6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (27)

ГУ¬НˆН Б ОУБЪУ˛˝˝Уı ВКБЪИФУı УˆУФУИМ˝Уı ≈¯Ф¯Щ˜

как известно, как рефлекс или рефлекторное раздражение.

Мы утверждали и подтвердили это также опытом, что этот рефлекс в норме всегда специфичен, т. е. что окончания центростремительных нервов, воспринимающие раздражение, различны, так что каждое из них пускает в ход рефлекс лишь на совершенно определенные внешние раздражители. Соответственно с этим и раздражитель, доходящий до железистой клетки, должен быть особым, своеобразным. Это – глубочайший механизм целесообразной зависимости работы органов от внешних воздействий, связи, осуществляющейся при помощи нервной системы».

«… Мы в своей работе смогли достигнуть того, что в течение такого долгого времени являлось pium desiderium. Физиология овладела наконец нервами, возбуждающими желудочные железы и pancreas. Главная причина того, что мы получили наши результаты, заключается в том, что мы раздражали нервы на животных, которые свободно стояли на своих ногах и не подвергались ни во время раздражения нервов, ни непосредственно до него каким-либо иным болезненным раздражениям.

Мы проделали на собаках две простые операции, которые они очень легко переносят и после которых они при заботливом уходе живут много лет подряд как совершенно здоровые нормальные животные. Эти операции следующие: 1) перерезка на шее идущей изо рта в желудок трубки и изолированное вшивание обоих ее концов в кожу шеи, так что теперь у животного пища не может попасть изо рта в желудок, а выпадает из верхнего конца трубки; 2) уже ранее упомянутая и издавна практикуемая операция, при которой через стенку живота в желудок вводится металлическая трубка. Само собой понятно, что такие животные должны кормиться таким образом, чтобы пища через металлическую трубку попадала прямо в желудок. Если такой собаке после нескольких часов голодания тщательно промыть пустой желудок водой, а затем накормить ее нормальным пу-

fl˝К˙У¯ ˆУП˙Ф¯˝К¯ щЩУВН˘УЪУ˙КПУЛН˝˝Уı БУ¬НˆК

тем, причем, как сказано, пища будет выпадать из пищевода, не достигнув желудка, то через несколько минут из пустого желудка начнет выделяться чистейший желудочный сок; это сокоотделение длится все время, пока животное получает еду, и иногда продолжается еще долго после прекращения так называемого мнимого кормления. Сокоотделение очень обильное; таким способом можно получить много сотен кубических сантиметров желудочного сока».

«Из упомянутого опыта ясно, что один акт еды, при котором пище даже не нужно попадать в желудок, обусловливает возбуждение желез желудка. Если у этой собаки перерезать на шее так называемые nervi vagi, то сколько бы времени собака ни жила и как бы прекрасно она себя ни чувствовала, мнимое кормление не повлечет за собою секреции желудочного сока. Таким образом, произведенное актом еды раздражение достигает желудочных желез через посредство нервных волокон, содержащихся в nervi vagi».

«Нужно заметить, что психическое возбуждение желудочных желез признавалось далеко не всеми и что вообще выдающаяся роль психического возбуждения в механизме обработки пищи в пищеварительном канале отнюдь не нашла правильного признания. Наши исследования заставили нас выдвинуть эти воздействия на самый первый план. Аппетит, это жадное стремление к пище, оказался постоянным и мощным возбудителем желудочных желез». «… У всех животных без исключения будет иметь место чрезвычайно обильное сокоотделение: я подразумеваю здесь уже упомянутый выше опыт с мнимым кормлением, при котором пища не может попасть изо рта в желудок. Очень точный и многократно повторенный анализ этого опыта убедил нас в том, что сокоотделение не может рассматриваться здесь как результат простого, рефлекторного раздражения рта и глотки проглоченной пищей…». «Мы должны допустить, что при акте еды жадное стремление к еде, аппетит – стало быть, психическое явление – служит сильным и постоянным раздра-

¤ÏÊ˘¯, ‰ÍÏ͈گÏÊÙÈ√Ûʯ ÓÚ ¯Ô¯˝Ê¯ ≈¯ÔÈ Ó¸˝Ó˘Ó ÁÓˆÍ ÎÏÊ ¯ ¯ ˙˛ÁÍ, ‰Ô¯¬Í Ê ˙ÓÔÓˆÍ

жителем. Физиологическое значение этого сока, который мы обозначили как аппетитный сок, оказалось исключительно важным!». «Если же этот самый хлеб съедается животным, то изливающаяся при этом порция желудочного сока, аппетитный сок, оказывает химическое воздействие на белковые вещества хлеба. Он переваривает их, как обычно говорят. Среди веществ, получающихся из измененного таким способом белка, находятся такие, которые со своей стороны действуют как самостоятельные раздражители на желудочные железы. Они, таким образом, продолжают работу, начатую угасающим естественным образом первым раздражителем желез – аппетитом».

