6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (38)

Helicobacter pylori-инфек­ ция играет ключевую роль в развитии забо­

леваний верхних отделов желу­ дочно-кишечного тракта. Коло­ низация слизи­той оболочки желудка H. pylori сопровожда­ ется развитием хрониче­кого гас­ трита, который у ча­ти пациен­ тов эволюци­нирует в направле­ нии язвенной болезни или рака желудка. Эпидеми­логиче­кие исследования показывают, что доля случаев рака, ассоци­ро­ ванного с H. pylori, а следова­ тельно, потенциально предот­ра­ тимых посредством эрадикаци­ онной терапии, составляет от 60 до 90%. Это позволяет прогнози­ ровать возможность существен­ ного снижения заболева­мо­ти и смертно­ти в популяциях с высоким уровнем инфицирован­ но­ти H. pylori в сочетании с высокой заболева­мо­тью раком желудка. Тем не менее, влия­

ние «профилактиче­кой» эради­ кации H. pylori на уменьшение заболева­мо­ти раком остается неясным. Получение необходи­ мых результатов рандомизиро­ ванных испытаний для дока­ зательства подобного эффекта может занять многие годы.

Растущее число исследова­ ний показывает значительные колебания ри­ка возникновения рака желудка в зависимо­ти от штаммовых особенно­тей H. pylori и генетиче­кой пред­ расположенно­ти организма пациента. Имеется также риск отдаленных последствий прове­ дения эрадикационной терапии, в частно­ти развития антибио­ тикорези­тентно­ти, вследствие чего требуется разработка «упро­ щенной» стратификации ри­ка развития рака и стратегий его химиопрофилактики.

В 2004 г. в Lejondal (Шве­ ция) была организована встреча

ведущих экспертов в обла­ти H. pylori-ассоци­рованной пато­ логии – «The Lejondal H. pylori Gastric Cancer Task Force, 2004» [13]. Целью этой встречи было предоставление критиче­кого анализа по проблеме предотвра­ щения рака посредством эради­ кации H. pylori с позиции совре­ менных научных достижений, а также выработка ряда положе­ ний на основе име­щихся клини­ че­ких и параклиниче­ких дока­ зательств связи H. pylori-инфек­ ции с развитием рака желудка.

Доказательства для каждого заявленного утверждения предо­ ставлялись одним из участников

– экспертом в соответству­щей обла­ти, после чего проводи­ лось голосование с учетом досто­ верно­ти данного утверждения и уровня доказательных доку­ ментальных подтверждений. Ввиду необходимо­ти глубокого изучения информации, требуе­

Доказательства роли генетиче­ких факторов организма хозя­на

Генетиче­кие факторы орга­ низма хозя­на существенно вли­ яют на клиниче­кие проявле­ ния H. pylori-инфекции. Так, в повышении ри­ка развития некардиального рака установле­ на роль функци­нального поли­ морфизма генов интерлейки- на-1 (IL-1) [4] и фактора некро­ за опухоли (TNF-a-308) [5].

В работах китайских ученых показано, что с развитием рака желудка ассоци­руется наличие генотипа IL-1в-511T/T [25].

Ограничения доказательств:

испытания, проводимые в различ­ ных ге­графиче­ких реги­нах и этниче­ких группах, дают разные результаты. Помимо рака желуд­ ка необходимо исследовать эти же генетиче­кие факторы при других видах H. pylori-ассоци­ ированной га­сроду­денальной патологии.

Доказательства из экспериментальной

молекулярной би­логии

Имеютсяве­киедоказательст­ ва того, что H. pylori непосред­ ственно участвует в управлении сигнальными путями желудоч­ ного эпителия и служит триг­ гером процесса гиперпролифе­ рации. Это приводит к наруше­ нию физи­логии эпители­цитов желудка с появлением призна­ ков злокачественной трансфор­ мации: 1) активация рецепторов факторов роста; 2) подавление апоптоза; 3) не­граниченный репликативный потенциал; 4) усиление анги­генеза; 5) кле­ точная диссоци­ция и тканевая инвазия.

