6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (44)

в желудке, желудочная метаплазия, H. pylori в желудке и ДПК) при развитии дуоденальных эрозий и язв для общей группы и H. pylori-позитивных пациентов приведены в таблицах 2×2 (табл. 3–5). Результаты проведенного анализа представлены в табл. 6 и 7.

Проведенное исследование в полной мере подтверждает концепцию «протекающей крыши»

(«leaking roof» concept) в разви-

тии дуоденальной язвы. За 8–

10 лет наблюдения у пациентов с синдромом диспепсии (n=134) без повреждения слизистой оболочки ДПК выявлена корреляционная связь (p<0,05) между появлением в ней эрозий или язв и наличием H. pylori в слизистой оболочке желудка, низким рН желудочного содержимого натощак, а также обнаружением участков ЖМ и H. pylori в слизистой оболочке кишки. Все эти факторы по отдельности оказывали выраженное влияние

на формирование эрозий и язв в луковице ДПК. При одновременном воздействии перечисленных факторов большое

(31,4%) и достоверное (p<0,01)

влияние на появление эрозий и язв в луковице ДПК у обследованных больных оказывали наличие островков ЖМ в слизистой оболочке ДПК с персистенцией H. pylori в этих областях. У H. pylori-позитивных пациентов (n=92) большое (44,1%) и значимое (p<0,01) влияние

на формирование эрозий и язв

вДПК оказывала ЖМ в слизистой оболочке кишки вместе с низким значением рН (≤1,9) желудочного содержимого натощак. У H. pylori-негативных пациентов (n=42) не было выявлено корреляционной зависимости между появлением эрозий и язв в ДПК и низким значением рН желудочного содержимого натощак, а также обнаружением участков ЖМ.

Из четырех основных прогностических факторов (рН≤1,9 и H. pylori в желудке, желудочная метаплазия и H. pylori

вДПК), которые достоверно влияли на развитие эрозий и язв ДПК у пациентов с синдромом диспепсии, бόльшую прогностическую значимость имела желудочная метаплазия в слизистой оболочке кишки (см. табл. 6).

Список литературы

1.Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яковенко Э.П.

Хронический гастрит. – Амстердам, 1993. – 362 с.

2.Аруин Л.И., Капуллер Л.Л.,

Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. – М.: Триада-Х, 1998.

–496 с.

3.Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л.,

БаранскаяЕ.К.идр.Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: Руководство для практикующих врачей / Под общ. ред. В.Т. Ивашкина. – М.:

Литтерра, 2003. – С. 311–312.

–(Рациональная фармакотерапия: Сер. руководств «Для практикующих врачей»; Т. 4).

4.Конорев М.Р., Литвяков А.М., Крылов Ю.В., Матвеенко М.Е.

Хронический дуоденит. – Минск: ДокторДизайн, 2003. – 112 с.

5.Маев И.В., Самсонов А.А.

Болезни двенадцатиперстной кишки. – М.: МЕДпресс-информ, 2005. – С. 366–369.

6.Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, ком­ пьютерные методы. – М.: Изд-во РАМН, 2000. – С. 5–52.

7.Флетчер Р., Флетчер С., Ваг­ нер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины: пер. с англ. – М.: Медиа Сфера, 1998. – 352 с.

8.Betty R. Essential medical statistics. – 2nd ed. – Kirkwood and Jonathan A.C. Sterne: Blackwell Science Ltd., 2003.

9.Box G.E., Hunter W.G., Hun­ ter J.S. Statistics for experimenters: an introduction to design, data analysis, and model building. – N. Y.: John Wiley and Sons, 1978.

10.Chang C., Pan S., Lien G.-S. et al. Investigation of the extent of gastric

metaplasia in the duodenal bulb by using methylene blue staining // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2001.– Vol. 16, N 7. – P. 729–739.

11.Goodwin C.D. Duodenal ulcer,

Campylobacter pylori and «Leaking roof» concept // Lancet. – 1988.

–Vol. 2, N 8626/8627. – P. 1467– 1469.

12.Price A.B. The Sydney system: histological division // J. Gastroenterol. Hepatol. – 1991. – Vol. 6, N 3.

–P. 209–222.