«Наши действующие с некоторого расстояния раздражители могут быть с полным правом обозначены и рассмотрены как рефлексы. При внимательном наблюдении выясняется, что эта работа слюнных желез постоянно возбуждается какими-нибудь внешними явлениями, т. е. что она, как и обычный физиологический сложный рефлекс, вызывается внешними раздражителями; только последний идет с поверхности рта, а первый – с глаза, с носа и т. д. Разница между обоими рефлексами состоит, вопервых, в том, что наш старый физиологический рефлекс является постоянным, безусловным, тогда как новый рефлекс все время колеблется и, следовательно, является условным. Если же поближе приглядеться к явлениям, то можно обнаружить следующую важную разницу между обоими рефлексами: при безусловном рефлексе в качестве раздражителя действуют те свойства объекта, с которыми слюне приходится иметь дело при физиологических отношениях, – их твердость, сухость, определенные химические свойства; при условном рефлексе, наоборот, раздражителями являются такие свойства объекта, которые сами по себе не стоят ни в какой связи с физиологической ролью слюны, например их цвет и т. п. Эти последние свойства являются здесь сигналами для первых. Мы не можем не видеть в их раздражающем действии более широкое, более тонкое приспособление слюнных желез к явлениям внешнего мира».

«… В основе каждого условного рефлекса, т. е. раздражения сигнальными признаками объекта,

лежит безусловный рефлекс, т. е. раздражение при помощи существенных признаков объекта. Таким образом, надо признать, что тот пункт центральной нервной системы, который сильно раздражается во время безусловного рефлекса, отвлекает на себя более слабые раздражители, направленные на другие пункты центральной нервной системы из внешнего мира, т. е. что, благодаря безусловному рефлексу, для всех других внешних раздражителей создается временный случайный путь к центральному пункту этого рефлекса. Условия, которые влияют на открытие и закрытие этого пути, его проходимость и запущенность, представляют внутренний механизм действенности и недейственности сигнальных признаков внешних предметов, физиологическую основу тончайшей реактивности живой субстанции, тончайшей приспособляемости животного организма».

Позже И.П. Павлов скажет: «Когда речь идет о рефлексе временном, тогда надо считать, что он идет из высших отделов мозга, а не из низших. Так что, говоря анатомически, надо сказать так: рефлекс безусловный есть рефлекс продолговатого и спинного мозга, а рефлекс временный есть рефлекс больших полушарий, т. е. центральная часть в одном случае находится в низших отделах мозга, а в другом случае – в больших полушариях» («Лекции по физиологии»: лекция девятая, 1911/12).

Теория «нервизма» И.П. Павлова стала краеугольным камнем в дальнейшем возведении здания физиологии. Сам он характеризовал «нервизм» как «… физиологическую теорию, которая стремится доказать, что нервная система контролирует наибольшее возможное число функций организма».

Один из крупнейших современных историков медицины I. Modlin (1995) так представил взгляд западных ученых на достижения И.П. Павлова: «Таким образом Павлов создал простой метод для изучения цефалической фазы желудочной секреции: собак кормили и измеряли объем их желудочного секрета. Стало очевидно, что после мнимого кормления желудки собак секретировали до 700 миллилитров чистейшего желудочного сока. После выведения пищевода наружу была произведена субдиафрагмальная ваготомия и стало очевидным, что секреция желудочного сока резко уменьшалась после мнимого кормления. Павлов заключил, что раздражающие влияния на желудок при мнимом кормлении передаются по нервным каналам на желудочные железы. Окончательное подтверждение этого явления было получено посредством раздражения n.n. vagi собак электрическими импульсами и обнаружения последующего нарастания желудочной секреции». Далее I. Modlin пишет: «Несмотря на сверхчеловеческие усилия Павлова его труды, посвященные

желудочной секреции, не сделали его богатым человеком. Однако они привели его к славе. До начала этих исследований Павлов был мало известен вне России, хотя уже публиковал результаты исследований по влиянию раздражения вагуса на сердце и поджелудочную железу. Однако его труды по физиологии желудка принесли ему международное признание, которое привело его к Нобелевской Премии».

Вгод получения Нобелевской премии Ивану Петровичу исполнилось 55 лет.

В1895 г. в лаборатории И.П. Павлова студент Военно-медицинской академии И.Л. Долинский установил, что кислота, введенная в двенадцатиперстную кишку, вызывает значительную секрецию поджелудочной железы. В январе 1901 г.

У.Бейлис и E. Старлинг повторили оригинальный опыт И.Л. Долинского и получили тот же результат. Они сделали вывод, что кислота высвобождает химическую субстанцию из слизистой оболочки двенадцатиперстной и тощей кишок, эта субстанция поступает в кровь и возбуждает секрецию поджелудочной железы. Ученые назвали данную субстанцию секретином. Несколькими годами позже по предложению W. Hardy для обозначения химических субстанций подобного типа был использован термин «гормон».