Ограничения доказатель­ ств: хотя указанные данные очень убедительны, большинст­ во из них получено in vitro. Тем не менее, понимание меха­ низмов регуляции и дисрегу­ ляции клеточной физи­логии позволяет оценить роль эради­ кации H. pylori в их обрати­ мо­ти.

Доказательства, получен­ ные на моделях эксперимен­ тальных животных

Исследования на эксперимен­ тальных животных показывают, что спу­тя несколько месяцев после заражения H. pylori про­ исходит повреждение желудоч­ ной слизи в результате высво­ бождения эндотоксинов и бакте­ риальных энзимов [23]. Интерес­ но, что у трансгенных мышей с умеренной гиперга­сринемией, увеличенной массой пари­таль­ ных клеток и повышенной кис­

лотной продукцией выявлялись повышенная экспрессия факто­ ров роста семейства TGF и про­ грессирование повреждения с развитием рака желудка [19].

Ограничения доказательств:

связаны с проблемой применения к человеку данных, полученных на животных.

Доказательства обратимос­ ти молекулярных изменений

Исследования воспалитель­ ных меди­торов показали, что эрадикация H. pylori ассоции­ руется с редукцией экспрессии

циклооксигеназы-2 и орнитиндекарбоксилазы при предрако­ вых изменениях и при раке желудка [9], а также с уменьше­ нием уровней EGF и EGFR в ан­ральных желудочных би­пта­ тах [2]. Эрадикация приводила к исчезновению маркеров геном­ ной нестабильно­ти: снижению экспрессии cyclin D2 и восста­ новлению экспрессии р27 [24].

Ограничения доказательств:

ни одно из известных исследо­ ванных молекулярных событий не является специфиче­ким для рака желудка.

Таблица 2

2. Клинические доказательства

Доказательства ре­рессии атрофиче­кого га­срита/кишечной метаплазии после эрадикации H. pylori

Имеетсяотносительнонеболь­ шое число работ, в которых изу­ чалась обратимость процессов атрофии, кишечной метаплазии (КМ) и дисплазии в зависимо­ сти от эрадикации H. pylori, и результаты этих работ проти­

воречивы. В целом в данных исследованиях прослеживается тенденция к уменьшению изуча­ емых проявлений с увеличени­ ем длительно­ти наблюдения. Иными словами, чем продолжи­ тельнее наблюдение, тем более вероятно выявление ре­рессии атрофии и/или метаплазии. При этом ре­рессия со временем отмечается и при отсутствии эрадикации H. pylori, хотя и в меньшем объ­ме по сравнению с пациентами, у которых осуще­ ствлялась успешная эрадикаци­ онная терапия.

Несмо­ря на сомнения в воз­ можно­ти истинной ре­рессии атрофии или КМ, зависящей от способно­ти слизи­той обо­ лочки к регенерации специ­ли­ зированной желези­той ткани, точная идентификация и эли­ минация причинного фактора способствуют, по крайней мере, предотвращению прогрессиро­ вания этих изменений. Таким образом, эрадикация H. pylori с целью предупреждения даль­ нейшего развития прене­плас­ тиче­ких изменений представ­ ляется обоснованной. Но даже

Таблица 3

если ре­рессия атрофии и КМ имеет ме­то, в насто­щее время нет маркеров для прогноза этого обратного развития у конкретно­ го пациента.

Ограничения доказательств:

исходные значения для атрофии и метаплазии были низкими; кроме того, большинство иссле­ дований имели существенные ограничения в дизайне (неран­ домизированные, неконтролируе­ мые, небольшое число пациентов, короткий период наблюдения).

