Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (41)

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

23.03.2024

Размер:

1.49 Mб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 34 / 104 5 6 7 8 9 10 > Следующая >>>

2007

Оригинальные исследования

2000

Таким образом, до начала

Median

терапии УДХК уровень ОАТР2

был ниже у больных с холеста-

1800

25–75%

Non Outlier Range

тической формой АБП по срав-

нению

с контрольной

группой

1600

и с группой

ПБЦ.

При этом

у больных с ПБЦ III стадии

он был достоверно ниже по

1400

сравнению

исходным

уров-

нем на ранних стадиях болезни.

До лечения

показатели

BSEP

1200

в ткани печени в обеих иссле-

дуемых группах достоверно не

отличались между собой и от

1000

показателей

контрольной

груп-

пы (табл. 4).

В ходе 24-недельной терапии

800

УДХК у пациентов с холеста-

Контроль

Холестатическая форма АБП

ПБЦ

тической формой АБП отме-

Рис. 3. Исходные показатели BSEP в ткани печени у пациентов

чалось

достоверное

повышение

уровня ОАТР2 в

ткани

пече-

контрольной и основной групп

ни до показателей контроль-

2600

ной группы, у больных с ПБЦ

такое повышение было недос-

2400

товерным.

С другой

стороны,

уровень BSEP у больных с

2200

холестатической формой

АБП

2000

и на ранних стадиях ПБЦ оста-

вался

неизмененным

на

фоне

1800

лечения, а у пациентов с ПБЦ

III стадии он значительно повы-

1600

сился по сравнению с исходным

(см. табл. 4).

1400

Полученные нами

сведения

о снижении показателей ОАТР2

1200

Mean

в ткани печени при холеста-

±SE

тической форме АБП на фоне

1000

±SD

практически

неизмененных

этих больных

значений

BSEP

800

ОАТР2 исходно

ОАТР2 на фоне терапии

согласуются с данными других

исследователей [18,

20]. Эти

Рис. 4. Достоверное повышение уровня ОАТР2 в ткани печени у боль-

результаты говорят о повреж-

ных с холестатической формой АБП на фоне лечения УДХК

дении

всех

базолатеральных

апикальных переносчиков орга-

достоверно

повысился

не

пациентов с ПБЦ I–II стадий

нических анионов (в том числе

отличался от показателей кон-

болезни (см. табл. 2).

ОАТР2) в острой фазе алко-

трольной группы (рис. 4).

Через 24 нед лечения у боль-

гольного воздействия. Снижение

Достоверной разницы в зна-

ных с холестатической формой

активности

указанных

транс-

чениях ОАТР2 у пациентов с

АБП и у пациентов с ПБЦ I–II

портных систем в значительной

холестатической

формой

АГ

стадий уровень BSEP достовер-

мере

обусловлено

угнетением

с той же патологией на фоне

но не изменился и не отличал-

транскрипции соответствующих

АЦП через 24 нед лечения не

ся от показателей контрольной

мРНК, что особенно характерно

незначимым. Кроме того, при

BSEP относительно исходного и

ограничивающим аккумуляцию,гепатологии

найдено (табл. 2).

группы (табл. 3). В то же время

для OATP2 и в меньшей степе-

В группе

больных с

ПБЦ

при ПБЦ

III стадии

на фоне

ни – для BSEP. Поддержание

повышение уровня ОАТР2 в

терапии УДХК отмечалось зна-

журнал

на исходном уровне BSEP может

процессе терапии УДХК

было

чительное

повышение

уровня

являться защитным механизмом,

колопроктологии31

Российский

ПБЦ III стадии он был по-пре-

показателей контрольной груп-

гастроэнтерологии

в печени токсических компонен-

жнему достоверно ниже, чем у

пы (рис. 5).

тов желчи при хол стазе.

Оригинальные исследования

2007

2200

мулировать

экспрессию

BSEP

2100

демонстрирует

его

высокую

эффективность при ПБЦ [19].

2000

Кроме того, на ранних стади-

ях болезни, когда экскретор-

1900

ная функция клеток печени еще

1800

не

нарушена,

положительный

эффект УДХК в большей степе-

1700

ни связан с защитой холангио-

цитов от токсического действия

1600

ЖК, а на поздних стадиях сти-

1500

муляция

билиарной

секреции

играет большую роль в предо-

Mean

1400

твращении задержки

в гепато-

±SE

цитах гидрофобных

ЖК

[15].

1300

±SD

В то же время более низкая

1200

эффективность

УДХК на

поз-

дних стадиях ПБЦ, возможно,

BSEP

исходно

на фоне терапии

связана с уменьшением количес-

Рис. 5. Достоверное повышение уровня BSEP в ткани печени у пациен-

тва молекул BSEP на каналику-

тов на поздних стадиях ПБЦ через 24 нед терапии УДХК

лярной мембране.

Итак, в ходе проведенного

Согласуются

работа-

реции

ЖК

[18].