13.Tytgat G.N.T. The Sydney system: endoscopic division. Endoscopic appearances in gastritis/duodenitis // J. Gastroenterol. Hepatol.

–1991. – Vol. 6, N 3. – P. 223–

234.

14.Veijola L., Sankila A., Rautelin H. et al. Clinical significance of widespread gastric metaplasia in the duodenal bulb // J. Clin. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 40, N 6. – P. 510–514.

Хронические вирусные заболевания печени остаются актуальной пробле-

мой в связи с широкой распространенностью, прогредиентным течением и недостаточной эффективностью современных методов лечения. Ответ на персистенцию гепатотропных вирусов включает воспалительную реакцию органа, регенерацию гепатоцитов, фиброгенез и тканевое ремоделирование. При этом длительно текущий воспа- лительно-некротический процесс приводит к истощению факто-

ров противофиброгенной системы, повышенной аккумуляции метаболитов внеклеточного матрикса, нарушению взаимосвязей между метаболизмом гепатоцитов и состоянием сосудистого русла [5, 6, 17].

Центральную роль в патогенезе регенерации и фиброза печени играют активированные звездчатые клетки, которые регулируют накопление и деградацию внеклеточного матрикса посредством выработки коллагенов, других компонентов соединительной ткани, экспрессии

матриксных металлопротеиназ, их активаторов и ингибиторов [1, 2]. Матриксные металлопротеиназы (матриксины) представляют собой семейство кальцийзависимых ферментов, вовлеченных в разрушение компонентов внеклеточного матрикса, таких как коллагены, протеогликаны, ламинин, фибронектин [2].

Важное место в обеспечении функционирования металлопротеиназ 1-го и 3-го типов занимают некоторые регуляторы системы фибринолиза. Плазмин, образующийся из циркулирующего

плазминогена с участием уро-

киназного или тканевого активатора плазминогена (ТАП),

активирует металлопротеиназы, приводя в дальнейшем к деградации коллагена и уменьшению фиброза [2, 8]. Активаторы плазминогена посредством образования плазмина конвертируют латентный гепатоцитарный фактор роста в его активную форму, что позитивно отражается на процессах регенерации в печени

[19]. Ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1), наобо-

рот, подавляет образование плазмина [2].

С другой стороны, на систему матриксинов влияет транс-

формирующий фактор роста-β1

(TGF-β1) – цитокин с профиброгенной активностью, реализующейся через нарушение их синтеза, активацию ИАП-1 и тканевого ингибитора металлопротеиназ 1-го типа [2, 18]. Нарушение взаимодействия этих посредников приводит к дисбалансу соединительнотканного гомеостаза – накоплению внеклеточного матрикса [2].

Цель исследования состоя-

ла в установлении взаимосвязи некоторых регуляторов соединительнотканного гомеостаза с гистологическими изменениями (индексами гистологической активности и фиброза) при хронической вирусной патологии печени.

Материал и методы исследования

Обследован 51 больной (38 мужчин, 13 женщин) в возрасте от 21 года до 52 лет. У 9 из них диагностирован хронический вирусный гепатит В (ХВГ В),

у 28 – ХВГ С (1-й генотип – 15, генотип не-1 – 13), у 6 пациен-

тов – ХВГ D. Цирроз печени

(ЦП) класса А по Child–Pugh

установлен у 8 больных, в том числе у 5 HCV- и у 3 – HBV-

ассоциированный. Контрольную группу составили 12 здоровых добровольцев в возрасте 18–35 лет. Исследование было

одобрено местным этическим комитетом.

У всех пациентов определяли индексы Кноделя и Десмета.

Индекс гистологической ак­ тивности (ИГА) в случаях хронического гепатита был равен 6,65±0,60 балла, индекс фиброза – 1,48±0,15 балла. В группе ЦП – соответственно

11,38±0,86 и 4,00±0,0 балла.

Методом иммуноферментного анализа исследовали сывороточное содержание TGF-β1 с помощью наборов «Biosource International Inc.» (США), кон-

центрацию и активность ТАП в плазме крови – «Technoclone GmbH» (Австрия), плазменный уровень ИАП-1 – «Technoclone GmbH» (Австрия) в соответствии с прилагаемыми инструкциями. Вычисляли соотношение между ИАП-1 и ТАП (ИАП-1/ТАП).