Доказательства снижения ри­ка развития рака желудка посредством эрадикации H. pylori

Попытки оценить степени ри­ка развития рака при про­ грессировании H. pylori-ассоци­ ированного повреждения слизис­ той оболочки желудка представ­ лены в многочисленных исследо­ ваниях и в ряде мета-анализов. Один из крупных анализов про­ делан исследовательской груп­ пой «Helicobacter and Cancer Collaborative Group» [8]. В дан­ ном анализе изучены сведения из исследований «случай–кон­ троль» в комбинации с проспек­ тивными когортными исследова­ ни­ми. По данным цитиру­мого анализа, H. pylori-инфекция ассоци­руетсясразвитиемнекар­ диального рака желудка (отно­ шение различий 3,0; 95% довери­ тельный интервал 2,3–3,8), при этом более сильная ассоци­ция выявлялась при исследовании образцов сыворотки крови на H. pylori-позитивность, взятых за 10 и более лет до ди­гно­ти­ ки рака (отношение различий 5,9; 95% доверительный интер­ вал 3,4–10,3).

Несмо­ря на доказательства тесной ассоци­ции H. pylori- инфекции с развитием рака желудка, данные о вли­нии эра­ дикации на этот процесс оста­ ются немногочисленными. Един­ ственный способ определить эффект эрадикационной терапии состоит в проведении проспектив­ ных рандомизированных клини­

че­ких исследований. К сожале­ нию, попытки выполнения таких исследований ограничиваются рядом проблем. При определе­ нии конечной точки исследова­ ния в виде развития рака необ­ ходимо уча­тие большого числа пациентов – по меньшей мере 100 000 человек, и период его про­ ведения должен занимать 10–20 лет [3]. Альтернативой являют­ ся небольшие исследования, в которых пациенты рандомизиро­ ванно распределяются на получа­ ющих и не получа­щих лечение и затем обследуются с помощью эндоскопии. Первичными конеч­ ными точками в данных иссле­ дованиях будут атрофия и/или кишечная метаплазия, которые могут служить суррогатными маркерами рака. По предвари­ тельной оценке J. Parsonnet и соавт. [16], эффективность эра­ дикационной терапии в преду­ преждении возникновения рака желудка должна составлять от 30 до 5%. Результаты этой анали­ тиче­кой модели обосновывают предположение, что скрининг и меры по ус­ранению H. pylori будут экономиче­ки эффектив- ­ными в профилактике рака, осо­ бенно в популяциях его высокого ри­ка. Возможность выявления атрофии и кишечной метаплазии как промежуточных маркеров ри­ка развития рака и оценки их обратимо­ти после эрадикации предполагается многими иссле­ дователями. В то же время уста­ новление границы обратимо­ти

(point of «no return») остается трудновыполнимой задачей.

Ограничения доказательств:

данные рандомизированных контролиру­мых исследований немногочисленны, требуется более длительное наблюдение для подтверждения эффектив­ но­ти эрадикационной терапии. Имеются лишь несколько интер­ венционных исследований по оценке вли­ния эрадикации H. pylori на ча­тоту возникнове­ ния рака.

Возможный риск при проведении те­тирования H. pylori для эрадикационной терапии на уровне популяции

Индукция антиби­тикоре­ зи­тентно­ти

В свете обсужда­мой про­ блемы общий итог результатов опубликованных исследований сводится к нескольким основ­ ным положениям: 1) механизм развития рези­тентно­ти пред­ ставляет собой мутации; 2) рас­ пространенность инфекции в развитых странах невысока; 3) способ назначения антиби­ти­ ков в составе схемы эрадикации (более одного препарата) те­ре­ тиче­ки позволяет избежать раз­ вития устойчиво­ти H. pylori к ним. Таким образом, риск воз­ никновения рези­тентно­ти оце­ нивается как умеренный. Что касается устойчиво­ти других ми­роорганизмов,развива­щей­ ся из-за применения эрадикаци­ онной терапии против H. pylori, ее риск, возможно, возра­тет, но для оценки последнего недо­ статочно име­щихся данных.