Подавление

исследования охарактеризованы

ми

других

исследователей

базолатеральных

транспорт-

показатели белков-переносчи-

наши данные об относительной

ных систем и поддержание на

ков ОАТР2 и BSEP в ткани

сохранности

базолатеральных

исходном

уровне

каналикуляр-

печени у больных с холес-

и каналикулярных белков-пере-

ных

экспортирующих

насосов,

татической формой АБП и с

носчиков

на

ранних

стадиях

очевидно,

представляет

собой

ПБЦ, отмечена их достоверная

ПБЦ, а также о снижении уров-

защитный механизм, ограничи-

положительная

динамика

при

ня ОАТР2 в ткани печени на

вающий

аккумуляцию

токси-

применении

лечебных

целях

фоне

неизмененных

показате-

ческих

компонентов

желчи

УДХК. Установленное сниже-

лей BSEP при ПБЦ III ста-

печени.

ние

уровня

гепатобилиарного

дии [11, 19]. Это подтверждает

Стимуляция

каналикуляр-

транспортера ОАТР2 в ткани

гипотезу о том, что при холес-

ных

экспортирующих

насосов

печени

на

фоне

практически

татических

заболеваниях пече-

при

холестазе

также

является

неизмененных

значений

белка-

ни

уменьшение

направленного

защитным механизмом, огра-

переносчика BSEP у больных с

синусоидального

транспорта,

ничивающим

накопление

ток-

холестатической

формой

АБП

осуществляемого ОАТР2, защи-

сических

компонентов

желчи

и с ПБЦ отражает, с одной

щает

гепатоцит от дальнейшей

гепатоците.

Наблюдавшееся

стороны, защитный механизм,

внутриклеточной

аккумуляции

нами повышение уровня BSEP

ограничивающий

аккумуляцию

ЖК, тогда как относительная

в ткани печени у пациентов с

токсических компонентов желчи

сохранность

функции

канали-

ПБЦ III стадии на фоне лече-

в печени при холестазе за счет

кулярного переносчика – BSEP

ния УДХК отражает способ-

подавления

базолатеральных

– служит для поддержания сек-

ность

данного

препарата

сти-

транспортных

систем

подде-

Таблица 2

Динамика уровня ОАТР2 в ткани печени больных с холестатической формой АБП и с ПБЦ на фоне терапии УДХК

	Группа больных	Уровень OATP2, у.е. (M±m)			рw

		исходно	на фоне лечения
		исходно	на фоне лечения

	Контрольная (n=15)	2158,2±235,7	–		–
	Пациенты с холестатической формой АБП (n=20):	1161,2±159,4	2142,2±243,5		0,008	,
	с холестатической формой АГ (n=8)				гепатологии
	с холестатической формой АГ (n=8)	1089,2±101,6	2104,8±235,2		0,01
	с холестатической формой АГ на фоне АЦП (n=12)				журнал
32	Пациенты с ПБЦ (n=20):			колопроктологии
	Пациенты с ПБЦ (n=20):	1784,4±504,9	1946,4±354,4		0,3
			Российский		,
	I–II стадий (n=11)	2196,1±153,6	гастроэнтерологии
	I–II стадий (n=11)	2196,1±153,6	2117,3±230,9		0,09
	III стадии (n=9)	1281,2±241,0	1324,4±771,8		0,5

2, 2007						Оригинальные исследования

									Таблица 3
	Динамика уровня BSEP в ткани печени больных с холестатической формой АБП
			и с ПБЦ на фоне терапии УДХК

	Группа больных					Уровень BSEP, у.е. (M±m)			рw

						исходно	на фоне лечения
						исходно	на фоне лечения

	Контрольная (n=15)				1498,1±266,0			–	–
	Пациенты с холестатической формой АБП (n=20):				1353,7±300,8		1448,55±184,3		0,28
	с холестатической формой АГ (n=8)				1362,3±304,3		1437,6±208,1		0,5
	с холестатической формой АГ на фоне АЦП (n=12)				1347,9±312,0		1455,8±176,0		0,3
	Пациенты с ПБЦ (n=20):				1491,2±186,8		1774,3±362,3		<0,05
	I–II стадий (n=11)				1465,7±233,5		1532,4±229,1		0,3
	III стадии (n=9)				1522,2±113,0		2154,4±92,8		0,01

									Таблица 4
	Уровни ОАТР2 и BSEP в ткани печени больных с холестатической формой АБП и с ПБЦ

	Заболевание		Исходный уровень			Уровень на фоне лечения УДХК

			ОАТР2	BSEP		ОАТР2		BSEP
			ОАТР2	BSEP		ОАТР2		BSEP

	Холестатическая форма
	АБП	Значительно снижен		Не изменен		В пределах нормы		Не изменен
	ПБЦ I–II стадий	Не изменен		«		Не изменен		«
	ПБЦ III стадии	Умеренно снижен		«		Незначительно снижен		Значительно повышен

ржания на исходном уровне каналикулярных экспортирующих помп. С другой стороны, указывает на повреждение базолатеральных переносчиков органических анионов в острой фазе алкогольного воздействия

упациентов с АБП. Выявленные в результате

Список литературы

1.Болезни печени и желчевыводящих путей / Под ред. В.Т. Ивашкина.