Ч. Мартин так описывал события, произошедшие 16 января 1902 г. в лаборатории Е. Старлинга: «Мне посчастливилось присутствовать при их открытии. У анестезированной собаки была выделена петля jejunum и пересечена с обеих концов и нервы, снабжающие эту петлю, были также пересечены – таким образом выделенный участок кишки остался соединенным с телом только посредством сосудов брыжейки. После введения слабого раствора HCl в дуоденум началась секреция из панкреас и продолжалась несколько минут. После угасания секреции несколько кубических сантиметров кислоты были введены в денервированную петлю тощей кишки. К нашему удивлению, началась аналогичная отчетливая секреция. Я вспоминаю, что Старлинг сказал: «Это должен быть химический рефлекс». Он быстро отсек участок тощей кишки дистальнее дуоденум, растер ее слизистую оболочку с песком в слабой HCl, профильтровал и ввел фильтрат в югулярную вену животного. Через несколько мгновений панкреас ответила гораздо большей секрецией, чем та, которая наблюдалась ранее. Это был великий день».

Продолжая тему поджелудочной железы, нельзя не отметить замечательное открытие, сделанное в 1904 г. учеником И.П. Павлова Н.П. Шеповальниковым, который установил, что панкреатический сок начинает оказывать мощное переваривающее действие на протеины только после его контакта со слизистой оболочкой двенадцатиперстной кишки или воздействия на него кишечного экс-

тракта. Это наблюдение позволило Н.П. Шеповальникову сделать заключение, что двенадцатиперстная кишка вырабатывает уникальный энзим, вызывающий активирование панкреатического сока. Данный энзим был назван энтерокиназой. В Нобелевской речи И.П. Павлов сказал: «Одновременно мы смогли установить, что стенки верхнего отрезка кишечника выделяют в кишку особое ферментное вещество, деятельность которого состоит в том, что превращает неактивный панкреатический белковый фермент в активный… Вышеупомянутый кишечный фермент выделяется кишечной стенкой лишь благодаря раздражающему действию панкреатического белкового фермента.

Таким образом, в основе целесообразной связи явлений лежит специфичность раздражений, которой соответствует такая же специфичность реакций».

Позже в двадцать четвертой лекции по физиологии пищеварения И.П. Павлов отметил: «Значит, теперь на очереди кишечный дуоденальный сок. В нем было найдено вещество, которое имеет отношение не к пище, а к ферменту панкреатического сока. Оно является таким же помощником панкреатического сока, как желчь, и первое получило название киназа, откуда название это распространилось на все вообще активирующие вещества. Действие кишечной киназы заключается вот в чем. Не только стеапсин, но и белковый фермент панкреатического сока выходит из панкреатической железы недеятельным; деятельным он становится под влиянием вот этого ферментного вещества – кишечной киназы».

Таким образом, И.П. Павлов и Н.П. Шеповальников впервые ввели в науку термин «киназа» в его современном понимании.

Появление новой концепции существования гормонально опосредованной регуляторной системы в желудочно-кишечном тракте, по-видимому, вызвало противоречивые чувства у И.П. Павлова

идругих сторонников теории «нервизма».

Б.П. Бабкин в написанной им биографии И.П. Павлова отметил, что наблюдения У. Бейлиса и Е. Старлинга вызвали у него замешательство: «Павлов радикально изменил свое мнение о новом факте, открытом английскими физиологами, вероятно, на исходе зимы 1902–1903 гг. после

прочтения в Journal of Physiology отличной статьи Бейлиса и Стар-

В.В. Савича повторить секретиновые опыты Бейлиса и Старлинга. Результат был абсолютно очевиден. Затем без единого слова Павлов удалился

всвой кабинет. Он вернулся примерно через полчаса и сказал: «Конечно, они правы. Ясно, что нам не дано исключительное право на открытие истины».

Вероятно, открытие гормональной регуляции секреторных процессов в желудочно-кишечном тракте, которая встала в один ряд с их нервной регуляцией, на длительный период оставило чувство внутреннего раздражения в душе И.П. Павлова. В двадцать первой лекции по физиологии пищеварения, посвященной секреции поджелудочного сока, обращаясь к аудитории, он сказал: «Вы приходите к заключению, что работа эта (секреция поджелудочной железы. – Авт.) есть исключительно нервная работа. И, представьте себе, это оказалось неправильным. По-видимому, это не должно было подлежать никакому сомнению, а на деле оказалось не так. Здесь оказался такой неожиданный механизм, что о его существовании логически никто не мог догадаться. Два англичанина, которые делали подобные опыты, совершенно не сомневаясь в том, что отделение панкреатического сока под влиянием кислоты есть акт рефлекторный, для некоторых целей поставили такой опыт: они взяли часть кишки, совершенно перерезали все нервы (на маленьком кусочке кишки это легко сделать), влили в изолированный кусочек кишки кислоту и, хотя нервы все были перерезаны, тем не менее кислота возбудила отделение сока. Судя по прежним опытам, выходило, что возбуждение от кислоты не есть химическое действие, а по этому опыту выходит, что оно и не нервное действие. Авторы этого опыта (с изолированным кусочком кишки) на том и остановились и решили, что кислота действует не сама, а при посредстве некоего вещества. Они представили себе это дело так, что когда кислота идет из кишки

вкровь, то она что-то захватывает из стенки кишки и это-то вещество, захваченное из кишечной стенки, приносится к клеткам панкреатической железы и раздражает их.