Развитие га­сро­зофагеальной ре­люксной болезни (ГЭРБ)

Результаты си­тематизированного обзора исследований типа «случай–контроль» [17] свидетельствуют о том, что H. pylori-позитивность менее характерна для пациентов с ГЭРБ по сравнению с контроль­ ными группами, особенно в евро­ пейских странах. Однако доказа­ тельства в поддержку того, что эрадикация H. pylori приводит к развитию ГЭРБ и/или эрозив­ ного эзофагита, неоднозначны. В то время как одни исследова­ тели [10] демонстрируют увели­ чение заболева­мо­ти в первый год после эрадикационной тера­ пии, другие [7] утверждают, что это новые случаи разви­ тия ГЭРБ, возника­щие толь­

ко у тех пациентов, которые имели предпосылки в виде диа­ фрагмальной грыжи. Согласно результатам мета-анализов post hoc [12], отсутствуют указания на то, что проведение эради­ кационной терапии по поводу язвенной болезни вызывает раз­ витие новых случаев ГЭРБ и/ или эрозивного эзофагита либо усиление симптомов предсущест­ ву­щей ГЭРБ. Таким образом, в насто­щее время нет достаточ­ ного числа доказательств того, что эрадикация H. pylori приво­ дит к развитию ГЭРБ de novo.

Риск развития пищевода Баррета и аденокарциномы пищевода

Имеются данные о сущест­ вовании обратной ассоци­ции между инфекцией H. pylori (CagA-позитивной) и развити­ ем пищевода Баррета [20]. Эпи­ деми­логиче­кие исследования показывают также, что H. pylori CagA-серопозитивность находит­ ся в сильной обратной связи с ри­ком развития аденокарци­ номы пищевода [1], хотя есть

ипротивоположные сведения

[22].Не­пределенность данных отразилась на результатах голо­

сования по этому вопросу на встрече в Lejondal, но в целом было признано существование умеренных доказательств обсуж­ да­мой вза­мосвязи между H. pylori-инфекцией и развити­ ем аденокарциномы пищевода. Было также отмечено, что пока заболева­мость раком желудка значительно превосходит заболе­ ва­мостьаденокарциномойпище­ вода (хотя в некоторых странах эти показатели сближаются), риск развития рака желудка при H. pylori-инфекции переве­ шивает те­ретиче­кие успехи по предотвращениюразвитияадено­ карциномы пищевода.

На основании проведенного обсуждения участники рабочей встречи в Lejondal выработа­ ли рекомендации по лечению H. pylori-ассоци­рованнойпато­ логии, а также стратегии профи­ лактики развития рака желудка на фоне данной инфекции, сум­ мированные в табл. 4.

Терапевтиче­кие стратегии

Стратегия «test and treat»

– пациенты с симптомами дис­ пепсии проходят обследование на наличие H. pylori и получа­ ют соответству­щую терапию.

В ряде исследований показано,

что подход «test and treat» при

H. pylori-ассоци­рованной неосложнен­ ной диспепсии сравним по эффективно­ти и безопасности с эндоскопиче­ким исследова­ нием, на­более успешные резуль­ таты получены при недиагно­ти­ рованной язвенной болезни [6], а также в некоторой степени при неязвенной диспепсии (НЯД) [14]. Хотя пациенты, обратив­ ши­ся за помощью по поводу симптомов диспепсии, не пред­ ставляют группу высокого рис­ ка, нужда­щу­ся в специальном обследовании с целью снижения заболева­мо­ти раком желудка, подход «test and treat» открывает возможность не только для лече­ ния H. pylori-инфекции с уст­ ранением симптомов диспепсии (у пациентов с язвенной болез­ нью и функци­нальной диспепси­ ей), но и позволяет минимизиро­ вать риск развития рака.

