью оседания эритроцитов (r=0,64; р<0,01) и не коррелирует с распространенностью воспалительного процесса в кишечнике

(r=0,329; р>0,05). Аналогичные данные получены A.G. Røseth и соавт. при обследовании 62 больных язвенным колитом [8]. СОЭ превышала нормальные значения у 9 из 16 больных яз­ венным колитом и у 8 из 42 па­ циентов с синдромом раздраженного кишечника. Вычисление двустороннего варианта точного критерия Фишера показало, что превышавшие норму значения СОЭ достоверно чаще регистри-

ного колита. Необходимость колоноскопии при этом условии отпадает, что делает диагностику экономически менее затратной, а пациента избавляет от неудобств и испытаний, связанных с ее проведением.

Уровень фекального калпротектина имеет связь с активностью воспалительных заболеваний кишечника и потенциально пригоден как неинвазивный маркер для мониторинга обо-

Список литературы

1.Голофеевский В.Ю., Герасимо­ ва А.В., Ситкин С.И. Опыт применения высоких доз месалазина (салофалька) при лечении тяжелых вариантов обострения язвенного колита // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2002. – № 4.

– С. 20–21.

2.Краткое руководство по гаст-

роэнтерологии / Под ред.

В.Т. Ивашкина, С.И. Рапопорта,

Ф.И. Комарова. – М.: Изд. дом «М-Вести», 2001. – 457 с.

3.Логинов А.С., Парфенов А.И.

Болезни кишечника. – М., 2000.

– 32 с.

Номер фракции

Рис. 1. Фракции амилазы и белка в сыворотке крови у здорового человека и пациента с макроамилаземией после фильтрации на декстрановом геле (по J.E. Berk и соавт. [7]). В нормальной сыворотке фракция амилазы (черная линия) определяется отдельно от белковых фракций (синяя линия). При макроамилаземии фракция амилазы «накладывается» на протеинограмму, а в месте, соответствующем нормальной фракции амилазы, определяется лишь небольшое ее количество. То есть основная часть амилазы крови у пациента с макроамилаземией связана с белками

Рис. 2. Амилаза мочи здорового человека и пациента с макроамилаземией после фильтрации на декстрановом геле (по J.E. Berk и соавт. [7]). В моче здорового человека определяется нормальный уровень амилазы. В моче пациента с макроамилаземией активность амилазы резко снижена, так как фильтрация фракции амилазы крови, связанной с белками, затруднена и замедлена из-за большой молекулярной массы. В мочу попала лишь та фракция амилазы крови, которая соответствует амилазе крови с обычной молекулярной массой (т. е. соответствует второму подъему кривой амилазы крови у больного с макроамилаземией на рис. 1)

обычной молекулы амилазы человека 50 000–55 000) [31].

Молекула МА может теоретически представлять собой:

1)полимер нормальной ами-

лазы;

2)аномальную амилазу;

3)комплекс нормальной сывороточной амилазы с белком;

4)комплекс нормальной сывороточной амилазы с небелковым веществом, например с углеводами.

Результаты научных исследований свидетельствуют о возможности существования при МАЕ комплекса нормальной амилазы с белками или углеводами. Подтверждений существования полимеров нормальной амилазы и ее аномальных вариантов не найдено [19, 51].

Чаще всего веществами, с которыми связана амилаза в крови при МАЕ, являются белки с высоким молекулярным весом – как правило, это иммуноглобулины класса А, реже класса G [16, 30, 38].

Доказательством того, что МА обычно представляет собой амилазо-иммуноглобулиновый комплекс, сформировавшийся в результате реакции «антиген– антитело», служит тот факт, что этот комплекс обнаруживают при различных аутоиммунных заболеваниях: целиакии

[2, 40, 43, 47, 50], системной красной волчанке [18], ревматоидном артрите [1], а также при СПИДе [17].

Макроамилазные комплексы могут формироваться при наличии в крови аномальных белков, соединяющихся с амилазой, в частности при миеломной болезни [41].