Дальше надо было проверить это, и они проверили таким образом. Они взяли слизистую оболочку кишки, растерли ее, настояли с кислотой и этот настой впрыснули в кровь. Такой кислый настой отлично вызывал сокоотделение. Они назвали это сокогонное вещество секретином. Кислоту

внастое можно нейтрализовать, а секретин все же будет действовать. Подробности фактов, которые мы знаем, совершенно гармонируют с этим толкованием».

Вдвадцать второй лекции по физиологии пищеварения, посвященной иннервации поджелудочной железы, И.П. Павлов указал: «Те самые англичане, которые открыли секретин, до сих пор никак не могут успешно поставить этот опыт. Со-

бака, как видите, совершенно неподвижна, потому что головной мозг у нее отрезан от спинного и все раздражения доходят только до спинного мозга и уже не распространяются на головной … Перерезка спинного мозга и есть то необходимое условие, без которого опыт не удается».

Теория «нервизма» осталась любимым творением И.П. Павлова на всю жизнь. Гуморальная регуляция не вызвала у него сколько-нибудь значительного исследовательского интереса. Он прекратил изучение молочной железы и секреторных процессов в кишечнике, как только убедился в том, что эти органы обладают значительной автономией и в них отсутствует доминирование нервной регуляции. В четвертой лекции по физиологии желез внутренней секреции он отметил: «Адреналин, например, вырабатывается в надпочечниках, возбуждает сократимость маленьких артерий и влияет на кровообращение. Такие тела в последнее время получили новое название, очень модное; им играют, для того, чтобы показать себя стоящим на высоте науки. Название это – гормон. Гормон – слово греческое, в переводе означает – химический возбудитель». Как отмечает I. Modlin (2000), «…последовательная интеграция нервных и гуморальных механизмов регуляции функций пищеварительной системы, обоснованных двумя физиологическими школами, стала крупнейшим вкладом в гастроэнтерологию в ХХ столетии».

И.П. Павлов был первооткрывателем во всем. Он мог идти в науке только своим оригинальным путем, опережая других исследователей. По-види- мому, важное значение имел его этический научный кодекс – «не наступать никому на пятки». Безусловно, такое поведение определялось и собственной самооценкой: И.П. Павлов знал себе цену.

Ваготомия

В то время, когда И.П. Павлов изучал влияние ваготомии у животных, ряд смелых хирургов намеревались осуществить эту операцию у человека. В 1920 г. Bircher опубликовал результаты наблюдения за 20 больными, которым была произведена поддиафрагмальная ваготомия по поводу опущения желудка. Позже Р. Латарже (1921) выполнил ваготомию у 24 больных с диспепсией. Он производил денервацию большой и малой кривизны желудка и супрапилорической области с частичной инцизией серозной и мышечной оболочек до подслизистого слоя. Латарже отметил значительное замедление эвакуации содержимого желудка практически у всех пациентов, которым была выполнена ваготомия, и позже производил ее в сочетании с гастроеюностомией. Он писал: «Действительно, во всех наших наблюдениях осуществлялся гастроэнтероанастомоз одновременно с денервацией как с целью ускорения эвакуации,

так и для избежания возможности развития язвы как следствия длительной задержки пищи в желудке, который становится гипотоничным после денервации».

Клинические результаты ваготомии были неутешительными, и в первой половине ХХ столетия стандартными операциями при язвенной болезни оставались частичная гастрэктомия и гастроэнтеростомия.

В январе 1943 г. Лестер Драгстедт из Чикагского университета произвел поддиафрагмальную перерезку блуждающего нерва у больного с активной

был 35-летний мужчина, у которого, несмотря на консервативное лечение, повторялись эпизоды кровотечений из дуоденальной язвы, вследствие чего требовались множественные инфузии крови. Этому больному была произведена двусторонняя ваготомия. Сразу после операции боль в животе стихла. Драгстедт, до конца жизни остававшийся уче- ным-физиологом, в течение 2 нед периодически вливал 0,1 н. раствор соляной кислоты в желудок этого пациента. В первые 8 дней инстилляция кислоты сопровождалась рецидивом боли в животе, однако на 9-й день введенная кислота не вызвала боль, что было расценено как симптом заживления язвы. Драгстедт пришел к выводу, что пептические повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки происходят в ночное время, когда человек не ест, и эта ночная секреция кислоты обусловлена раздражением блуждающего нерва. В его лаборатории было установлено, что ночная секреция соляной кислоты у пациентов с дуоденальной язвой по меньшей мере в 3 раза, а иногда даже в 20 раз превышает ночную секрецию

уздоровых людей.