Стратегия «search and treat» – выявление асимптома­ тиче­ких индивиду­мов, имею­ щих риск развития рака желуд­ ка, и лечение H. pylori-инфи­ цированных. Важная задача га­сроэнтеролога – идентифи­ кация групп пациентов, кото­ рые могут получить выгоду от профилактиче­кой эрадикации

Таблица 4

H. pylori, это, например лица, страда­щие га­сритом, с семей­ ным анамнезом рака желудка или прожива­щие в ге­графиче­ ских реги­нах высокого ри­ка заболевания им. Родственники первой линии больных, страдаю­ щих раком желудка, имеют наи­ больший риск, хотя существует небольшое число случаев «семей­ ного рака» с выявленными гене­ тиче­кими мутаци­ми.

В матери­лах II Ма­а­рихт­ ского соглашения насто­тельно рекомендуется скрининг родст­ венников первой линии пациен­ тов со злокачественными ново­ образовани­ми. Повышенный риск рака желудка в указанных группах в сочетании с наблюдаемым у этих лиц беспокойством по поводу возможного развития рака аргументирует применение у них стратегии «search and treat» [13].

Стратегия «screen and treat» – для глобальной челове­ че­кой популяции. Полученные доказательства указывают, что H. pylori – на­более важный эти­логиче­кий агент в разви­ тии рака желудка, но остается вопрос: является ли инфекция необходимым условием его воз­ никновения или другие факто­ ры ри­ка (нарушение ди­ты, ре­люкс желчи) могут вызвать развитие рака в отсутствие H. pylori? В ряде случаев

H.pylori действительно не слу­ жит необходимой предпосыл­ кой: например, кардиальный рак желудка не ассоци­руется

синфицированием H. pylori. Также независимо от наличия

H.pylori развиваются неко­ торые виды семейного рака желудка. В других случаях рак возникает в исходе аутоим­ мунного га­срита, при котором

H.pylori, как правило, не выяв­ ляется. Тем не менее, подавляю­ щее большинство случаев рака желудка связано с инфекцией

H.pylori в комплексе с други­ ми факторами, которые сами по себе скорее всего не вызывают данного заболевания. Имеется не­пределенность относительно

того, как долго может суще­ ствовать инфекция H. pylori до момента, когда эрадикация уже не предотвращает развития рака. Так, известно, что она может обнаруживаться в раннем детстве. Однако нет большого смысла в проведении эрадикаци­ онной терапии у лиц с высоким ри­ком реинфекции.

Резонно предположить: если прогрессирование патоло­ гии с развитием корпус-доми­ ниру­щего га­срита с атро­ фией и кишечной метаплази­ ей может быть предотвраще­ но посредством эрадикации H. pylori, то это означает серьезную возможность профи­ лактики рака желудка. Ответ на эрадикационную терапию может быть различным при разных ги­тологиче­ких типах рака желудка – диффузном

икишечном. Диффузный рак может быть результатом непо­ средственного воспалительного повреждения, в то время как кишечный тип возникает, повидимому, в результате мута­ ций в эпителии из зон кишеч­ ной метаплазии [3]. Если это так, то эрадикация H. pylori будет иметь более выраженный

ибы­срый эффект при диф­ фузном типе рака вследствие бы­срого ус­ранения воспали­ тельного процесса, тогда как рак, развившийся из кишечной метаплазии, окажется менее чувствительным к эрадикации H. pylori, поскольку кишечная метаплазия медленно поддает­ ся обратному развитию, если это вообще возможно.

