patients with chronic hepatitis C

//Am. J. Gastroenterol. – 2002.

– Vol. 97, N 3. – P. 714–720.

13.Tambur A.R., Ortegel J.W., BekAri Z. et al. Role of cytokine gene polymorphisms in hepatitis C recurrence and allograft rejection among liver transplant recipients

//Transplantation. – 2001. – Vol. 71, N 10. – P. 1475–1480.

14.Vidigal P.G., Germer J.J., Zein N.N. Polymorphisms the interleukin-10, tumor necrosis factor alpha, and transform or ming

growth factor-beta genes in chronic hepatitis C patients teateted with interferon and ribavirin // J. Hepatol. – 2002. – Vol. 36, N 2.

–P. 271–277.

15.Yee L.J., Tang J., Herrera J. et al. Tumor necrosis factor gene polymorphisms in patients with cirrhosis from chronic hepatitis C virus infection // Genes Immunol. – 2000.

–Vol. 1, N 6. – P. 386–390.

16.Yin L.M., Zhu W.F., Wei L. et al. Association of interleukin-12p 40 gene 3 un translated region

polymorphisms and out come infection // World G. Gastroenterol.

– 2004. – Vol. 10, N 16. –

P. 2330–2333.

17.Yoon Jun Kim, Hyo-Suk Lee, Tung-Hwan Yoon et al. Association of TNF-α promoter polymorphisms

with the clearance of hepatitis B virus infection // Hum. Mol. Genet. – 2003. – Vol. 12, N 19.

– P. 2541–2546.

Внастоящее время имеются определенные достижения в разработке новых

патогенетических подходов к лечению холестатических заболеваний печени [1]. Основными направлениями в терапии синдрома холестаза признаны воздействие на причинный фактор, восстановление нарушенных механизмов транспорта желчи от базолатеральной мембраны гепатоцита до кишечника и купирование клинических симптомов заболевания. Этиологическое лечение приемлемо и эффективно только при подпеченочной механической желтухе. При алкогольных и лекарственных холестазах абстиненция и отмена препаратов далеко не всегда приводят к разрешению холе-

52

стаза. Большинству пациентов назначается патогенетическое и симптоматическое лечение, так как, к сожалению, на сегодняшний день трансплантация печени выполняется реже показанных случаев [5].

К препаратам, воздействующим на определенные звенья патогенеза холестаза, относится урсодезоксихолевая кислота. УДХК составляет основную часть пула желчных кислот

(ЖК) черного медведя, что отразилось в ее названии («урсус»

– медведь). Благодаря высокой гидрофильности и слабому мицеллообразованию она является практически нетоксичным соединением. Экстрагируется в печени, связывается с глицином и таурином и выделяется из

печени [12]. Высказано также предположение о том, что увеличение дозы может способствовать усилению терапевтического воздействия [18].

В связи с этим особенно актуально изучение эффективности комбинированной терапии с включением в схему УДХК при лечении больных с холестатическими заболеваниями печени.

Материал и методы исследования

фирма «ПРО.МЕД. ЦС Прага а.о.», Чешская Республика) в дозе 13–15 мг/кг в сутки в течение 24 нед. Кроме этого, при необходимости проводилась дезинтоксикационная, заместительная и диуретическая терапия. Спустя 24 нед оценивалась динамика клинико-лаборатор- ных и морфологических показателей. Полученные данные сопоставляли с результатами ретроспективного в течение 24 нед наблюдения за динамикой клинико-лабораторных и морфологических показателей у пациентов группы сравнения, которые получали только дезинтоксикационную, заместительную и диуретическую терапию (использованы архивные материалы клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко).

Результаты

исследования и их обсуждение

Через 24 нед терапии с применением УДХК у больных основной группы отмечена положительная динамика кли- нико-лабораторных и морфоло-

Таблица 1

Рис. 3. Биоптат печени больной М. с холестатической формой алкогольного гепатита.

Окраска гематоксилином и эозином, увеличение ×400. Видна воспалительная инфильтрация внутридольковой стромы нейтрофилами и лимфоцитами, в расширенном желчном канальце

– сгусток желчи

Рис. 5. Динамика клинических проявлений у пациентов с холестатической формой АГ на фоне АЦП через 24 нед лечения с применением УДХК, %

Рис. 4. Биоптат печени больной М. через 24 нед терапии с применением УДХК.

Окраска гематоксилином и эозином, увеличение ×200. Во многих гепатоцитах крупные капли жира, гидропическая дистрофия некоторых гепатоцитов, мелкие очаги инфильтрации нейтрофилов в дольках с фиброзом в этих местах. Картина алкогольного стеатогепатита

гических показателей. Только у 4 (10%) пациентов в первые недели приема УДХК появились жалобы на учащенный жидкий стул. В связи с этим доза препарата была уменьшена, но лечение продолжено.

