6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (27)

альное научное знание получают не из полета фантазии, которая лишь иногда дает иллюзию прогресса, а из мучительной методичной и рутинной работы, приводящей к научным конкретным фактам, из которых складывается ясное видение законов жизни».

Концепция активного транспорта впервые была сформулирована Overton в 1905 г., однако большинство исследователей игнорировали ее до тех пор, пока Boyle и Conway в своих работах впервые не продемонстрировали, что мышца выделяет натрий и накапливает калий. В 20-х годах ХХ столетия, после открытия Keilin и Hartree окисли- тельно-восстановительных энзимов в митохондриях, ряд исследователей, включая Конвэя, рассматривали аналогичный окислительно-восстанови- тельный механизм (редокс-механизм) в качестве основы секреции соляной кислоты париетальными клетками. Благодаря открытию аденозинтрифосфорной кислоты В.А. Энгельгардтом в 1938 г. направление концептуального вектора из области ре- докс-реакций переместилось в область АТФ как источника энергии, необходимой для секреции соляной кислоты париетальными клетками.

В 1966 г. P. Mitchell ( в последующем лауреат Нобелевской премии) обнаружил, что митохондриальные мембраны содержат редокс-управляе- мые электрогенные протонные помпы и что синтез АТФ осуществляется в результате снятия электрохимического градиента Н+ на митохондриальной АТФ-синтетазе. Натриевая помпа (Na+/K+- АТФаза) была открыта J. Scou в 1957 г. как транспортер, осуществляющий трансмембранный перенос трех ионов Na+ из клетки в обмен на перенос двух ионов K+ внутрь клетки.

Близкое отношение натриевой помпы к протонной помпе париетальных клеток было установлено лишь в 70-х годах. В 1973 г. D. Forte и G. Sachs в экспериментах на слизистой оболочке желудка обнаружили в париетальных клетках уникальный энзим – К+-стимулируемую АТФазу. В последующих работах этим ученым удалось определить локализацию и характеристики энзима, который был признан конечным звеном секреции соляной кислоты – кислотной помпой. Точная характеристика протонной помпы позволила понять механизм ее действия, которое в своем кульминационном выражении проявляется созданием очень значительного градиента рН: от 7,3 в цитозоле до 1,0 в экстрацитоплазматическом секреторном канальце париетальной клетки.

Таким образом, протонная (кислотная) помпа париетальной клетки оказалась Н+/К+-АТФазой, т. е. одним из представителей класса фосфорилируемых АТФаз, транспортирующих ионы. Гидролиз АТФ сопровождается транспортом ионов – электронейтральным обменом цитоплазматического Н+ на внеклеточный К+. Активность помпы зависит от доступности ее экстрацитоплазматичес-

кого домена для К+: при отсутствии К+ в этом домене помпы ее цикл останавливается на стадии фосфоэнзима. Н+/К+-АТФаза локализуется в цитоплазматических тубуловезикулах и при стимуляции секреции транслоцируется в микроворсинки, обрамляющие секреторные канальцы.

История создания ингибиторов протонной помпы началась вскоре после введения в клиническую практику циметидина – первого антагониста Н2-рецепторов. К антисекреторному препарату пиридин-2-тиоацетамиду было добавлено бензимидазольное кольцо. Исследователи полагали, что механизм действия этого соединения будет определяться блокированием Н2-рецепторов. Для стабилизации соединения сульфид заменили на сульфоксид, и в итоге была создана молекула тимопразола. Соединение давало выраженный антисекреторный эффект независимо от характера стимулирующего воздействия, однако было относительно нестабильным в кислой среде, тормозило захват йода щитовидной железой и проявляло тимотоксические свойства. Антитела к Н+/К+- АТФазе реагировали не только с париетальными клетками в желудке, но также с клетками щитовидной и вилочковой желез. Учеными было высказано предположение, что мишенью для тимопразола служит АТФ.