Л.Драгстедт был большим почитателем И.П. Павлова и говорил о клиническом успехе ваготомии как дальнейшем доказательстве важности избыточных нервных влияний в чрезмерной продукции соляной кислоты. Однако одновременно

он учитывал результаты исследований J. Edkins, который постулировал наличие гастрина. В своей лаборатории Л. Драгстедт изолировал антрум из денервированного желудка собаки и трансплантировал на ее брюшную стенку, отметив при этом резкое уменьшение желудочной секреции. Когда антрум был реимплантирован к двенадцатиперстной кишке, произошло восстановление нормальной желудочной секреции. Проведя эти исследования, ученый не только подтвердил правоту Эдкинса, но и установил важный факт – секреция гастрина не осуществляется в кислой среде. Таким образом, Драгстедт установил и описал механизм обратной связи, лежащий в основе контроля секреции гастрина посредством изменения рН слизистой оболочки антрального отдела желудка.

В последующие 4 года Драгстедт осуществил более 200 ваготомий. У 1/3 пациентов после операции развивался тяжелый гастростаз, для устранения которого потребовалось наложение гастроэнтероанастомоза. Ваготомия как метод лечения язвенной болезни не получил всеобщего признания. Так, хирурги из клиники Мэйо осуществили ваготомию с использованием различных дренирующих методик по Драгстедту у большого числа пациентов. Назвав это оперативное вмешательство «желудочная нейроэктомия», они отметили « …непостоянство результатов, их вариабельность и в большинстве случаев непредсказуемость». Наиболее тяжелым осложнением ваготомии считали гастростаз. С целью выработки рекомендаций для хирургов и интернистов Американская гастроэнтерологическая ассоциация в 1952 г. сформировала Национальный комитет по пептической язве. В итоговом документе комитет сделал заключение, что гастроэнтеростомия представляет собой

–УБФ¯ УЛНЪ¯ФТ˝У¯ КЩ˙¯˝¯˝К¯ ˙¯ЪУ КˆК ЛН˘УЪУ˙КК Л ˝НОПНЛФ¯˝КК ОУЛ˜М¯˝К˛ ¯¯ Б¯Ф¯ˆЪКЛ˝УБЪК

операцию выбора при лечении пептической язвенной болезни, но при этом было подчеркнуто: «Из представленной аналитической работы не следует, что гастроэнтеростомия в комбинации с ваготомией не имеет преимуществ по отношению к гастроэнтеростомии».

В1967 г. Holl и Hart произвели первую высокоселективную ваготомию, рассчитывая на то, что такой подход даст возможность денервировать основную массу париетальных клеток без ущерба для иннервации антрума, привратника и других отделов желудочно-кишечного тракта. Подобная операция позволила отказаться от дренирующих процедур. Казалось, что найден золотой стандарт хирургического лечения пептической язвы. Обобщенный анализ результатов высокоселективной ваготомии, произведенной хирургами в Англии, Скандинавских странах и США, показал, что на 5539 оперативных вмешательств было только 17 случаев смерти больных, и позволил сделать оптимистическое заключение об уменьшении частоты развития демпинг-синдрома, гастрита и дуоденального рефлюкса по сравнению с ранее применявшимися традиционными операциями. Первоначально было заявлено о рецидивах язвы только у 5% больных, однако в дальнейшем было отмечено, что со временем частота рецидивов возрастала до 50%.

Всередине 70-х годов ХХ столетия представ-

конференции в школе медицины Йельского университета, посвященной памяти Лестера Драгстедта, было принято соглашение, в котором отмечалось, что ваготомия не может рассматриваться как метод выбора при лечении пептической язвы. Это произошло через 56 лет после встречи Драгстедта с И.П. Павловым в 1935 г. в Ленинграде и Москве на Всемирном конгрессе физиологов.

Гуморальная регуляция секреции соляной кислоты

В 1910 г. K. Schwartz выдвинул постулат – «Нет кислоты, нет язвы». В 40-х годах ХХ столетия движущей силой научных исследований, про-

водившихся с целью установления причин развития язвенной болезни, стало противоречие во взглядах ученых на то, что играет главную роль в избыточной продукции соляной кислоты в желудке – блуждающий нерв или химические регуляторы. Без понимания всей системы регуляции секреции соляной кислоты невозможно было объяснить биологию пептической язвы.

Первым стал проводить исследования, которые в конечном итоге завершились созданием антагонистов Н2-рецепторов, лауреат Нобелевской премии (1936 г.) H. Dale. Совместно с химиком G. Barger они «изолировали несколько сантиграммов … высокоактивного основания, которое в минимальной дозе вызывало характерный ответ матки кошки». G. Barger и H. Dale идентифицировали основание как бета-имидазолилэтаноламин, получивший торговое название «гистамин». С 1910 по 1927 г. H. Dale активно исследовал фармакологические и физиологические эффекты гистамина, но не смог установить его стимулирующее действие в отношении секреции соляной кислоты в желудке.