значения с нормальным распределением представлены в виде средней±стандартная ошибка средней. Для выявления межгрупповых различий использовали однофакторный дисперсионный анализ с вычислением критерия множественных сравнений Ньюмена–Кейлса. Вычисляли коэффициент ранговой корреляции Спирмана (rs). Достоверными считали разли-

чия при p<0,05.

Результаты

исследования и их обсуждение

Зарегистрировано увеличение содержания TGF-β1 в сыворотке крови при ХВГ и ЦП с максимальными показателями в случаях умеренной и выраженной гистологической активности процесса, достоверно превышавшими таковые у пациентов с индексом гистологической активности менее 9 баллов. Увеличенным было также

плазменное содержание ТАП и ИАП-1 с возрастанием показателей по мере роста индекса Кноделя. Активность ТАП в крови пациентов с умеренной и высокой гистологической активностью была повышена, а при минимальных значениях ИГА не отличалась от контрольных величин. Соотношение ИАП-1/ ТАП сохранялось нормальным независимо от выраженности некровоспалительных изменений в печени (табл. 1).

Обнаружена отрицательная корреляция между соотношением ИАП-1/ТАП и индексом гистологической активности

(rs=–0,33; p<0,05). Связь между показателями TGF-β1, содержанием и активностью ТАП, с одной стороны, и ИГА, с другой, носила позитивный харак-

тер (rs=0,39; rs=0,37; rs=0,29; p<0,05).

Уровень TGF-β1 в сыворотке крови был также повышен независимо от тяжести печеночного фиброза и нарастал по мере его прогрессирования. При ХВГ с отсутствием или минимальными проявлениями фиброза (1 балл) значения ростового фактора были ниже в сравнении с умеренным и тяжелым фиброзом, а также циррозом печени.

С увеличением тяжести фиброза печени плазменная концентрация ТАП и ИАП-1 повышалась и достигала максимальных значений на стадии цирроза, будучи в этом случае достоверно выше, чем в группе ХВГ с фиброзом 0–1 и 2–3 балла. При этом показатели ТАП у больных ХВГ с отсутствием или слабым фиброзом не отличались от контрольных и были ниже по сравнению с таковыми у пациентов, имевших индекс фиброза 2–3 балла. Активность ТАП сохранялась нормальной при любой выраженности фибротических изменений, хотя прослеживалась тенденция к более высокому ее уровню в группе с минимальными признаками фиброза печени. Каких-либо закономерностей в изменении соотноше-

ния ИАП/ТАП на фоне нарастания индекса Десмета не обнаружено: показатель оставался нормальным при любой степени фиброза (табл. 2).

Установлена положительная корреляция между сывороточной концентрацией TGF-β1 и плазменным содержанием ТАП, с одной стороны, и индексом фиб-

роза, с другой (rs=0,78; rs=0,72; p<0,05), а также взаимосвязь индекса Десмета с показателями ИАП-1 и активностью ТАП (rs=0,34; rs=0,34; p<0,05).

Между значениями ИАП-1/ ТАП и индексом фиброза отчетливо выявлялась отрицательная зависимость (rs=–0,45; p<0,05).

Определена положительная корреляция между содержанием в крови TGF-β1 и ИАП-1 (rs=0,51; p<0,05).

Полученные данные свидетельствуют о наличии взаимосвязи регуляторов соединительнотканного гомеостаза с гистологическими изменениями в печени. Ассоциация TGF-β1 и гистологических индексов активности и фиброза может быть обусловлена участием данного цитокина в процессах воспаления и фиброгенеза, пролиферации и регенерации гепатоцитов. Ранее было обнаружено повышение его содержания в сыворотке крови больных хроническим вирусным гепатитом, пропорциональное росту некровоспалительного показателя [12], хотя на этот счет имеется противоположное мнение [13]. Вместе с тем связь количества тканевого и сывороточного TGF-β1 с тяжестью фиброза,

темпами его прогрессирования считается установленным фак-

том [9, 12, 13].