В1977 г. была синтезирована молекула пикопразола, которая сохраняла основную структуру тимопразола. Оказалось, что пикопразол, представляющий собой слабое основание, ингибирует только активную секретирующую форму желудочной Н+/К+-АТФазы, причем угнетение транспортной активности АТФазы начинается через определенный лаг-период. Были изучены последовательные этапы действия препарата, которые приводят к ингибированию АТФазной активности и секреции кислоты. Последовательность действия ингибитора протонной помпы включает накопление его в форме предлекарства в кислом пространстве секреторных канальцев париетальной клетки в период транспорта Н+ и последующее превращение в активное лекарственное соединение. Активная форма, собственно лекарство, представляет собой тетрациклическое соединение, содержащее высокореактивную сульфонамидную группу.

В1979 г. был синтезирован омепразол. Это соединение обладало более высокой стабильностью

ивысокой селективностью в кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток. Препарат был представлен в 1988 г. в Риме на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов. Все препараты, угнетающие желудочную Н+/К+-АТФазу, были отнесены к классу ингибиторов протонной помпы. В настоящее время синтезированы препараты, имеющие ряд преимуществ по сравнению с омепразолом, и одним из самых эффективных среди них является рабепразол (париет), демонстрирую-

щий наибольшие скорость и выраженность ингибирования секреции кислоты и оказывающий наиболее продолжительное действие.

Применение блокаторов Н2-рецепторов позволило повысить частоту заживления пептической язвы до 80%, а в результате введения в клиническую практику ингибиторов протонной помпы этот показатель возрос до 97%. Характерно быстрое купирование боли с момента начала приема препарата, что отражает ускоренное заживление язвы вследствие глубокого угнетения секреции соляной кислоты в желудке. Преимущества ингибиторов протонной помпы, в частности париета, особенно очевидны при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, при которой препараты этого класса демонстрируют наибольшую эффективность в индукции клинической и морфологической ремиссии. Применение ингибиторов протонной помпы позволило решить проблему резистентности больных к терапии, а окончание приема этих препаратов не сопровождается возобновлением чрезмерной продукции соляной кислоты.

Большие успехи в понимании природы кислотозависимых заболеваний пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки достигнуты, в частности, на основании исторической оценки результатов как хирургического, так и консервативного фармакологического лечения и стали возможны благодаря усилиям исследователей разных специальностей во многих странах мира. Идентификация желудочной Н+/К+-АТФазы и создание ее ингибиторов – высшие достижения биохимии, физиологии и клиники в таком важном разделе практической гастроэнтерологии, как кислотозависимые заболевания верхних отделов желудоч- но-кишечного тракта.

Следующая генерация лекарственных средств, эффективно угнетающих желудочную секрецию, по всей вероятности, будет представлена антагонистами протонной помпы. Если ингибиторы протонной помпы обладают уникальным механизмом действия благодаря их химическим свойствам, то антагонисты протонной помпы отличаются структурной специфичностью в отношении их мишени

– К+-связывающей области желудочной Н+/К+- АТФазы.

Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии

Связь между развитием пептической язвы и наличием в желудке бактерий Helicobacter pylori привлекла внимание австралийского патолога R.Warren в 1979 г., а культура микроорганизма была получена его молодым коллегой B. Marshall в 1982 г. Исторические корни данного открытия находятся во второй половине XIX столетия. Именно в этот период выдающийся немецкий бактериолог Роберт Кох (лауреат Нобелевской пре-

мии 1905 года) научно доказал, что бактерии могут быть причиной развития определенных болезней. Почти одновременно другой выдающийся исследователь француз Луи Пастер занимался созданием вакцин против возбудителей холеры и бешенства. На Сицилии, в маленькой самодельной лаборатории в Мессине, русский эмигрант И.И. Мечников открыл явление фагоцитоза и тем самым инициировал новое видение проблемы инфекции: существование механизмов защиты хозяина. Часть его практических выводов отличалась при этом крайностью суждений. Вот как реагировал И.П. Павлов на идею И.И. Мечникова о вреде кишечной бактериальной флоры: «Между продуктами разложения пищи есть много веществ, получающихся не за счет химических разложений, а за счет деятельности микроорганизмов, – продукты гниения. За последнее время, благодаря Мечникову, выдвинулся вопрос об этих веществах.