У всех больных с холестатической формой АГ на фоне терапии отмечалось улучшение общего самочувствия; желтуха, кожный зуд, лихорадка полностью разрешились, периодические боли в правом подреберье и гепатомегалия наблюдались лишь у 5% пациентов (рис. 2). В лабораторных показателях признаков лейкоцитоза, ане-

Рис. 7. Биоптат печени больной В. через 24 нед терапии с применением УДХК.

Окраска гематоксилином и эозином, увеличение ×200. Видны ложные дольки разных размеров, разделенные тонкими и широкими прослойками соединительной ткани, гепатоциты полиморфные, слабая гидропическая и баллонная дистрофия, в фиброзных септах диффузная, лимфо-макрофагаль- ная инфильтрация с примесью единичных лейкоцитов

и тромбоцитопении. По данным биопсии печени у всех наблюдалось уменьшение признаков холестаза (рис. 6 и 7). В то же время у 10% пациентов зарегистрировано прогрессирование ЦП.

У больных группы сравнения с холестатической формой АБП через 24 нед ретроспективного наблюдения на фоне проведения дезинтоксикационной и диуретической терапии без назначения УДХК отмечалось уменьшение выраженности астенического синдрома, исчез кожный зуд, уменьшилась интенсивность желтухи, снизился сывороточный уровень трансаминаз­ , маркеров холестаза, но полностью указанные симптомы купированы не были. Кроме того, появилась тенденция к гипоальбуминемии и у 30% пациентов сформировался алкогольный цирроз печени, а у 40% отмечалось его прогрессирование.

В основной группе больных ПБЦ через 24 нед терапии с применением УДХК в 65% случаев значительно уменьшилась выраженность астенического синдрома, в 35% существенного улучшения общего самочувствия не произошло. У 20% пациентов

56

стадии связано с исключением из исследования через 1 и 4 мес от его начала 2 больных с ПБЦ III стадии.

Таким образом, в основной группе пациентов на ранних стадиях ПБЦ в течение 24 нед лечения УДХК отмечалась положительная динамика кли- нико-лабораторных показателей, но полностью остановить дальнейшее прогрессирование заболевания не удалось. У большинства больных с ПБЦ III стадии сохранялись слабость, кожный зуд, желтушность кожи и склер, повышение уровня маркеров холестаза в сыворотке крови, гипоальбуминемия, однако перехода в ПБЦ IV стадии выявлено не было.

В группе сравнения у пациентов с ПБЦ положительной динамики клинико-лаборатор- ных показателей не отмечено, более того, состояние большинства из них ухудшилось (появились кожный зуд, желтуха, нарастали уровни маркеров холестаза, гипоальбуминемия).

Итак, данные, полученные при сопоставлении 24-недель- ной динамики клинико-лабора- торных показателей у пациентов основной группы и группы сравнения, свидетельствуют о высокой эффективности УДХК при холестатической форме АБП. Выявлено также, что этот препарат достаточно эффективен на ранних стадиях ПБЦ, в то время как на поздних стадиях он оказывает небольшое

Список литературы

1.Болезни печени и желчевыводящих путей / Под ред. В.Т. Ивашкина.

–М.: Медицина, 2005. – 536 с.

2.Ивашкин В.Т., Буеверов А.О.

Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. – М.: Изд. дом «М-Вести», 2001. – С. 31–55.

3.Маевская М.В., Буеверов А.О.

Клинические варианты алкогольной болезни печени // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол.

–2006. – № 2. – С. 9–13.

4.Мазак Я. Урсодезоксихолевая кислота в лечении алкогольных поражений печени // Рос. гаст-

влияние на течение и прогрессирование заболевания, что согласуется с результатами других научных работ [12].

Собственное исследование и многочисленные наблюдения других авторов позволяют сгруппировать основные терапевтические эффекты УДХК следующим образом [3].

1. Холеретический эффект:

–элиминация пула токсичных гидрофобных ЖК вследствие конкурентного вытеснения их с рецепторов в подвздошной кишке;

–стимуляция экзоцитоза в гепатоцитах путем активации Са-зависимой α-протеинкиназы, вызывающая уменьшение концентрации гидрофобных ЖК;

–индукция бикарбонатного холереза, усиливающая выведение гидрофобных ЖК в кишечник.

2. Цитопротективный эф­ фект: встраивание УДХК в фосфолипидный слой клеточной мембраны, что ведет к стабилизации последней и повышению устойчивости к повреждающим факторам.

3. Антиапоптотический эф­ фект: снижение концентрации ионизированного Са в клетках, предотвращающее выход цитохрома С из митохондрий и блокирующее, в свою очередь, активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов.

4. Иммуномодулирующийэф­ фект: уменьшение экспрессии молекул HLA 1-го класса на

роэнтерол. журн. – 1998. – № 1.