–М.: Медицина, 2005. – 536 с.

2.Ивашкин В.Т. Буеверов А.О.

Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. – М.: Изд.

дом «М-Вести», 2001. – С. 31–55.

3.Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. – М.:

Медиа Сфера, 2003. – 305 с.

4.Широкова Е.Н., Золотарев-

ский В.Б. Первичный билиарный цирроз // Болезни печени и желчевыводящих путей / Под ред.

В.Т. Ивашкина. – М.: Изд. дом

«М-Вести», 2002. – С. 190–201.

5.Berk P.D. Jansen P.L.M. Hepatic

transporters, hepatic transport and its diseases // Semin. Liver Dis. – 2000. – Vol. 20. – P. 247– 408.

6.Beuers U. Drug insight: mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic

исследования нормализация показателей ОАТР2 в ткани печени у больных с холестатической формой АБП и повышение уровня BSEP в ткани печени у пациентов с ПБЦ на фоне терапии УДХК демонстрируют способность данного препарата стимулировать экспрессию базо-

acid in cholestasis // Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. – 2006. – Vol. 3. – Р. 318–328.

7. Boyer J.L. Advancing the bileology of cholestatic liver disease

//Hepatology. – 2001. – Vol. 33, N 3. – P. 758–759.

8.Corpechot C., Carrat F., Bon nand A.M. et al. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on liver fibrosis progression in primary biliary cirrhosis // Hepatology. – 2000. – Vol. 32. – P. 1196–1199.

9.Crocenzi F.A., Mottino A.D., Roma M.G. Regulation of synthesis and trafficking of canalicular transporters and its alteration in acquired hepatocellular cholestasis. Experimental therapeutic strategies for its prevention // Curr. Med. Chem. – 2004. – Vol. 11, N 4.

– P. 501–524.

10.Karpen S.J. Bile acids go nuclear

//Hepatology. – 1999. – Vol. 30.

– P. 1107–1109.

11.Kojima H., Nies A.T., Konig J. et al. Changes in the expression

латеральных транспортеров ЖК и каналикулярных экспортирующих насосов, ограничивая тем самым накопление токсических компонентов желчи в гепатоците при холестазе, и свидетель ствуют о высокой эффективно сти УДХК при холестатических заболеваниях печени.

and localization

hepatocellular

transporters and radixin in primary

biliary

cirrhosis

Hepatol.

– 2003. – Vol. 39, N 5. – P. 693–

702.

12. Konstantinos

N.L.,

Gores

G.J.,

Lindor K.D. Ursodeoxycholic acid

«mechanisms of action and clinical

use in hepatobiliary disorders» //

J. Hepatol. – 2001. – Vol. 35.

– P. 134–146.

13. Kullak-Ublick

G.A.,

Stieger

B.,

Meier P.J. Enterohepatic bile salt

transportersinnormalphysiologyand

liver disease

Gastroenterology.

– 2004. – Vol. 126, N 1. – P. 322–

342.

14. Meier

Y.,

Pauli-Magnus

C.,

Zanger U.

al.

Interindividual

variability

canalicular

гепатологии

ATP-

журнал

binding-cassette (ABC)-transporter

expression in human liver //

Hepatology.

–

2006.

–

Vol. 44,

N 1. – P. 62–74.

колопроктологии33

Российский

гастроэнтерологии

15. Paumgartner

G.,

Beuers

Mechanisms of action and therapeutic

efficacy

of ursodeoxycholic acid

Оригинальные исследования

2, 2007

cholestatic liver disease // Clin. Liver Dis. – 2004. – Vol. 8.

– P. 67–81.

16.Roda E., Azzaroli F., Nigro G. et al. Improved liver tests and greater biliary enrichment with high dose ursodeoxycholic acid in early stage primary biliary cirrhosis // Dig.

Liver Dis. – 2002. – Vol. 34.

– Р. 523–5277.

17.Trauner M., Boyer J.L. Bile salt transporters: molecular charac terization, function, and regulation

// Physiol. Rev. – 2003. – Vol. 83, N 2. – P. 633–671.

18.Trauner M., Wagner M., Fickert P., Zollner G. Molecular regulation of hepatobiliary tran sport systems: clinical implications for understanding and treating cholestasis // J. Clin. Gastro enterol. – 2005. – Vol. 39, N 4 (suppl. 2). – P. 111–124.

19.Zollner G., Fickert P., Silbsert D. et al. Adaptive changes in hepato biliary transporter expression in

primary biliary cirrhosis // J. Hepatol. – 2003. – Vol. 38. –

P. 717–723.

20.Zollner G., Fickert P., Zenz R. et al. Hepatobiliary transporter expres sion in percutaneous liver biopsies of patients with cholestatic liver diseases // Hepatology. – 2001.