Мечников стал на крайне скользкую точку зрения, что это есть недостаток организма, ошибка природы. По его мнению, организм выиграл бы, если бы этого не было. Он считает, что здесь природа сделала промах и что его необходимо даже

исправить, удалив всю толстую кишку как место, где совершаются процессы разложения остатков пищи микробами. Я думаю, что здесь утрировка, преувеличение. Теперь, при наших еще скудных знаниях, нельзя так резко, без долгого разговора приговаривать толстую кишку к уничтожению. Мечников в гниении, в этой деятельности микроорганизмов видит главным образом причину недолговечности современного человека. Он предлагает средство для уничтожения этих микроорганизмов. Он предлагает есть простоквашу, в которой находятся бактерии, вредные гнилостным. Микробы простокваши, если и не уничтожают гнилостных бактерий, то во всяком случае сильно стесняют их деятельность.

Как же к этому относиться? Правда, бывают патологические проявления, связанные с присутствием в кишке бактерий, но из этого вовсе не следует, что кишечные микроорганизмы совершенно не нужны. … Мое заключение таково, что работа бактерий в организме есть вполне законная работа, акт, способствующий пищеварению. Что это так, говорит вот какой совершенно точный факт. Вы знаете, что кишки делятся на тонкие и толстые. Между ними находится баугиниева за-

лись самостоятельно через 15 дней. Другой австралийский ученый, Morris, повторил самозаражение той же культурой, но ему для снятия острой вспышки заболевания и «эрадикации» микроорганизма потребовалось лечение в течение 2 мес с применением антибиотиков и висмута. К несчастью, полного выздоровления Морриса не произошло, и потребовалось лечение еще в течение 5 лет уже с применением современных схем терапии, включавшей мощные ингибиторы желудочной секреции и антибактериальные средства.

Широкомасштабные исследования, которые проводились во многих лабораториях мира, и ежегодные конгрессы, посвященные проблеме H. рylori, способствовали более ясному пониманию патогенной роли этого микроорганизма. Выделен H. рylori-ассоциированный хронический гастрит, который обоснованно рассматривают как предраковое заболевание. Постулировано положение – «Без кислоты и H. рylori нет язвы», поскольку данный микроорганизм обнаруживали практически у 100% больных с язвой двенадцатиперстной кишки и у 70% – с язвой желудка. В настоящее время считается, что для успешного лечения этих заболеваний требуется выполнение «протокола», включающего один из ингибиторов протонной помпы и разные комбинации антибиотиков в сочетании с висмутом или без него. Стало также очевидно, что H. рylori индуцирует MALTлимфому кишечника различной степени злокачественности. Комплексные эпидемиологические исследования продемонстрировали, что в определенных регионах мира распространенность инфекции H. рylori отчетливо коррелирует с высокой заболеваемостью раком желудка. Россия входит в число таких стран! ВОЗ объявила H. рylori канцерогеном первого класса патогенности.

В число заслуг Маршалла входит и установление того факта, что H. рylori содержит фермент уреазу, которая позволяет микроорганизму выжить в кислой среде желудка за счет образования иона аммония из мочевины, выделяемой слизистой оболочкой желудка.

Наиболее детально биология H. pylori была изучена на рубеже ХХ и XXI столетий Саксом и его сотрудниками. Сакс охарактеризовал транспортные гены и общую структуру микроорганизма, включая внешнюю мембрану, клеточную стенку и периплазматическое пространство, внешнее по отношению к энергизованной внутренней мембране. При интрагастральном рН от 6,2 до 2,5 мочевина из желудочного сока поступает в цитоплазму микроорганизма и становится здесь субстратом бактериальной уреазы. Образующийся в результате этой реакции аммиак диффундирует в периплазматическое пространство и ощелачивает его до значения рН 6,2. В этой точке рН проницаемость внутренней мембраны для мочевины значительно уменьшается, вследствие чего не происхо-

циентов с пептической язвой, то к концу ХХ – началу XXI столетия в экономически развитых странах это число уменьшилось до 0,02%. В настоящее время первоочередной задачей становится реализация стратегии первичной профилактики и ранней диагностики рака желудка, в генезе которого решающую роль в 60–70% случаев играет H. pylori-ассоциированный гастрит.