Если в норме амилаза крови представлена двумя вариантами изоамилазы (панкреатической – Р-тип, слюнной – S-тип), то в состав МА входит преимущественно S-изоамилаза. При патологии поджелудочной железы в крови повышается в основном активность амилазы Р-типа, а при патологии слюнных желез – S-типа.

В состав МА могут входить не только иммуноглобулины, но и другие белки, например α-антитрипсин [35]. Молекулы МА могут также образоваться в результате связывания амилазы полисахаридами или гликопро-

теинами [24, 42].

Отличается электрофоретическая подвижность молекул макро- и нормальной амилазы сыворотки крови. Обычно обнаруживается широкая зона амилазной активности, сконцентрированная главным образом в α-, β-глобулиновой облас-

ти [11].

Кроме того, МА имеет особенности, выявляемые при хроматографии, изоэлектрическом фокусировании, ультрацентрифугировании, а также специфические характеристики в отношении реакции на нагревание, способности к диссоциации и иммунологических свойств [51].

Патогенез. Существует не­ сколько гипотез происхождения МАЕ. Так, D. Barrows и соавт. [3] и A. Helfat и соавт. [20]

выявили МА в крови у 1,5% больных, отобранных методом случайной выборки из госпитализированных пациентов с различными заболеваниями, у которых общая активность амилазы сыворотки была в пределах нормы. Так как иммуноглобулины в большинстве слу-

чаев являются компонентом МА, авторы обосновали полученные данные появлением у пациентов во время различных заболеваний «воспалительных» белков в крови. Соединяясь с нормальной амилазой сыворотки, этот протеин может образовывать макромолекулу, но не способен связать достаточное количество молекул амилазы, чтобы обеспечить общий подъем активности амилазы сыворотки. У многих больных после выздоровления исчезали молекулы МА из крови, что было объяснено элиминацией «воспалительных» белков.

Непостоянство обнаружения молекул МА в крови отмечено также у некоторых больных с гиперамилазной МАЕ [19, 50].

Нередко МАЕ с гиперамилаземией выявляется при заболеваниях, сопровождающихся нарушениями всасывания [25, 44, 47, 50]. На основании этих наблюдений авторы предполагают, что амилаза может связываться с иммуноглобулинами в просвете кишки при различной ее патологии. Вследствие повышенной проницаемости тонкой кишки образованный таким образом макроамилазный комплекс проникает в кровоток и циркулирует в нем [21, 30].

Сведения об исчезновении МА из сыворотки крови боль-

ных целиакией после назначения аглютеновой диеты [12, 21, 28, 48] согласуются с данными о зависимости между образованием МА и атрофией слизистой оболочки и другими изменениями в результате мальабсорбции. Интересно, что при целиакии описывают также макролипаземию [39]. Однако не удается обнаружить хотя бы один случай гиперамилазной МАЕ при болезни Крона [23].

МАЕ может развиться при различных заболеваниях, в основе которых лежит выраженный воспалительный процесс, в том числе при инфекционных [33].

Выше при описании состава макроамилазного комплекса отмечалось, что этот комплекс может быть образован амилазой и макромолекулярными полисахаридами или гликопротеином. Конкретный клинический интерес в этой связи представляет возникновение МАЕ после назначения гидроксиэтилового крахмала для увеличения объема крови [14, 27], а также после применения других лекарственных средств [36].

Частота МАЕ достоверно не изучена, так как специальные исследования в этой области не проводились. Имеющиеся в литературе фрагментарные сведения представлены в таблице. Эти данные подтверждают, что

МАЕ не является экзотическим состоянием и свидетельствуют о значительной частоте распространения этого нарушения, заслуживающего серьезных клинических исследований [16]. Кроме того, диагностика МАЕ очень важна для исключения органического заболевания поджелудочной железы.