– Vol. 33. – P. 633–646.

Hepatobiliary conveyors (ОАТР2 and BSEP) in hepatic tissue of patients with cholestatic liver diseases under treatment

Ye.L. Kuznetsova, Ye.N. Shirokova

The original study included 20 patients with primary biliary cirrhosis (PBC) and 20 patients with cholestatic form of alcoholic liver disease (ALD). Contents of basolateral transporter protein OATP2 and apical conveyor BSEP by immune blotting method was studied in biopsy specimens of the liver initially and after 24 wks of ursodeoxycholic acid (UDCA) therapy. Decrease of ОАТР2 level in hepatic tissue along with practically unchanged BSEP values at patients with cholestatic form of ALD and at PBC patients was revealed. After 24 wks of UDCA treatment normalization of ОАТР2 scores at patients with cholestatic ALD and elevation of BSEP level at late stages of PBC was detected. Obtained results indicate the ability of this drug to promote expression of basolateral conveyors of bile acids and canalicular export pumps as well as its high efficacy at cholestatic liver diseases.

Key words: cholestatic liver diseases, hepatobiliary transport, basolateral transporter protein OATP2, apical conveyor BSEP, UDCA.

	,
	гепатологии
	журнал
колопроктологии
Российский	,
гастроэнтерологии

2, 2007	Оригинальные исследования

УДК [616.36-002.12:578.891]-085.281.8

Оценка эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С в максимально ранние сроки

Е.В. Богословская1, Г.А. Шипулин1, Е.Н. Родионова1, А.В. Лапшин2, М.В. Маевская2

(1Федеральное государственное учреждение науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора, 2Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова)

Для оптимизации противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С большое значение имеет максимально ранняя оценка эффективности проводимого лечения. Авторами проанализирована предсказательная ценность выявления РНК вируса гепатита С (ВГС) через 1, 3, 7 дней и 1 мес терапии для определения наиболее раннего прогноза ее эффективности. Исследование вирусной нагрузки в указанные сроки позволило выявлять у больных сверхранний вирусологический ответ, а также прогнозировать отсутствие в дальнейшем раннего и стойкого вирусологического ответа. Такой подход позволяет учитывать фармакоэкономический аспект лечения хронической HCV-инфекции.

Ключевые слова: хронический гепатит С, противовирусное лечение, интерферон-α, пегилированный интерферон, рибавирин, вирусологический ответ.

ирус гепатита С является				ния препаратов и возникнове-
основным этиологическим				ние при этом целого ряда побоч-
Вагентом	посттрансфузи-			ных эффектов снижают качес-
онных гепатитов. К числу кли-				тво жизни пациентов с ХВГС.
нических особенностей вирусно-				Отчасти данную проблему уда-
го гепатита С относятся мало-				лось снять разработкой крите-
симптомный характер			течения	риев эффективности лечения.
и высокая частота хронизации				Было показано, что выявление
инфекционного	процесса (40–			РНК ВГС в плазме крови через
80%).				1–3 мес применения интерфе-
Большинству		больных с		рона является признаком неэф-
хронической	ВГС-инфекцией			фективной терапии, и ее необхо-
(ХВГС) показана противовирус-				димо прерывать [4, 5]. В 1997 г.
ная терапия. Практически до				на конференции, организован-
конца 90-х годов для этой цели				ной Национальными института-
использовали	только		препара-	ми здоровья США (NIH), было
ты стандартного		интерферона.		введено понятие раннего виру-
Несмотря на длительность такой				сологического ответа, опреде-
терапии (до 12 мес), эффек-				ляемого как исчезновение РНК
тивность ее была очень низкая				ВГС из плазмы крови больного,
(10–25%). Кроме того, необхо-				получающего монотерапию пре-
димость парентерального введе-				паратами стандартного интерфе-

рона, через 3 мес после начала
лечения.
В конце 90-х годов появился
новый	препарат		для	лечения
вирусного гепатита С – рибави-
рин. При использовании его в
комбинации с препаратами стан-
дартного		интерферона			эффек-
тивность		терапии	повысилась
до 25–40%. Разработка пос-
ледних	лет – пегилированная
форма интерферона – позволи-
ла в комбинации с рибавирином
увеличить эти цифры до 50–
80%. В настоящее время такая						,
тивностью, далекой				от
					,100%,гепатологии
терапия		считается		«золотым
стандартом» в лечении					ХВГС.
					журнал
Однако в связи с высокой сто-
имостью препаратов и					эффек-
			колопроктологии35
		Российский
		гастроэнтерологии
необходимы дальнейшие исс е-
дования, направленные на оцен-

Оригинальные исследования

2, 2007

ку результативности терапии в максимально ранние сроки. На сегодняшний день критерием раннего вирусологического ответа при комбинированной терапии пегилированным интерфероном и рибавирином является снижение вирусной нагрузки более чем на 2 логарифма через 3 мес лечения [7].