Стимуляция продукции TGF-β1 звездчатыми клетками и образование внеклеточного матрикса приводит в случаях острого вирусного повреждения печени к замещению зон некроза соединительной тканью и подавляет воспалительную реакцию, способствуя восстановлению нормальной структуры органа. При персистенции вирусной инфекции (хронизации процесса) пролонгированно высокий синтез TGF-β1 может в полной мере реализовать профиброгенные эффекты, вызывая ремоделирование печени [5, 17, 20, 25]. Подтверждением служат факты низких значений TGF-β1 при отсутствии или минимальных

Таблица 2

проявлениях фиброза, а также его гиперпродукция в случаях цирротической трансформации процесса. Ассоциация выраженности фиброза печени с показателями TGF-β1, как полагают, обусловлена способностью ростового фактора усиливать транскрипцию генов коллагенов, стимулируя таким образом синтез внеклеточного матрикса,

инарушать процесс деградации коллагена за счет координированного ингибирования матриксных металлопротеиназ и активации тканевого ингибитора металлопротеиназ 1-го типа

иИАП-1 [6, 18].

Существование взаимосвязи

ТАП и ИАП-1 с индексами гистологической активности и фиброза указывает на важное значение системы фибринолиза в процессах повреждения, воспаления, регенерации и фиброгенеза печени [10, 14]. Доказано, что активатор плазминогена урокиназного типа играет существенную роль в регенерации печени, реализуя присущие плазминогену репаративные свойства в основном за счет ограничения печеночного повреждения [4, 19]. По данным M. Shimizu и

соавт. [19], плазмин усиливает процессы тканевой регенерации, стимулируя выработку гепатоцитарного фактора роста. Активатор плазминогена урокиназного типа способствует, кроме того, пролиферации гепатоцитов и восстановлению синусоидальной архитектоники, изменяя экспрессию c-jun мРНК [15]. Имеется также мнение, что компоненты фибринолитического каскада не имеют особого значения в патогенезе воспалительной реакции печени [22]. В этом плане нарастание плазменного содержания тканевого активатора плазминогена, пропорциональное усилению некровоспалительного компонента, и повышение активности ТАП в случаях регистрации ИГА, превышающего 8 баллов, может отражать активацию системы фибринолиза, направленную на

усиление процессов регенерации при хронической вирусной патологии.

Сопряженность регуляторов фибринолиза со степенью фибротических изменений, выявленная у наблюдавшихся нами больных, вполне соотносится с данными о существовании плазминового каскада в печени [7]. Повышение концентрации ТАП и ИАП-1 в плазме, соразмерное росту индекса фиброза, показывает значимую роль регуляторов системы фибринолиза в метаболизме коллагена. Так, при хронической HBV-ассоциированной патологии печени была установлена отрицательная корреляция между плазменным содержанием урокиназного активатора плазминогена и показателями сывороточного проколлаген-III- пептида [24]. Отмечено увеличение мРНК тканевого активатора плазминогена на стадии цирроза по сравнению с фиброзом без тканевого ремоделирования [26]. Повышение печеночного уровня активатора плазминогена урокиназного типа, его мРНК и рецептора происходило соответственно увеличению тяжести фиброза [23, 26]. Не вызывает сомнения способность активатора плазминогена урокиназного типа увеличивать экспрессию металлопротеиназ и уменьшать количество коллагенов I и III типов в печени [11].

Ингибитор активатора плазминогена 1-го типа, обладающий альтернативным влиянием на плазмин и матриксные металлопротеиназы, также демонстрировал рост концентраций в плазме и печеночной ткани при усилении фиброза с максимальными значениями в случаях цирроза [7, 23, 26]. При этом его протеин и специфические транскрипты локализовались не только в звездчатых и эндотелиальных клетках, в экстрацеллюлярном матриксе портальных полей, очагов некроза, фиброзных септ, но и в цитоплазме гепатоцитов, прилегающих к этим областям [10, 26].