Заключение

О чем мы вспоминаем в 100-летнюю годовщину вручения И.П. Павлову Нобелевской премии? Только ли о его научных достижениях, его огромном вкладе в изучение физиологии пищеварительной системы, за что он собственно и был удостоен высокой награды – Нобелевской премии. Или эта годовщина дает нам повод еще раз изумиться его человеческой душе и преданности науке на долгом пути к истине в сотрясаемой революциями и войнами России. Нобелевская премия канонизировала фигуру И.П. Павлова, и, как это нередко бывало в России, исключительная ясность и глубина постижения конкретной области человеческого знания, а также гигантский объем научной работы, позволяющие видеть истину и открывать законы, как бы отодвигаются на задний план. На передний же план выходит так называемое «наследие», которое для огромного числа людей становится собственно источником существования в науке и жизни или даже теоретическим обоснованием политического направления. Личность гения многогранна, поэтому каждый из «наследников» находит для себя нечто, что в дальнейшем использует как флаг, на котором начертано имя первооткрывателя.

Нобелевская премия стала как бы водоразделом между предшествующим исключительно плодотворным периодом научной деятельности ученого в области физиологии пищеварения и новым периодом изучения условных рефлексов. Л.А. Орбели писал, что в 1905 г. «…запрещено было даже говорить о пищеварении, так как можно было отвлечь Ивана Петровича от основной проблемы нового периода – условных рефлексов». Кредо нового научного направления И.П. Павлов сформулировал в 1903 г., выступая на конгрессе в Мадриде с докладом «Экспериментальная психология и психопатология на животных»: «Для натуралиста все в методе, в шансах доказать непоколебимую, прочную истину, и с этой только, обязательной для него точки зрения душа как натуралистический принцип не только не нужна ему, а даже вредно давала себя знать на его работе, напрасно ограничивая смелость и глубину его анализа».

А.В. Луначарский в письме В.И. Ленину от 15 ноября 1921 г. сообщает: «В настоящее время Павлов… просится на месяц в Финляндию, … от-

пустить его, конечно, не трудно, но он ставит дополнительные условия, а именно: освободить его от всяких гарантий, рекомендаций и т. д. Выдать ему паспорт, так сказать, на его честное слово, лично данное им по отношению к Наркомпросу, мы это сделать бессильны, так как для этого существует определенная процедура, требующая двух поручителей и т. п. Павлов считает это для себя унизительным. Он старик упрямый и больной. Я считаю, что во внимание к его … заслугам в науке и чтобы за границей опять не начали болтать о нашей жестокости по отношению к ученым, необходимо пойти ему навстречу. Но это можете сделать только вы, распорядившись, чтобы Наркоминтел и Иночека немедленно выдали Павлову паспорт вне всяких формальностей».

А.М. Горький в 1928 г. писал: «Сын дьякона и черносотенец ак. Павлов своим анализом рефлексов больше сделал для СССР и для человечества, чем самый разреволюционный словесник». Позже А.М. Горький отмечал: «Критикам следовало бы заглянуть в работы И.П. Павлова о рефлексах, и опыты Павлова с собаками, пожалуй, помогли бы критикам более толково рассуждать о том, как создается искусство».

Н.И. Бухарин писал в некрологе на смерть И.П. Павлова: «Павлов наш целиком и мы его никому не отдадим. Наш потому, что его учение приобретает материалистическую точку зрения в решающих пунктах…». Новая власть увидела в исследованиях И.П. Павлова научную базу социалистического мировоззрения: рефлекторная теория была провозглашена естественно-научной основой теории познания.