Это сделал ученик И.П. Павлова Л.Б. Попельский. После окончания в 1901 г. Военно-медицин- ской академии в Санкт-Петербурге он был направлен в Москву в качестве начальника военной бактериологической лаборатории, а в последующем занял должность профессора фармакологии Лембергского университета. 28 октября 1916 г. в процессе исследования влияния экстракта гипофиза на желудочную секрецию Попельский ввел подкожно собаке с желудочной фистулой 32 мг бета-имидазолилэтаноламина гидрохлорида. В течение 5 ч 45 мин желудок собаки секретировал 937,5 мл желудочного сока с максимальной кислотностью 0.166 N. В последующих опытах стимулирующее действие гистамина не блокировалось ни перевязкой блуждающего нерва, ни введением атропина. Л.Б. Попельский сделал заключение, что бета-имидазолилэтаноламин оказывает действие непосредственно на желудочные железы. Шла первая мировая война, и, к сожалению, ученый смог опубликовать полученные результаты только в 1920 г.

Большой вклад в изучение роли гистамина внес C. Code. В экспериментах на собаках с гейденгайновскими желудочками он установил, что увеличение вводимой дозы гистамина сопровождается повышением интенсивности секреции соляной кислоты и что при продолжительном введении больших доз гистамина у собак образуется язва двенадцатиперстной кишки.

По мере изучения секреторных эффектов гистамина повышался интерес к соединениям, которые были способны предупредить его действие. В 1966 г. британские исследователи A. Ash и A. Schild констатировали, что «… в настоящее время нет известных специфических антагонистов по

отношению к стимулирующему желудочную секрецию действию гистамина». Они предложили символ Н1 для обозначения рецепторов гистамина, на которые действуют антигистаминные препараты в фармакологических концентрациях, подчеркнув тем самым существование класса гистаминовых рецепторов, которые опосредуют секреторное действие гистамина.

Другой британский фармаколог Д. Блэк после синтеза и апробации более 700 соединений сообщил в 1972 г., что соединение (буримамид), в структуре которого имеется имидазольное кольцо с более обширной боковой цепью, чем у гистамина, блокировало его секреторное действие, чего не делали препараты, взаимодействующие с Н1-ре- цепторами. Блэк постулировал существование гомогенной популяции не-Н1-рецепторов, для обозначения которых он предложил термин «Н2-ре- цепторы». Буримамид ингибировал секрецию соляной кислоты, стимулированную как пентагастрином, так и гистамином, и Блэк пришел к выводу, что блокада Н2-рецепторов позволяет решить давний спор о конечном медиаторе секреции соляной кислоты в пользу гистамина. В 1988 г. Блэку была присуждена Нобелевская премия за открытие гистаминовых Н2-рецепторов.

Казалось, что колесо исследований прошло полный круг от теории «нервизма» И.П. Павлова до момента открытия химического медиатора. Этот механизм был обозначен как химическая фаза стимуляции желудочной секреции в дополнение к нервной фазе, которую открыл И.П. Павлов. Однако доказательства того, что гистамин содержится в слизистой оболочке и действует непосредственно на париетальные клетки, были получены после длительной работы многих исследователей.

Швед R. Thunberg применил флюоресцентный метод определения гистамина в слизистой оболочке желудка и установил его высокую концентрацию в области париетальных клеток и низкую в подслизистом слое. Он отметил, что в подслизистом слое преобладали тучные клетки, тогда как рядом с париетальными клетками находились клетки, по способности окрашиваться отличавшиеся от тучных клеток. Эти гистаминсодержащие клетки получили название «энтерохромаффиноподобные» (ECL-клетки). E. Werle обнаружил в слизистой оболочке желудка фермент гистидиндекарбоксилазу, превращающую гистидин в гистамин с помощью реакции декарбоксилирования. Сh. Best, который вместе с F. Banting (1922) прославился открытием инсулина, много работал и над изучением гистамина. Он установил, что в тканях гистамин разрушается гистаминазой (этот фермент позже был переименован в диаминоксидазу). В последующем С. Code продемонстрировал, что слизистая оболочка желудка не содержит гистаминазу, а обнаруживаемый гистамин высвобождается непосредственно в слизистой оболочке желудка.

Шведы N. Emmelin и G. Kahlson (1964) показали, что гистамин обнаруживается в желудочном соке как при спонтанной секреции, так и в ответ на раздражение блуждающего нерва и инъекции ацетилхолина, причем как в мозговую, так и в желудочную фазы секреции HCl. Они также установили, что концентрация гистамина в желудочном соке в желудочную фазу секреции намного выше, чем в мозговую. Особый интерес представляли данные этих ученых об увеличении содержания гистамина в желудочном соке после инъекции гастрина. Исследователи сделали заключение, что активность париетальных клеток возрастает при любом способе их стимуляции и обусловлена выходом гистамина в желудочный сок, причем гистамин служит конечным стимулятором активности париетальных клеток.

В 1938 г. Б.П. Бабкин обосновал концепцию механизма секреции соляной кислоты и пепсина, согласно которой роль блуждающего нерва состоит в высвобождении гистамина из желудочных желез. В 1995 г. A. Sandor изолировал ECL-клетки и подтвердил, что высвобождение гистамина стимулируется мускариновыми рецепторами 1-го типа.