Обращает внимание инертность показателя ИАП/ТАП при различных уровнях фиброза. Отсутствие преобладающего влияния тканевого активатора плазминогена вообще

иувеличения его активности синхронно проявлениям фиброза печени в частности может способствовать в этих условиях недостаточной активации плазминового каскада, матриксных металлопротеиназ и выступать одной из возможных причин дисфункции системы плазминметаллопротеиназы. Эти факты могут служить объяснением усиленного накопления внеклеточного матрикса и необратимости процессов ремоделирования при циррозе. Повышение на этом фоне образования ИАП-1

иTGF-β1 только усугубляет дисбаланс соединительнотканного гомеостаза.

Спрогрессированием фиброза сопряжено синхронное повы-

шение показателей TGF-β1 и ИАП-1, корреляционная связь между которыми, продемон­ стрированная в том числе в настоящей работе, отражает способность ростового фактора увеличивать транскрипцию гена ИАП-1 [6, 7].

Свидетельством прямой вовлеченности системы фибринолиза в процесс печеночного фиброгенеза является дефицит плазминогена, протеина С и антитромбина III, установленный у больных с высокой степенью некровоспалительных изменений и тяжелым фиброзом печени [16]. Гиперкоагуляционный статус пациентов в комбинации с измененной функцией эндотелия способствует обструкции внутрипеченочных портальных

ипеченочных вен, выступая при этом в качестве потенциального триггерного фактора фиброза и ремоделирования печени

[3, 21].

Выводы

1. При хронических вирусных заболеваниях печени содер-

жание TGF-β1, ТАП, ИАП-1 в крови и активность ТАП возрастают пропорционально увеличению гистологической активности. Установлена отрицательная корреляция между соотношением ИАП-1/ТАП и положительная – между содержанием TGF-β1, ТАП, активностью ТАП, с одной стороны, и индексом

Список литературы

1.Bataller R., Brenner D. Liver fibrosis // J. Clin. Invest. – 2005.

– Vol. 115, N 2. – P. 209–218.

2.Benyon R.C., Arthur M.J.P.

Extracellular matrix degradation

and the role of hepatic stellate cells // Semin. Liver Dis. – 2001.

– Vol. 21, N 3. – P. 373–384.

3.Brenner D.A., Waterboer T., Choi S.K. et al. New aspects of

hepatic fibrosis // J. Hepatol.

–2000. – Vol. 32 (suppl. 1).

–P. 32–38.

4.Currier A.R., Sabla G., Locaputo S. et al. Plasminogen directs the pleiotropic effects of uPA in liver injury and repair // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. – 2003.

–Vol. 284, N 3. – P. 508–515.

5.Friedman S. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue injury // J. Biol. Chem. – 2000. – Vol. 275.

–P. 2247–2250.

6.de Gouville A.C., Boullay V., Kry­ sa G. et al. Inhibition of TGF-β signaling by an ALK5 inhibitor protects rats from dimethylnitrosa- mine-induced liver fibrosis // Br. J. Pharmacol. – 2005. – Vol. 145, N 2. – P. 166–177.

7.Inuzuka S., Ueno T., Torimura T. et al. The significance of colocalization of plasminogen activator inhibitor-1 and vitronectin in hepatic fibrosis // Scand. J. Gastroenterol. – 1997.

–Vol. 32, N 10. – P. 1052–1060.

8.Irigoyen J.P., Munoz-Canoves P., Montero L. et al. The plasminogen activator system: biology and regulation // Cell. Mol. Life Sci.

–1999. – Vol. 56. – P. 104–132.

9.Kanzler S., Baumann M., Schir­ macher P. et al. Prediction of progressive liver fibrosis in hepatitis С infection by serum and tissue levels of transforming growth factor-beta

// J. Viral. Hepatol. – 2001.

–Vol. 8, N 6. – P. 430–437.

10.KnittelT.,FellmerP.,Ramadori G.

Gene expression and regulation of plasminogen activator inhibitor type I in hepatic stellate cells of rat liver // Gastroenterology. – 1996.

–Vol. 111. – P. 745–754.

гистологической активности, с другой.

2. Выявлена прямая взаимосвязь выраженности фиброза печени с плазменными и сывороточными уровнями регуляторов соединительнотканного гомеостаза. Корреляционная зависимость между соотношением ИАП-1/ТАП и индексом

hepatic fibrosis by combinational delivery of urokinase-type plasminogen activator and hepatocyte growth factor genes // Liver Int. – 2005.