Как же относился И.П. Павлов к «душе» в повседневной жизни? В письме в Совнарком он с тревогой отмечает: «По моему глубокому убеждению, гонения нашим Правительством религии и покровительство воинствующему атеизму есть большая и вредная последствиями государственная ошибка. Я сознательный атеист рационалист и поэтому не могу быть заподозрен в каком бы то ни было профессиональном пристрастии… Религия есть важнейший охранительный инстинкт, образовавшийся, когда животное превращалось в человека, и имеющий огромное жизненное значение». В другом месте И.П. Павлов пишет: «…Человек не может жить без веры – большевику не нужна вера в бога, у него есть другая вера – коммунизм. Другую веру приносит людям просвещение, образование. Надо раньше просветить народ, дать ему грамотность, образование… А разрушать веру в бога, не заменив ее ничем, нельзя». Вмешательство политики в науку И.П. Павлов считал большим злом. Вот что он говорил в связи с этим в одной из лекций по физиологии пищеварения: «Творцом физико-химического направления в физиологии был Людвиг. От него вышло много теорий, объясняющих жизненные явления с чисто физико-хими-

ческой точки зрения. Большинство этих теорий было разбито главным образом Гейденгайном, и это сильно удручало Людвига. Он на моих глазах плакал, рассказывая о том, как его преследует Гейденгайн за его теории, над которыми он так много работал и которые считал истинными. Надо сказать, что у нас, к сожалению, под напором этой окаянной политики вы почти не видите интереса к научным истинам… Видите, до какого жалкого состояния мы дошли, а вот у соседей человек в 70 лет плачет над тем, что его истины оказались фальшивыми истинами».

Пророческими оказались слова И.П. Павлова, произнесенные на торжественном заседании, посвященном 100-летию со дня рождения И.М. Сеченова, 26 декабря 1929 г.: «Мы живем под господством жестокого принципа: государство, власть – все. Личность обывателя ничто. Жизнь, свобода, достоинство, убеждения, верования, привычки, возможность учиться, средства к жизни, пища, жилище, одежда – все это в руках государства. А у обывателя – только беспрекословное повиновение …Все обывательство превращается в трепещущую массу… На таком фундаменте нельзя построить культурное государство… Потому что государство должно состоять не из машин, не из пчел и муравьев, а из представителей высшего вида животного царства… В каком резком противоречии при нашей республике стоит прилагательное «советское», не в его официальном, а в общеупотребительном виде! Образованные люди превращены в безмолвных зрителей и исполнителей. Они видят, как беспощадно и большею частию неудачно перекраивается вся жизнь до дна, как громоздится ошибка на ошибке, но они должны молчать и делать только то, что приказано… Без Иванов Михайловичей с их чувством достоинства и долга всякое государство обречено на гибель изнутри, несмотря ни на какие Днепрострои и Волховстрои».

В беседе с А.М. Горьким И.П. Павлов говорил: «Я держусь того, что миром двигают люди. Смелые, способные люди. С большой волей. Обычно это яркие индивидуальности. Но если им начнете мешать, начнете подгонять под середняков, что же получится? Вы им только навредите… А вот что хотите помочь слабому – это дело… Но только не увлекайтесь помощью. Когда он встанет на свои ноги – пусть летает сам… Пусть творит, работает пуще, развивается. Людей, людей не забывайте, вот о чем я волнуюсь… Чтобы быть полезным государству, человек должен представлять собой гражданина с чувством собственного достоинства. Только такие люди с твердыми принципами и непоколебимыми взглядами могут принести пользу».

Интересно сопоставить взгляды И.П. Павлова с позицией его современника З. Фрейда, изложенной последним примерно в те же годы в за-

ключительной лекции его известного «Введения в психоанализ»: «С вновь приобретенным взлядом на далеко идущее значение экономических отношений появилось искушение предоставить их изменения не историческому развитию, а провести в жизнь путем революционного вмешательства.

Всвоем осуществлении в русском большевизме теоретический марксизм нашел энергию, законченность и исключительность мировоззрения, но одновременно и зловещее подобие тому, против чего он борется. Будучи первоначально сам частью науки, опираясь в осуществлении на науку и технику, он создал, однако, запрет на мышление, который также неумолим, как в свое время в религии. Критические исследования марксистской теории запрещены, сомнения в ее правильности караются так же, как когда-то еретичество каралось католической церковью. Произведения Маркса как источник откровений заняли место Библии и Корана, хотя они не менее свободны от противоречий и темных мест, чем эти более древние священные книги.