Изучение данной проблемы продолжается. В ряде работ установлено, что динамика вирусной нагрузки уже в первые дни лечения может иметь большое предсказательное значение [1, 3, 6]. Для нашей страны особенно актуальна разработка критериев раннего вирусологического ответа для разных схем терапии. Одним из способов решения этого вопроса может быть назначение пациентам более дешевого варианта лечения – например, монотерапии

стандартным	интерфероном, а
в случае ее	неэффективности

замена на одну из схем комбинированной терапии.

Целью нашего исследования было определение предсказательной ценности выявления РНК вируса гепатита С на ранних сроках лечения (1–7 дней) для наиболее раннего прогноза его эффективности.

Материал и методы исследования

Было обследовано 36 больных, страдавших хроническим вирусным гепатитом С. Всем им назначалась противовирусная терапия по следующим схемам: «Реаферон» («ВекторФарм», Россия) и «Верорибавирин» («Верофарм», Россия) получали 9 пациентов, «Пегасис» («Хоффманн-Ла Рош», Швейцария) и «Ребетол» («Шеринг-Плау», Бельгия) – 5, «Роферон-пен» («Хоффманн-Ла Рош», Швейцария) и «Ребетол» («Шеринг-Плау», Бельгия) – 16, монотерапию «Реафероном» («Вектор-Фарм», Россия) – 6.

Кровь забирали утром натощак в пробирку с 3% ЭДТА в

соотношении 1:20. В течение 6 ч с момента забора крови отбирали плазму. Для этого цельную кровь центрифугировали при 800–1600g на протяжении 20 мин. Хранили образцы плазмы при температуре –70 °С.

РНК ВГС выявляли в плазме с помощью тест-сис- темы «АмплиСенс HCV-240/ ВКО-440» (ЦНИИЭ МЗ РФ). Исследования осуществляли до начала лечения, через 1, 3 и 6 мес после его окончания.

Концентрацию РНК ВГС в плазме крови определяли с помощью тест-системы «АмплиСенс ВГС Монитор» (ЦНИИЭ МЗ РФ) до лечения, спустя 1, 3 и 7 дней и через 1 и 3 мес.

Терапию считали эффективной, если у пациента наблюдался стойкий вирусологический ответ, т. е. отсутствие РНК вируса в крови в течение 6 мес после окончания терапии. Ранний вирусологический ответ оценивали через 3 мес лечения и использовали для предсказания стойкого вирусологического ответа. Наличие раннего вирусологического ответа предполагает отсутствие РНК ВГС в плазме крови или снижение вирусной нагрузки ВГС более чем на 2 lg. Предранний вирусологический ответ оценивали спустя 1, 3, 7 дней и через 1 мес после начала лечения и использовали также для предсказания стойкого вирусологического ответа.

Для каждого варианта пред раннего вирусологического отве та рассчитывали положитель-

ное предсказательное значение

(PPV) – доля всех пациентов, достигших стойкого ответа, из числа обследованных с определенными показателями снижения вирусной нагрузки и

негативное предсказательное значение (NPV) – доля паци-

ентов, не достигших стойкого ответа, из числа обследованных с определенными показателями снижения вирусной нагрузки. Показатели PPV и NPV рассчитывали только в случаях, когда число пациентов было более 2.

Результаты

исследования и их обсуждение

Противовирусная терапия

больных, страдающих хрони-

ческим вирусным гепатитом С,

должна продолжаться в течение

6–12 мес. Ее эффективность

колеблется от 10 до 80% в зави-

симости от назначенной схемы,

генотипа

вируса,

вирусной

нагрузки до начала лечения,

наличия фиброза печени и дру-

гих факторов. Для того чтобы

сократить

продолжительность

неэффективной

терапии,

как

можно

раньше

начать

новую

схему лечения, уменьшить его

стоимость

число

побочных

эффектов, необходима разра-

ботка

алгоритма

мониторинга

терапии, который позволил бы

в более ранние сроки выявлять

пациентов, у которых она будет

неэффективной.

Нами

изучена

динамика

вирусной нагрузки ВГС в про-

цессе

применения

различных

схем противовирусной терапии у

больных хроническим вирусным

гепатитом С. На разных сроках

лечения

оценивали

показатели

PPV и NPV в зависимости от

динамики вирусной нагрузки и

схемы терапии (табл. 1–4).

Через

день

после

нача-

ла

лечения

проанализирова-

ны

результаты комбинирован-

ной

терапии

пациентов

(см. табл. 1). Наилучшим кри-

терием предраннего ответа было

снижение

вирусной

нагрузки

более чем на 0,6 lg. В группе

лиц, получавших «Пегасис» и

«Ребетол», оценка показателей

PPV и NPV носила условный

характер, поскольку у 2 чело-

век вирусная нагрузка снизи-

лась более чем на 0,6 lg, а у 2

– нет.