УМАЕ нет географических

ирасовых «предпочтений». Она

несколько чаще встречается

умужчин (60% случаев), чем

уженщин (40% случаев) [4]. Примечательно, что МА не обнаруживают в крови, взятой из пуповины новорожденных [3]. МАЕ обычно возникает после 50 лет и нет подтверждений о ее наследственном характере [25].

Клиника. Клинические дан­

ные анализировались только у больных с 1-м и 2-м типами МАЕ, так как у них повышена активность амилазы крови. Клиника у больных с 3-м типом МАЕ не изучена, поскольку эти пациенты выпадают из поля зрения из-за отсутствия гипер­ амилаземии и выявляются при целенаправленных научных исследованиях.

Конкретный симптомокомплекс не описан. Боли в животе весьма характерны для больных с МАЕ 1-го и 2-го типов, но четкой причинно-следственной связи между ними не установлено. Как правило, они являются лишь поводом для углубленного обследования, иногда приводящего к выявлению МАЕ.

Главный клинический интерес к МАЕ при существующем у нас уровне знаний о ней заключается в необходимости научиться отличать ее от других состояний, сопровождающихся гиперамилаземией и требующих специального лечения [46, 47]. Однако можно ли утверждать, что обнаружение МАЕ исключает панкреатит или другие причины гиперамилаземии? Думается, что нет. Ведь допустима ситуация, когда у пациента с МАЕ развился алкогольный или другой банальный панкреатит. На

наш взгляд, сосуществование МАЕ и патологии поджелудочной железы, конечно, возможно при наличии соответствующей клиники, например панкреатита. В литературе описаны такие случаи [9, 25]. Если же есть только гиперамилазная МАЕ без клинических проявлений панкреатита, то следует удовлетвориться диагнозом «макроамилаземия».

Острые состояния, которые сами по себе вызывают гипер- ­амилаземию, иногда развиваются у больных, у которых МАЕ даже не подозревалась. По мере ослабления симптомов острого заболевания повышенная активность амилазы в сыворотке крови снижается, но совсем не исчезает. Поскольку могут быть

идругие объяснения устойчивой гиперамилаземии после перенесенного панкреатита (в частности, формирование псевдокисты), игнорирование МАЕ может привести к проведению многочисленных ненужных и неинформативных исследований, включая диагностическую лапаротомию.

Боли в животе, на которые так часто жалуются больные с МАЕ 1-го и 2-го типов, в ряде случаев можно объяснить сопутствующей патологией (хронический панкреатит

идр.). Однако вопрос этот остается открытым. Доминирует точка зрения, согласно которой частота болевого синдрома при МАЕ объясняется лишь более частым обследованием пациентов с болями. Тем не менее, сохраняется возможность того, что МА или процесс, приводящий к ее формированию, могут

исами каким-то образом вызывать боли в животе.

Вдополнение можно сказать, что во многих отношениях загадочное явление макроамилаземии следует, вероятно, расценивать как биохимическую аномалию, которую необходимо клинически отличать от других причин гиперамилаземии [5, 47, 48]. По крайней мере,

на настоящий момент ее можно рассматривать как «биохимическую аберрацию», которую часто случайно обнаруживают при обследовании больного.

Диагностика. МАЕ следу-

ет подозревать в тех случаях, когда активность амилазы крови устойчиво повышена без каких-либо явных причин, а активность амилазы мочи снижена при отсутствии нарушения функции почек [37]. Однако эти симптомы не являются специфичными для МАЕ. Их можно обнаружить при гиперамилаземии S-типа – состоянии, при котором МА в крови не выявляется, а гиперамилаземия вызвана, главным образом, увеличением содержания в крови изоамилазы S-типа [6]. МАЕ может сопровождаться также нормальной активностью амилазы мочи (МАЕ 2-го типа) и даже нормальными показателями амилазы и крови, и мочи (МАЕ 3-го типа). Поэтому для уверенного диагностирования необходимо четкое подтверждение наличия молекул МА в крови.