–Vol. 25, N 4. – P. 796–807.

12.Murawaki Y., Nishimura Y., Iku­ ta Y. et al. Plasma transforming growth factor-beta1 concentrations in patients with chronic viral hepatitis // J. Gastroenterol. Hepatol.

–1998. – Vol. 13, N 7. – P. 680–

684.

13.Neuman M., Benhamou J., Malki­ ewicz I. et al. Kinetics of serum cytokines reflect changes in the severity of chronic hepatitis С presenting minimal fibrosis // J. Viral. Hepat. – 2002. – Vol. 9, N 2. – P. 134–140.

14.Noguchi T., Matsuyama S., Akao M. et al. Induction of hepatic tissue-type plasmiogen activator and type 1 plasminogen activator-inhibi- tor gene expressions and appearance of their translation products in the

– Vol. 104, N 4. – P. 283–291.

15.Nomura K., Miyagawa S., Ayu­ kawa K. et al. Inhibition of uro- kinase-type plasminogen activator delays expression of c-jun, activated

transforming growth factor-β1, and matrix metalloproteinase 2 during post-hepatectomy liver regeneration

in mice // J. Hepatol. – 2002.

–Vol. 36, N 5. – P. 637–644.

16.Papatheodoridis G.V., Papakon­ stantinou E., Andrioti E. et al. Thrombotic risk factors and extent of liver fibrosis in chronic viral hepatitis // Gut. – 2005. – Vol. 52.

–P. 404–409.

17.Pinzani M., Rombouts K., Cola­ grande S. Fibrosis in chronic liver diseases: diagnosis and management // J. Hepatol. – 2005. – Vol. 42.

–P. 22–36.

18.Shek F.W., Benyon R.C. How can transforming growth factor beta be targeted usefully to combat liver fibrosis? // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 2004. – Vol. 16, N 2.

–P. 123–126.

19.Shimizu M., Hara A., Okuno M. et al. Mechanism of retarded liver regeneration in plasminogen activa- tor-deficient mice: impaired activation of hepatocyte growth factor

фиброза носит обратный характер.

3. Ассоциация гистологических проявлений воспаления и фиброза с регуляторами соединительнотканного гомеостаза свидетельствует о их важной роли в прогрессировании хронической вирусной патологии печени.

after Fas-mediated massive hepatic apoptosis // Hepatology. – 2001.

– Vol. 33. – P. 569–576.

20.Ueno H., Sakamoto T., Nakamu­ ra T. et al. A soluble transforming growth factor beta receptor expressed in muscle prevents liver fibrogenesis and dysfunction in rats

//Hepatology. – 1995. – Vol. 21.

– P. 1238–1247.

22.Wielockx B., Libert C. Serine proteases of the fibrinolysis pathway are not involved in lethal hepatitis and fibrinogen breakdown induced by tumor necrosis factor // Cytokine. – 2003. – Vol. 21, N 6.

– P. 281–285.

23.Wu X.R., Lu M.H., Wang Q. et al. The plasma levels of transforming growth factor beta1 and the protein expressions of alphaSMA, urokinase plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1 in liver of patients with different grades of hepatic fibrosis

//Zhonghua. Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. – 2004. – Vol. 12, N 7.

– P. 400–402.

24.Wu X.R., Wang Q., Shi S.S. et al. The plasma levels of urokinase plasminogen activator and urokinase plasminogen activator receptor and plasminogen activator inhibitor-1 in patients with different stages of liver cirrhosis following chronic hepatitis B // Zhonghua. Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. – 2004. – Vol. 12, N 2.

– P. 82–84.

25.Yang C., Zeisberg M., Moster­ man B. et al. Liver fibrosis: insights into migration of hepatic stellate cells in response to extracellular matrix and growth factors // Gastroenterology. – 2003.

– Vol. 124, N 1. – P. 147–159.

26.Zhang L.P., Takahara T., Yata Y. et al. Increased expression of plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor during liver fibrogenesis of rats: role of stellate cells // J. Hepatol. – 1999.

– Vol. 31, N 4. – P. 703–711.