– С. 56–60.

5.Подымова С.Д. Современные представления о патогенезе и терапии внутрипеченочного холестаза. Болезни органов пищеварения // Рус. мед. журн. – 2001. – Т. 3, № 2. – С. 6–8.

6.Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. – М.: Медиа Сфера, 2003. – 305 с.

7.Ткачев А.В., Шавкута Г.В., Аванян Н.Л., Ковалев Н.А. Опыт применения урсодезоксихолевой кислоты при холестатическом синдро-

гепатоцитах и HLA 2-го класса на холангиоцитах, снижение продукции провоспалительных цитокинов.

5.Гипохолестеринемический эффект: снижение всасывания холестерина в кишечнике, синтеза холестерина в печени и экскреции холестерина в желчь.

6.Литолитический эффект: уменьшение литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, предупреждение образования и растворение холе­ стериновых камней.

Кроме того, в недавних исследованиях выявлено, что УДХК стимулирует экспрессию транспортеров каналикулярного и базолатерального экспорта ЖК подобно каналикулярной фосфолипидной флиппазе [13].

Полное разрешение клини- ко-лабораторных и морфоло-

гических признаков холестаза у больных с холестатической формой АБП на фоне комбинированной терапии с включением в схему УДХК позволяет рекомендовать данный препарат для лечения синдрома холестаза у таких пациентов.

Наибольшая эффективность УДХК на ранних стадиях ПБЦ (положительная динамика кли- нико-лабораторных маркеров холестаза) диктует необходимость ранней диагностики заболевания и своевременного назначения адекватной дозы препарата пациентам с ПБЦ.

ме // Рос. гастроэнтерол. журн.

– 1998. – № 3. – С. 50–55.

8. Широкова Е.Н., Золотарев-

ский В.Б. Первичный билиарный цирроз // Болезни печени и желчевыводящих путей / Под ред.

identification of inhibitors // Gastroenterology. – 2002. – Vol. 123, N 5. – Р. 1649–1658.

11.Corpechot C., Carrat F., Bon­ nand A.M. et al. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on liver fibrosis progression in primary biliary cirrhosis // Hepatology. – 2000. – Vol. 32. – Р. 1196–1199.

12.Konstantinos N.L., Gores G.J., Lindor K.D. Ursodeoxycholic acid «mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders» // J. Hepatol. – 2001. – Vol. 35.

– Р. 134–146.

13.Marschall H.U., Wagner M., Zollner G. et al. Rifampicin and ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease // Gastroenterology.

–2005. – Vol. 129, N 2. – Р. 476–485.

14.Miloshevski M., Seraphimovski V., Trajanovsli M. et al. Long-term ursodeoxycholic acid therapy in the patients with primary biliary cirrhosis // J. Hepatol. – 2000.

–Vol. 32. – Р. 157.

15. Papatheodoridis G.V., Deut­ sch M., Hadziyannis E. et al. Urso­ deoxycholic acid for primary biliary cirrhosis final results of a 12-year prospective randomized controlled trial // J. Hepatol. – 2000. – Vol. 32 (suppl. 2). – Р. 40.

16.Pares A., Caballeria L., Rodes J. et al. Long-term effects of ursode­

blind controlled multicentric trial. UDCA-Cooperative Group from the Spanish Association for the Study of the Liver // J. Hepatol. – 2000.

– Vol. 32. – Р. 561–566.

17.Paumgartner G., Beuers U. Mecha­ nisms of action and therapeutic efficacy of ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease // Clin.

Liver Dis. – 2004. – Vol. 8.

– Р. 67–81.

18.Roda E., Azzaroli F., Nigro G. et al. Improved liver tests and greater biliary enrichment with high dose ursodeoxycholic acid in early stage primary biliary cirrhosis // Dig.

Liver Dis. – 2002. – Vol. 34.

– Р. 523–527.

58

Запоры в силу своей широкой распространенности являются актуальной медико-социальной проблемой во всем мире. По данным эпидемиологических исследований, хронические запоры беспокоят до 30% взрослого населения индустриально развитых стран [12]. В США это самая частая «гастроэнтерологическая» причина обращения к врачам, число посещений по этому поводу достигает 2,5 млн ежегодно [11]. В России, согласно обращаемости, у проктологических больных запоры встречаются в

37,5% всех наблюдений [1].

В тех случаях когда исключены внекишечные причины и органические изменения в самой кишке, запоры носят название функциональных. В настоящее время общепринятыми являются диагностические критерии функционального запора, основанные на оценке субъективных ощущений пациента, утвержденные на Всемирном съезде гастроэнтерологов в Риме в 1999 г. (табл. 1) [13].

Независимо от причины все запоры по механизму развития моторно-эвакуаторных наруше-