J. Edkins в статье «On the Chemical Mechanism of Gastric Secretion», опубликованной в 1905 г., впервые упоминает об активной субстанции в желудке, которую он назвал «гастрин». Статья поступила в редакцию 13 мая, а 18 мая на нее дал рецензию профессор C.S. Sherrington, будущий лауреат Нобелевской премии. Дж. Эдкинс писал: «Экстракты из слизистой фундального отдела, полученные в декстрозе или мальтозе, не дают секреции; экстракты из пилорического отдела дают яркую секрецию; декстроза или мальтоза сами по себе не вызывают секрецию. Если экстракты сделаны с коммерческим пептоном, то слизистая фундального отдела не вызывает секрецию, но слизистая пилорического отдела дает отчетливую секрецию; пептон сам по себе дает лишь минимальную секрецию. Если экстракты готовятся при кипячении в различных средах, обнаруживается тот же эффект; другими словами, активная субстанция, которую можно назвать «гастрином», не разрушается при кипячении».

Согласно гипотезе Дж. Эдкинса, в слизистой оболочке желудка образуется субстанция, которая поступает в портальный кровоток, а затем – в большой круг кровообращения, откуда возвращается в слизистую оболочку желудка и стимулирует париетальные клетки фундального отдела. К несчастью для Дж. Эдкинса, многие признанные авторитеты привели «обстоятельные» и «безусловно неопровержимые» свидетельства в пользу того, что активная субстанция в использованных им экстрактах была не чем иным, как гистамином. Следует заметить, что намного раньше И.П. Павлов создал изолированный желудочек из пилорического отдела у собаки, у которой предва-

рительно уже была сформирована желудочная фистула и наложен гастроэнтероанастомоз. Он отметил, что введение химических субстанций, например мясного экстракта, в изолированный, как иннервируемый, так и денервированный, пилорический желудочек сопровождалось секрецией кислого сока в фундальной части желудка. К сожалению, не было сделано попытки определить природу химического регулятора, который сопрягал слизистую оболочку пилорического отдела с париетальными клетками дна желудка.

Более 25 лет научный мир не возвращался к теме гастрина, пока С.А. Комаров из лаборатории Б.П. Бабкина не привел доказательства наличия этого гуморального фактора. С.А. Комаров проработал 3 года (1910–1913) в лаборатории И.П. Павлова в Санкт-Петербурге. В этот период он встретился с Б.П. Бабкиным. В последующем, когда Б.П. Бабкин в 1930 г. стал профессором физиологии в университете Макгилла, он пригласил С.А. Комарова в качестве ассистента для работы по изучению органических компонентов желудочного сока, главным образом муцина. Это была инициатива Б.П. Бабкина, и при его поддержке

С.А. Комаров провел серию исследований, которые позволили ему в конечном итоге изолировать активное начало из слизистой оболочки антрального отдела желудка, которым оказался гастрин.

В качестве курьёза можно привести такой случай. И.П. Павлов ставил предметную экспериментальную работу превыше всего. По воспоминаниям Б.П. Бабкина он первоначально собирался посвятить себя изучению истории медицины. Когда И.П. Павлов узнал об этом, он воскликнул: «История

медицины! Какой абсурд! Это чистейшая чепуха

– вся история медицины ведет к одной и той же вещи. В одно столетие лечат холодной водой и в другое – горячей!». Когда в итоге Бабкин принял решение изучать физиологию, это обрадовало Павлова: «Кажется, что Бабкин – серьезный человек, раз он отказался от этой чепухи – истории медицины – и стал физиологом!».

С.А. Комаров был скрупулезным исследователем. В результате проведения многочисленных скучных повторных опытов с преципитацией, экстракцией, высаливанием и повторной экстракцией ему удалось получить порошок, который пред-

¤ÏÊ˘¯ Á¯ˆÏ¯˚ÊÊ ≈¯ÔÈ Ó¸˝Ó˘Ó ÁÓˆÍ, ÎÓÔȸ¯˝˝˜¯ Ã.œ. ¤Ó˙ÍÏÓ˘˙.

ставлял собой протеин. С.А. Комаров сообщил, что выделенная субстанция была свободна от холина и «органических кристаллоидов», но химическая структура ее оставалась неизвестной. Полученный продукт не снижал кровяное давление у анестезированных кошек при внутривенном введении и, следовательно, не содержал гистамин.

С.А. Комаров был убежден, что им выделен гастрин, и объяснял это так: «Во всех случаях без исключения пилорический препарат, вводившийся в количестве, эквивалентном 5 г слизистой оболочки, вызывал объемную секрецию желудочного сока, который характеризовался высокой кислотностью и низкой пептической активностью; последние не изменялись даже при введении атропина в больших дозах». В дополнение С.А. Комаров обнаружил небольшие количества гастрина в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки, но в слизистой оболочке тощей кишки он отсутствовал. Эти факты долгое время лежали в основе объяснения кишечной фазы желудочной секреции. В 1950 г. M. Grossman в обзоре, посвященном же- лудочно-кишечным гормонам, констатировал наличие на тот период лишь двух твердо установленных субстанций: секретина и гастрина. Он признал работу С.А. Комарова поворотным пунктом в изучении гастрина. Вдова профессора Эдкинса была приглашена на презентацию работы С.А. Комарова и выразила ему благодарность за предоставление доказательств правоты ее мужа.