Спустя

дня

(см. табл. 2)

чественными препаратами,гепатологиизна-

зарегистрированы

следующие

данные

(36

пациентов).

Для

журнал

получавших «Реаферон» или

комбинированную терапию оте-

колопроктологии

Российский

чение

гастроэнтерологии

NPV

составило

100%,

если

вирусная нагрузка

снизи-

2, 2007	Оригинальные исследования

Таблица 1

Положительное и негативное предсказательное значение динамики вирусной нагрузки ВГС через 1 день противовирусной терапии, %

Изучавшийся показатель и схемы терапии						PPV							NPV

Изменение вирусной нагрузки в процессе терапии		>0,6				>1		>1,5		<0,6			≤1		<1,5
Роферон-пен + ребетол (n=14)			73			86		100		100			71		67
Пегасис + ребетол (n=4)			–				–		–	–			33		33

														Таблица 2
Положительное и негативное предсказательное значение динамики
вирусной нагрузки ВГС через 3 дня противовирусной терапии, %

Изучавшийся показатель и схемы терапии						PPV						NPV

Изменение вирусной нагрузки в процессе терапии		>0,6				>1		>1,5		<0,6			≤1		<1,5
Роферон-пен + ребетол (n=16)			58			67		75		75			71		58
Пегасис + ребетол (n=5)			75			100			–	–			–		33
Реаферон + веро-рибавирин (n=9)			83			100		100		100			100		67
Реаферон (n=6)			25			33			–	–			100		75
														Таблица 3
Положительное и негативное предсказательное значение динамики
вирусной нагрузки ВГС через 7 дней противовирусной терапии, %
Изучавшийся показатель и схемы терапии					PPV							NPV

Изменение вирусной нагрузки в процессе терапии	>0,7			>1			>1,5		>2	<0,7	<1			<1,5	<2
Роферон-пен + ребетол (n=14)	46			63			71		75	67	83			86	70
Пегасис + ребетол (n=4)		–		–			–		–	–	33			33	33
Реаферон + веро-рибавирин (n=4)	100			100			100		100	–	–			–	50
Реаферон (n=6)	20			25			50		–	100	100			100	80

														Таблица 4
Положительное и негативное предсказательное значение динамики
вирусной нагрузки ВГС через 1 мес противовирусной терапии, %

Изучавшийся показатель и схемы терапии					PPV							NPV

Изменение вирусной нагрузки в процессе терапии	>1,5			>2			>2,5		>3	<1,5	<2			<2,5	<3
Роферон-пен + ребетол (n=16)	54			64			70		88	67	80			83	88
Пегасис + ребетол (n=4)	75			100			100		100	–	–			–	–
Реаферон + веро-рибавирин (n=7)	100			100			100		100	100	100			100	100
Реаферон (n=6)	25			25			33		33	100	100			100	100

лась менее чем на 1 lg. В двух			1,5 lg. Для получавших моно-		если вирусная нагрузка снизи-
других группах ни для одного			терапию интерфероном-α значе-		лась менее чем на 3 lg, а для
из показателей не получено зна-			ние NPV составило 100%.		получавших «Роферон-пен»		и	,
Наилучшим критерием предран-			или комбинированную терапию
					пациентов у 23 (64%) РНК,гепатологииВГС
чение NPV, приближающееся к			Спустя 1 мес (см. табл. 4)		«Ребетол» оно составило 88%.
100%.			была проанализирована группа,		Через 3 мес лечения	всех
Через 7 дней (см. табл. 3)			состоявшая из 33 пациентов.		больных оценивали	журнал
						ра	ий
обследовано	28	пациентов.	Для получавших	«Реаферон»	вирусологический ответ. Из 36
					колопроктологии37
					Российский
него ответа	было	снижение	отечественными	препаратами	гастроэнтерологии
					не была выявлена, что	оворит
вирусной нагрузки более чем на			значение NPV достигало 100%,		о наличии раннего вирусологи-

Оригинальные исследования

2, 2007

ческого ответа. У 18 из них в

сологического ответа. В то же

дальнейшем

наблюдался стой-

время значения PPV в данной

кий вирусологический ответ, а у

группе были значительно выше,

5 терапия стала неэффективной

чем у получавших монотерапию

к 6–12-му месяцу лечения (т. е.

интерфероном-α, что говорит о

положительное

предсказатель-

большей эффективности комби-

ное значение составило 78%). У

нированных схем.

13 человек спустя 3 мес лечения

В случае

комбинированной

вирусная

нагрузка

снизилась

терапии

импортными

препара-

менее чем на 2 lg: у всех тера-

тами значение NPV составило

пия оказалась

неэффективной

100% только в первый день

(негативное

предсказательное

лечения. Однако в более позд-

значение составило 100%).