Экономиче­кие аспекты программ скрининга. Один из критериев J.M. Wilson и Y.G. Jungner [21], определяю­ щих приемлемость программ скрининга, состоит в том, что последние должны обеспечи­ вать эффективное использова­ ние ресурсов здраво­хранения. Скрининг и лечение H. pylori- инфекции могут оказаться эко­ номиче­ки выгодными, если они будут способствовать снижению смертно­ти от рака желудка,

поскольку эти программы вклю­ чают проведение «единствен­ ного в жизни» недорогого и неинвазивного те­та и курса эффективной эрадикационной терапии. Хотя следует иметь в виду, что степень экономичес­ кой эффективно­ти уменьшает­ ся по мере снижения возра­та пациента, подвергнутого такой терапии. Скрининг и лечение

H.pylori-инфекции имеют пре­ имущества перед другими про­ граммами, когда дорогие иссле­ дования необходимо повторять через регулярные интервалы времени. Тем не менее, не суще­ ствует прямых доказательств того, что скрининг и лечение H. pylori-инфекции на уровне популяции являются экономиче­ ски эффективными, поскольку в насто­щее время нет сведе­ ний, подтвержда­щих сниже­ ние смертно­ти вследствие вне­ дрения этих методов. Известны результаты исследований, моде­ лиру­щих скрининг и лечение H. pylori-инфекции с целью предотвращения развития рака желудка, свидетельству­щие об экономиче­кой эффективно­ти данной стратегии [18].

Глобальная политика по профилактике рака желудка

По заключению участников рабочей встречи «The Lejondal

H. pylori Gastric Cancer Task Force, 2004» [13] необходимо в ближайшей перспективе проде­ монстрировать успешность рас­ смо­ренной стратегии. В стра­ нах с высоким ри­ком рака желудка на­большая выгода от осуществления стратегии

«screen and treat» может быть достигнута путем эрадикации или профилактики H. pylori- инфекции в ранней взрослой жизни.

Большинство участников встречи одо­рили стратегию

«screen and treat» у родствен­ ников первой линии пациентов, страда­щих раком желудка. Многие выразили также мнение,

что общая стратегия «screen and treat» должна быть применена

Список литературы

1.Chow W.H., Blaser M.J., Blot W.J. et al. An inverse relation between CagA+ strains of Helicobacterpylori infection and risk of esophageal gastric cardia adenocarcinoma // Cancer Res. – 1998. – Vol. 58.

–P. 588–590.

2.Coyle W.J., Sedlack R.E., Nemec R. et al. Eradication of Helico­ bacter pylori normalizes elevated mucosal levels of epidermal growth factor and its receptor // Am. J. Gastroenterol. – 1999. – Vol. 94.

–P. 2885–2889.

3.Danesh J., Forman D., Collins R. et al. Helicobacter pylori screening and gastric cancer // Lancet. – 1996.

–Vol. 348. – P. 758–759.

4.El-Omar E.M., Carrington M., Chow W.H. et al. Interleukin-1 poly­ morphisms associated with increased

risk of gastric cancer // Nature.

–2000. – Vol. 404. – P. 398–402.

5.El-Omar E.M., Rabkin C.S., Gammon M.D. et al. Increased risk of noncardia gastric cancer associated with proinflammatory cytokine gene polymorphisms // Gastroenterology.

–2003. – Vol. 124. – P. 1193–1201.

6.Ford A., Delaney B., Forman D. et al. Eradication therapy in

Helicobacter pylori positive peptic ulcer disease: systematic review and economic analysis // Am. J. Gastroenterol. – 2004. – Vol. 99, N 9. – P. 1833–1855.

7.Hamada H., Haruma K., Miha­ ra M. et al. High incidence of reflux esophagitis after eradication therapy for Helicobacter pylori: impacts of hiatal hernia and corpus gastritis // Aliment Pharmacol Ther. – 2000. – Vol. 14. – P. 729– 735.

8.Helicobacter and Cancer Col­ laborative Group. Gastric cancer and Helicobacter pylori: a combined analysis of 12 case control studies nested within prospective cohorts // Gut. – 2001. – Vol. 49. – P. 347–353.

9.Konturek P.C., Rembiasz K., Konturek S.J. et al. Gene expression of ornithine decarboxylase, cyclo­ oxygenase-2, and gastrin in atrophic gastric mucosa infected with