В этих целях разработано несколько методов. Все они основаны на том или ином отличии молекулы МА от молекул обычной амилазы. Некоторые из этих методов являются прямыми, поскольку с их помощью на основе разделения белков сыворотки по молекулярному весу устанавливают присутствие в крови амилазного комплекса, имеющего гораздо более высокий молекулярный вес, чем молекула нормальной амилазы. Другие же методы являются непрямыми, так как подтверждают наличие МА в крови не путем выявления самого амилазного комплекса, а на основе обнаружения какоголибо из его свойств. Прямые тесты имеют большее диагностическое значение и влекут за собой меньше технических и диагностических ошибок.

Для диагностики МАЕ ис­ пользуют колоночную, ускоренную жидкостную, тонкослойную

хроматографию; ультрацентрифугирование, электрофорез, изо­ электрическое фокусирование, осаждение полиэтиленгликолем, оценку тепловой чувствительности амилазы, иммунологические методы (реакция с моноклональными антителами, применение антисыворотки к иммуноглобулинам – компонентам макроамилазного комплекса). Из перечисленных методов наиболее простыми и быстрыми являются электрофорез и тест с полиэтиленгликолем.

Кроме того, к числу простых и доступных методов диа­ гностики МАЕ относится определение соотношения клиренсов амилазы и креатинина. Неспособность макроамилазного комплекса проходить через гломерулярный фильтр проявляется в резком снижении соотношения клиренсов [32]. При наличии у пациента гиперамилаземии и нормальной функции почек соотношение клиренсов амилазы и креатинина менее 1% делает диагноз МАЕ достаточно вероятным. Но все же даже при такой низкой величине рассматриваемого показателя лучше провести прямое исследование (например, хроматографию), так как снижение соотношения клиренсов возможно и при гиперамилаземии S-типа [6]. Следует также помнить о том, что МАЕ может не сопровождаться снижением соотношения клиренсов амилазы и креатинина (при МАЕ 2-го и 3-го типов) [13]. Напомним, что показатель вычисляют по формуле:

где Клиренс А – клиренс амилазы; Клиренс К – клиренс креатинина; Амочи – амилаза

мочи; Акрови – амилаза крови; Ккрови – креатинин крови; Кмочи

–креатинин мочи.

Внорме амилазокреатининовый клиренс составляет 1–2,5% (по нашим данным). Некоторые авторы приводят более высокую границу нормы – 4%. При забо-

леваниях поджелудочной железы (в частности, при панкреатите) соотношение клиренсов повышается, причем увеличение возможно даже при отсутствии гиперамилаземии и удерживается дольше нее. Такое разнонаправленное изменение соотношения клиренсов при МАЕ (снижение) и панкреатитах (повышение), простота, доступность и низкая стоимость исследования позволяют рекомендовать его и для определения МАЕ, и для ее дифференциальной диагностики.

Дифференциальная диагно-

стика с МАЕ необходима, как правило, в случае наличия у пациента гиперамилаземии неясного генеза. В этих ситуациях целесообразно использовать алгоритм, который начинается с простых тестов и постепенно продвигается к более сложным анализам в зависимости от предыдущих данных и технических возможностей конкретной лаборатории.

Приводим этот алгоритм

(составленный J.E. Berk [4]),

причем еще раз акцентируем внимание на том, что первый и последующий его шаги следует начинать только при наличии неясной гиперамилаземии.

I шаг. Исследовать активность липазы сыворотки крови и определить соотношение клиренсов амилазы и креатинина.

А. Повышенная липазная активность сыворотки крови, а также нормальное (1–4%) или повышенное (более 4%) соотношение клиренсов скорее указывают на заболевание поджелудочной железы, при этом МАЕ маловероятна.

Б. Нормальная активность липазы крови и низкое отношение клиренсов амилазы и креатинина при отсутствии нарушения функции почек свидетельствуют в пользу МАЕ → переход

кшагу II.

II шаг. Провести осаждение полиэтиленгликолем.