Ихотя практический марксизм безжалостно покончил со всеми идеалистическими системами и иллюзиями, он сам развил иллюзии, которые не менее спорны и бездоказательны, чем прежние. Он надеется в течение жизни немногих поколений изменить человеческую природу так, что при новом общественном строе совместная жизнь людей почти не будет знать трений и что они без принуждения примут для себя задачи труда. Между тем неизбежные в обществе ограничения влечений он переносит на другие цели и направляет агрессивные наклонности, угрожающие любому человеческому сообществу, вовне, хватается за враждебность бедных против богатых, не имевших до сих пор власти против бывших властьимущих. Но такое изменение человеческой природы совершенно невероятно. Энтузиазм, с которым толпа следует в настоящее время большевистскому призыву, пока новый строй не утвердился и ему грозит опасность извне, не дает никакой гарантии на будущее, в котором он укрепился бы и стал неуязвимым. Совершенно подобно религии большевизм должен вознаграждать своих верующих за страдания и лишения настоящей жизни обещанием лучшего потустороннего мира, в котором не останется ни одной неудовлетворенной потребности. Правда, этот рай должен быть по сю сторону, должен быть создан на земле и открыт в обозримое время. Но вспомним, что и евреи, религия которых ничего не знает о потусторонней жизни, ожидали пришествия мессии на землю, и христианство в средневековье верило, что близится царство божие».

Отношение И.П. Павлова к своим учителям подчеркивает его высокие человеческие качества.

Ввыступлении на заседании Общества русских врачей в Санкт-Петербурге 23 октября 1897 г.,

посвященном памяти Р. Гейденгайна, И.П. Павлов выразил благодарность и воздал хвалу своим учителям: «… С именем Гейденгайна связано представление о нашем общем учителе… Наше достоинство обязывает нас быть благодарным нашему учителю и почтить его память… Его по справедливости можно сравнить с теми подвижниками, которые с юношеских лет отрекались от мира для служения богу. Гейденгайн тоже как бы отрекался от жизни, посвятив себя науке, которой и служил до смерти… Гейденгайн является клеточным физиологом, представителем той физиологии, которая должна сменить нашу oрганную физиологию и которую можно считать предвестницей последней ступени в науке о жизни – физиологии живой молекулы… Как учитель Гейденгайн был чарующей личностью, совершенно простой, внимательный, всем и постоянно крайне интересующийся и радующийся удачам учеников… Сверх всего этого он имел еще одно бесценное свойство:

он сохранил до старости свою наивную детскую душу, свою сердечную доброту настолько, что не мог отказать сколько-нибудь настойчивой просьбе. Эту редкую особенность я видел и в другом учителе – Людвиге. Как же они смогли сохранить ее? Очень просто, господа! Всю свою жизнь они прожили в стенах лаборатории, среди книг, приборов и опытов, где одно достоинство, одна радость, одна привязанность и страсть – достижение истины».

Мы отмечаем 100-летие присуждения Ивану Петровичу Павлову Нобелевской премии за работу в области физиологии пищеварения, которая способствовала более ясному пониманию жизненно важных аспектов этой проблемы. Мы чтим человека всемирного масштаба, великого патриота России, последовательного борца за честь и достоинство людей, гениального ученого, видевшего смысл жизни в постижении истины.

Ботулинический токсин, один из наиболее сильных и известных в мире биоло-

гических токсинов, является не только ядом, но и терапевтическим средством, которое было успешно использовано A.B. Scott (1979) в офтальмологии при спастическом косоглазии как альтернатива хирургическому лечению [10]. В последующем ботулинический токсин был внедрен в косметологическую и неврологическую практику для лечения судорожных состояний, таких как спастическая кривошея, блефароспазм, детский церебральный паралич, оромандибулярный синдром, спастические морщины лица и т. д. [5].

В настоящее время известны восемь серологических подтипов ботулотокосина: А, В, С1, С2, D, E, F, G, но самым сильнодействующим считается ботулинический токсин типа А (БТА).