ние сроки значения NPV были

Наиболее

показательные

далеки от 100%, и это может

результаты (NPV) получены в

указывать на то, что при недо-

группе тех, кому назначалась

статочной эффективности интер-

монотерапия

«Реафероном».

ферона стойкий ответ у ряда

Для них со 100% вероятностью

больных

достигается

за

счет

можно

было

предсказывать

использования препарата риба-

отсутствие стойкого ответа начи-

вирина. Фактически сниженные

ная с 3-го дня лечения. Низкое

показатели NPV в первый месяц

значение PPV у таких паци-

лечения были связаны с пациен-

ентов было связано с низкой

тами, имеющими 1-й генотип

эффективностью монотерапии.

вируса. Поскольку именно 1-й

Однако при отсутствии виру-

генотип

отличается

сниженной

сологического ответа

в первые

чувствительностью

интерфе-

дни лечения

можно

изменить

ронам, то эффект от терапии в

ранее назначенную схему, доба-

значительной

степени

зависит

вив терапию «Рибавирин» либо

от рибавирина, действие кото-

заменив

стандартный

интерфе-

рого проявляется

только

через

рон на пегилированный.

4–8 нед лечения [2].

Интересно отметить, что схо-

Оценка PPV и NPV в груп-

жие результаты (PPV и NPV)

пе

получавших

«Пегасис»

зарегистрированы в группе боль-

«Ребетол» была невозможна в

ных, получавших комбиниро-

связи с ограниченным количес-

ванную терапию «Реафероном»

твом пациентов. Стойкого виру-

и «Веро-рибавирином». Возмож

сологического ответа не уда-

но, это обусловлено невысокой

лось достичь только у одного

активностью

использованно-

больного. Так как в настоящее

го препарата рибавирина. Кос

время терапия пегилированным

венным подтверждением являет-

интерфероном

комбинации

ся также тот факт, что ни один

рибавирином

признана наибо-

из пациентов с 1-м генотипом

лее

эффективной,

необходимы

ВГС не достиг

стойкого виру-

дополнительные

исследования


Список литературы						2. Herrmann E., Lee J-H., Marinos G.
1. Родионова Е.Н., Шипулин Г.А.,							et al. Effect of ribavirin on hepatitis
							C viral kinetics in patients treated
Богословская		Е.В.	и др. Ранний
							with	pegylated	interferon	//
вирусологический			ответ		у боль-
							Hepatology. – 2003. – Vol. 37,
ных	хроническим			вирусным
							N 6. – P. 1351–1358.
гепатитом С		(ХВГС),			получаю-
						3.	Jessner W., Stauber R., Hackl F. et
щих	комбинированную				терапию
							al. Early viral kinetics on treatment
«Реафероном»		и	«Веро-рибави-
							with	pegylated	interferon-α-2a	in
рином» // Материалы					8-й Рос.
							chronic hepatitis C virus genotype
конф.	«Гепатология сегодня». –
							1 infection // J. Viral Hepatitis.
М., 2003. – С. 12.

по предраннему ответу у таких пациентов.

Нами получены предварительные данные о предсказательной ценности маркера вирусной нагрузки в первые дни лечения. Для разработки четких критериев эффективности противовирусной терапии вирусного гепатита С в ранние сроки требуется обследовать большее количество пациентов, получающих разные схемы лечения. Между тем уже полученные результаты позволяют сделать следующие выводы.

1. В процессе терапии требуется несколько раз проводить исследование на вирусную нагрузку с целью максимально раннего выявления лиц, у которых не наступит стойкий вирусологический ответ. В нашем исследовании в тех случаях, когда отсутствовал предранний ответ в трех постановках вплоть до месяца лечения, терапия оказалась неэффективной, т. е. негативное предсказательное значение составило 100%.

2. Первое исследование целесообразно проводить в первые 24–48 ч после начала лечения. На этом сроке можно с высокой вероятностью выявить пациентов, устойчивых к действию интерферона. В случае комбинированной терапии (особенно при наличии 1-го генотипа) необходимо повторное исследование на вирусную нагрузку провести через 4–8 нед после начала лечения.

– 2003. – Vol. 10. – P. 37–42.
4. Karino Y., Toyota J., Sugawara M.
et al. Early loss of serum hepatitis
C virus RNA can predict a sustained
response to interferon therapy in			,
patients with chronic hepatitis C
		гепатологии
// Am. J. Gastroenterol. – 1997.
– Vol. 92, N 1. – P. 61–65.
	журнал
5. Lee W.M., Reddy K.R., Tong M.J.
et al. and Consensus Interferon
колопроктологии
Study Group. Early hepatitis C virus
Российский	,
гастроэнтерологии

2, 2007	Оригинальные исследования

RNA responses predict interferon treatment outcomes in chronic hepatitis C // Hepatology. – 1998.

– Vol. 28. – P. 1411–1415.