Благородство русского ученого и кровопролитная вторая мировая война! Наука и политика! Как все это объять?

H3

SST2

EGF

βAdr

M1

—¯˚¯ОЪУП˝˜ı НООНПНЪ щ˝Ъ¯ПУ‰ПУ˙НВВК˝УОУ У¬˝Уı ˆФ¯ЪˆК

стимуляции секреции соляной кислоты париетальными клетками.

Компоненты цитоплазматической мембраны париетальной клетки, называемые тубуловезикулярным комплексом, содержат молекулы протонной помпы. При стимулирующих воздействиях тубуловезикулы цитоплазмы встраиваются в мембрану секреторных канальцев, в результате чего

Вагус

Гистамин

Г¯ˆП¯ЪКПИ√ЫК¯ ˘КБЪН˙К˝ ECL-ˆФ¯ЪˆК БФИ≈НЪ ЛН≈˝¯ı- МК˙ П¯˘ИФ˛ЪУПУ˙ ОНПК¯ЪНФТ˝˜‰ ˆФ¯ЪУˆ. fiНБЪПК˝ К Н˚¯- ЪКФ‰УФК˝ (œ‡ˇ) БЪК˙ИФКПИ√Ъ, Н БУ˙НЪУБЪНЪК˝ К˝˘К¬КПИ- ¯Ъ ECL-ˆФ¯ЪˆК. Х УЪЛ¯Ъ ˝Н ЛУЩ ¯ıБЪЛК¯ ˘КБЪН˙К˝Н ОНПК¯- ЪНФТ˝˜¯ ˆФ¯ЪˆК Б¯ˆП¯ЪКПИ√Ъ ОПУЪУ˝˜ К ЪПН˝БВУП˙КПИ- √ЫКı ВНˆЪУП ПУБЪН НФТВН (TGFα). Х˜‰У ˛ЫК¯ Л ≈¯ФИ-Уˆ ОПУЪУ˝˜ К˝˘К¬КПИ√Ъ Б¯ˆП¯˚К√ Н˝ЪПНФТ˝У˘У ˘НБЪПК˝Н, Н TGFα И˘˝¯ЪН¯Ъ Б¯ˆП¯˚К√ ˘КБЪН˙К˝Н ECL-ˆФ¯ЪˆН˙К

их площадь увеличивается в сотни раз. Слияние тубуловезикул, содержащих Н+/К+-АТФ-азу, с поверхностью каналикулярной мембраны – главное событие в процессе секреции соляной кислоты в желудке.

На базолатеральной мембране париетальной клетки находятся два известных класса активирующих рецепторов: гистаминовый – Н2-рецептор и мускариновый-М3-рецептор. Они различаются по эффективности в отношении активации секреции соляной кислоты. Гистамин связывается с рецепторами, что сопровождается изменением Gs-белка мембраны и увеличением содержания циклического АМФ (цАМФ) – главного из вторичных мессенджеров, вовлеченных в секрецию кислоты. Этот процесс сопряжен также с повышением уровня цитоплазматического кальция (Са[I]). Увеличение содержания цАМФ внутри клеток предшествует фазе секреции соляной кислоты. цАМФ и его роль вторичного мессенджера были открыты E. Sutherland, а честь открытия G-белков и их функций принадлежит A. Gilman. Оба исследователя в разные годы были удостоены Нобелевской премии.

Связывание ацетилхолина с М3-рецептором первоначально сопровождается преходящим повышением уровня Са[I], а в последующем развивается вторая фаза – постоянно высокого внутриклеточного уровня Са[I]. М3-рецептор сопряжен с фосфолипазой С, и посредством этого механизма ацетилхолин вызывает преходящее повышение уровня Са[I].

œ˚¯ÚÊÔ‰ÓÔÊ˝ Ê ˘ÊÁÚÍ˙Ê˝ ÁÔÈ≈ÍÚ ÔÊ˘Í˝ Í˙Ê Í˚¯ÚÊÔ‰ÓÔÊ- ˝Ó˘‰ Ê ‚2-П¯˚¯ОЪУПУЛ ОНПК¯ЪНФТ˝Уı ˆФ¯ЪˆК. ГК˘˝НФ О¯П¯ Н¯ЪБ˛ ОУБП¯ БЪЛУ˙ Л˝ИЪПКˆФ¯ЪУ¸˝˜‰ ГН2+ К ˚œfl…, ˆУЪУП˜¯ НˆЪКЛКПИ√Ъ БУУЪЛ¯ЪБЪЛИ√ЫК¯ ОПУЪ¯К˝- ˆК˝НЩ˜ К Л ˆУ˝¯¸˝У˙ Б¸¯Ъ¯ ≠ ОПУЪУ˝˝И√ ОУ˙ОИ. ΔФУˆН Н У ˝У˘У КЩ П¯˚¯ОЪУПУЛ ˝¯ ОП¯ˆПНЫН¯Ъ Б¯ˆП¯˚К√ БУФ˛˝Уı ˆКБФУЪ˜