А. Осаждение более чем 73% амилазной активности сыворотки крови вполне надежно под-

тверждает присутствие МАЕ. Вместе с тем если клиника и результаты методов визуализации поджелудочной железы указывают на ее заболевание, следует перейти к шагу III.

Б. Если происходит осаждение менее чем 73% амилазной активности крови, но при этом нет клинических данных за панкреатит, то необходимо провести электрофорез в агаре образца сыворотки для подтверждения или отрицания МАЕ, однако лучше перейти к шагу III.

III шаг. К сожалению, анализы на этом этапе являются сложными и, вероятно, могут осуществляться только в науч- но-исследовательских лабораториях.

А. Одним из методов с высокой надежностью диагностики МАЕ является хроматография, которая проводится с помощью стандартной методики или с использованием ускоренной жидкостной хроматографии. Кроме того, этот метод позволяет обнаружить повышенную активность в крови амилазы Р-типа, что будет свидетельствовать о заболевании поджелудочной железы (панкреатите).

Б. Другой метод основан на комбинированной иммунохимической технологии [34].

Даже если при выполнении всех шагов диагностики и дифференциальной диагностики доказано наличие МА в сыворотке крови, следует помнить, что МАЕ иногда может «сосуществовать» с заболеванием поджелудочной железы [9, 51]. В этом случае ее следует трактовать как сопутствующее заболевание, но не проявление или осложнение панкреатита.

Лечение. Так как МАЕ не имеет клинических проявлений, то она, по-видимому, не требует специальной терапии. Лечение должно быть направлено на заболевание, которое, возможно, спровоцировало ее развитие.

В настоящее время не существует никаких способов эффек-

тивного разделения in vivo макроамилазного комплекса. Если даже в перспективе они появятся, то не понятно, что это даст с клинической точки зрения. Ведь еще не доказано, что разделение макроамилазного комплекса избавляет от болей в брюшной полости.

Серьезной проблемой являются часто повторяющиеся боли в животе неясного происхождения, на которые часто жалуются пациенты с МАЕ. К сожалению, сегодня им не может быть предложено ничего, кроме симптоматической терапии.

Прогноз. Совершенно оче­ видно, что МАЕ может быть временной и преходящей. Какое значение имеет ее исчезновение? На этот важный с клинической точки зрения вопрос пока ответить нельзя из-за недостатка информации. У пациентов с МАЕ 3-го типа установлена вре-

Список литературы

1.Aoki A., Hagiwara E., Atsumi Y. et al. A case report of macroamylasemia with rheumatoid arthritis // Ryumachi. – 1989. – Vol. 29.

–P. 207–212.

2.Barera G., Bazzigaluppi E., Vis­ cardi M. et al. Macroamylasemia attributable to gluten-related amy­ lase autoantibodies: a case report // Pediatrics. – 2001. – Vol. 107, N 6.

–P. 93.

3.Barrows D., Berk J.E., Frid­ handler L. Macroamylasemia survey of prevalence in a mixed population // N. Engl. J. Med. – 1972. – Vol. 286. – P. 1352.

4.Berk J.E. Macroamylasemia // Bockus gastroenterology. – 5th ed.

–Philadelphia, 1995. – Vol. 4.

–P. 2851–2860.

5.Berk J.E. Macroamylasemia: a biochemical aberration in search of a disease // West. J. Med. – 1980.

–Vol. 133. – P. 433–435.

6.Berk J.E., Fridhandler L., Mont­ gomery K. Simulation of macro­ amylasemia by salivary-type («S-

type») hyperamylasemia // Gut.

– 1973. – Vol. 14. – P. 726–729.

7.Berk J.E., Kizu H., Take S. et al.

Macroamylasemia: serum and urine amylase characteristics // Am. J. Gastroenterol. – 1970. – Vol. 53, N 3. – P. 223–229.

8.Berk J.E., Kizu H., Wilding P. et al. Macroamylasemia: a newly recognized cause for elevated serum amylase activity // N. Engl. J.