6.Magalini A., Puoti M., Putzolu V. et al. Decrease of HCV RNA after

three days of daily interferon treatment is predictive of the viro logical response at one month // J. Clin. Lab. Anal. – 2000. – Vol.

14.– P. 120–124.

7.Seeff L.B., Hoofnagle J.H. Appen

dix: The National Institutes of Health Consensus Development Conference Management of Hepatitis C 2002 // Clin. Liver Dis. – 2003. – Vol. 7, N 1.

– P. 261–287.

Evaluation of antiviral therapy efficacy in chronic hepatitis C at maximal early term

Ye.V. Bogoslovskaya, G.A. Shipulin, Ye.N. Rodionova,

A.V. Lapshin, M.V. Maevskaya

The most prompt evaluation of treatment efficacy has high significance for optimization of antiviral therapy in chronic hepatitis C patients. Authors analyze predictive value of hepatitis C virus (HCV) RNA detection on the 1, 3, 7 days and 1 month of therapy for definition of the earliest prognosis of efficacy. Assessment of viral load in these terms has allowed to recognize the superearly virologic response in patients, and to prognosticate absence of the early and sustained virologic response. This approach allows to take into account pharmacoeconomical aspect of chronic HCVinfection treatment.

Key words: chronic hepatitis C, antiviral treatment, a-interferon, pegilated interferon, ribavirin, virologic response.

	,
	гепатологии
	журнал
колопроктологии39
Российский	,
гастроэнтерологии

Оригинальные исследования

2, 2007

УДК [616.36-002.12:578.891]-085.281.8.065

Переносимость противовирусной терапии больными хроническим гепатитом,

вызванным алкоголем и вирусом гепатита С (психоневрологические побочные реакции)

А.В. Ведерникова, М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин, А.Р. Кудрявицкий, С.Д. Котенко

(Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова)

У пациентов молодого и трудоспособного возраста встречается хронический гепатит, вызванный двумя этиологическими факторами: алкоголем и вирусом гепатита С (HCV), что ставит перед врачом необходимость выяснения таких вопросов, как целесообразность противовирусного лечения, его эффективность и переносимость. В исследовании показано, что эффективность комбинированного противовирусного лечения сопоставима у больных хроническим гепатитом С, употребляющих опасные дозы алкоголя, и «трезвенников». У первой категории пациентов чаще имели место психоневрологические побочные реакции, требующие совместного ведения этих больных с психологами и психиатрами. Отягощенный алкогольный анамнез не следует относить к противопоказаниям противовирусного лечения.

Ключевыеслова:хроническийгепатит,опасныедозыалкоголя,вирусгепатитаС,противо вирусное лечение, эффективность, переносимость.

По данным различных авторов, у 8–45% алкоголиков с заболеваниями печени в сыворотке крови

выявляются антитела к вирусу гепатита С (анти-HCV), при этом у большинства из них определяются признаки репликации вируса (HCV RNA) [1–4, 10].

В такой ситуации есть основание рассматривать два повреждающих агента, которые оказывают действие на печень: алкоголь и вирус гепатита С, а развивающийся при этом гепатит считать сочетанным.

Как правило, алкогольновирусный гепатит наблюдается в молодом и трудоспособном возрасте. Без адекватного лечения заболевание, в среднем через десять лет, может стать причиной инвалидизации данной группы пациентов. Чтобы избежать формирования тяже-

лых форм повреждения печени (цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы) в отношении этой категории лиц требуются последовательные действия по оказанию им медицинской помощи. На первом этапе необходимо элиминировать алкоголь, при необходимости прибегая к помощи наркологической службы. Второй этап включает назначение комбинированного противовирусного лечения, что ставит перед врачом ряд трудно решаемых задач, таких как определение эффективности проводимого лечения, возможность соблюдения больным абстиненции в период проведения курса терапии, а также минимизация побочного действия принимаемых препаратов, в частности психоневрологических реакций.

В настоящее время доказано, что употребление опасных доз

алкоголя (40 г и более этилового
спирта в сутки для мужчин и
20 г и более для женщин) умень-
шает эффективность					противо-
вирусного		лечения		и	ухудшает
жизненный прогноз				пациентов.
Влияние	малых		доз		алкоголя
(не более 20 г этилового спирта
в сутки) на результаты и пере-
носимость		противовирусного
лечения	дискутируется.						Вопрос
о необходимости строгого соб-
людения		абстиненции					также
не имеет на сегодняшний день
однозначного ответа [1, 6, 8, 9].
В рекомендациях Националь
ного института здоровья США
по лечению вирусного							гепати-	,

ния психоактивных веществ,гепатологии. По
та С лица, злоупотребляющие
алкоголем		или	наркотиками,
						журнал
должны начинать лечение через
6 мес после отказа от употребле-
			колопроктологии
		Российский
		гастроэнтерологии
данным литературных							сточни-
ков, около 50% пациентов само-

<<< < Предыдущая 1 2 34 / 104 5 6 7 8 9 10 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке Гастроэнтерология