Содержание

3, 2010

Редакционная

В.Т. Ивашкин

Ядерные рецепторы и патология печени. Часть 1-я..........................................................

4

Лекции и обзоры

Э.Ф. Баринов, О.Н. Сулаева

Гастроинтестинальные миофибробласты – роль в регуляции физиологической

активности и репарации желудочно-кишечного тракта......................................................

9

С.Н. Маммаев, А.М. Каримова, Т.Э. Ильясова, А.Ш. Хасаев

Цирротическая кардиомиопатия...................................................................................

19

Е.А. Федосьина, М.В. Маевская

Применение урсодезоксихолевой кислоты при неалкогольном и алкогольном

стеатогепатите............................................................................................................

29

Оригинальные исследования

И.В. Козлова, Е.В. Граушкина

Клинические особенности и диагностические критерии патологии

эзофагогастродуоденальной зоны у больных желчнокаменной болезнью,

перенесших операцию холецистэктомии

.........................................................................

37

И.Ю. Пирогова

Скрининговое обследование больных диффузными ........................заболеваниями печени

46

RU

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

М.А. Евсеев, И.М. Клишин

- VESTI

Эффективность антисекреторной терапии ингибиторами.протонной помпы

при гастродуоденальных язвенных кровотечениях..........................................................

55

Обмен опытом

А.А. Шептулин, М.А. Визе-Хрипунова

Современные возможности применения ...............препаратов висмута в гастроэнтерологии

63

.M

Ю.О. Шульпекова

Кисломолочные бактерии: роль в регуляции ..............................кишечной перистальтики

68

WWW

А.В. Лапшин, Н.И. Кокина, М.В. Маевская, И.А. Соколина, В.Т. Ивашкин

Саркоидоподобная реакция у пациентки с хроническим гепатитом С

на фоне противовирусной терапии................................................................................

74

Новости колопроктологии

С.Н. Наврузов, С.Б. Абдужаппаров, Б.С. Наврузов

Низкие и ультранизкие анастомозы в сочетании с различными вариантами

лимфодиссекции при хирургическом лечении ....................................рака прямой кишки

79

А.М. Кузьминов, Ю.Ю. Чубаров, А.А. Тихонов, Ш.Т. Минбаев, В.Ю. Королик

Циркулярная слизисто-подслизистая резекция нижнеампулярного отдела

прямой кишки (степлерная геморроидпексия) при лечении больных

хроническим геморроем...............................................................................................

82

Информация

Резюме диссертаций: информация из ВАК ..........................................................России

88

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

Редакционная

3, 2010

дерные рецепторы (ЯР) выступают участ­

основой создания новых эффективных средств

никами всех важнейших функций печени.

для лечения заболеваний печени.

-VESTI

ЯПо существу печень представляет собой

Терапевтическими.RU

мишенями могут стать вирус-

гигантскую железу, которая производит или при-

ные гепатиты, воспаление, фиброз, метаболический

влекает лиганды этих рецепторов, включая жел-

синдром, стеатоз печени, холестатические синдро-

чные кислоты (ЖК), жирные кислоты, окислен-

мы, холангиопатии, желчнокаменная болезнь, рак

ные производные холестерина, ксенобиотические

(рис. 1). В каждом из этих клинических сценариев

индукторы метаболизма лекарств и ретиноиды.

ЯР и КоР участвуют или как патогенетические,

.M

или как адаптационные составляющие. Достаточно

Ядерные рецепторы в ответ на меняющиеся уров-

ни их лигандов реагируют стандартными ком-

сказать, что в метаболизме ЖК участвуют, по

пенсаторными изменениями экспрессии генов,

крайней мере, 5 ЯР (FXR, PXR, CAR, LXR,

направленными на поддержание гомеостаза.

VDR), каждый из которых регулируется разными

Наиболее простыми и элегантными примерами

желчными кислотами. Через гепатоциты прохо-

этой функции выступают способность жирных

дит большое число разнообразных эндобиотиков,

кислот активировать пероксисомный пролифера-

ксенобиотиков и липидов, которые одновременно

тор-активируемый рецептор (PPAR)WWWи индуци-

служат в качестве модуляторов ЯР и КоР. Эти же

ровать их собственное окисление, а также актива-

самые молекулы метаболизируются посредством

ция токсическими ксенобиотиками прегнанового

продуктов генов, регулируемых ЯР/КоР.

Х рецептора (PXR) или конститутивного анд-

Клинические наблюдения указывают на то,

ростанпрегнанового рецептора (CAR) и индук-

что большая группа пациентов достаточно успеш-

ция их собственной детоксикации.

но адаптируется к своему болезненному состо-

Многие исследователи полагают, что мы при-

янию, тогда как у других этого не происходит.

ближаемся к окончанию интереснейшего периода

Подобный факт свидетельствует о наличии у

открытий новых ядерных рецепторных лигандов и

человека механизмов адаптации преимущественно

определения их первичных функций, однако наше

в виде нутриционных и генетических составля-

понимание этих функций, их взаимодействий и

ющих. С другой стороны, экспериментальные

влияний на физиологию и патологию человека

исследования прямо указывают на существенную

находится лишь на стадии начального формиро-

роль определенных ЯР и КоР в патогенезе болез-

вания. Современная информация о центральной

ней и на возможность модификации патогенеза

роли ядерных рецепторов и корегуляторов (КоР)

заболеваний печени

конкретными регуляторами

физиологических функций в печени может стать

ЯР/КоР. Знание механизмов действия модулято-

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

3,

2010

Редакционная

дит глюкозу и кетоновые тела в межпищевари-

прессии маркёров активации и восстановлением

тельные периоды и при голодании.

способности аккумулировать ретиниловые эфиры

Факторы роста фибробластов, FGF15 и FGF21,

(M. Pinzani, 2009).

характеризуются атипизмом в том отношении, что

На экспериментальных моделях показано, что

они функционируют как эндокринные гормоны и

введение синтетических лигандов PPARγ, таких

регулируют активность печени в зависимости от

как тиазолидиндионы, приводит к угнетению

нутритивного статуса. Образование FGF21 инду-

фиброгенной активности стеллатных клеток, но

цируется в печени в межпищеварительный период

только в том случае, если лиганд вводился одно-

пероксисомным

пролифератор-активируемым

временно с причинным фактором повреждения

рецептором α (PPARα). В свою очередь, FGF21

печени. Наоборот, эффекты влияния синтети-

стимулирует в печени окисление жирных кислот,

ческих лигандов PPARγ на сформировавшийся

кетогенез и глюконеогенез. При блокаде продук-

фиброз оказались очень скромными или отсутс-

ции FGF21 существенно уменьшается поток суб-

твовали вовсе. Данный факт подтверждает нали-

стратов по этим метаболическим путям. FGF21

чие низкой остаточной экспрессии указанного

угнетает рост клеток и тканей, подавляет жен-

ядерного рецептора в активированных фиброген-

скую репродуктивную функцию и способствует

ных клетках и подчеркивает возможность огра-

развитию торпора (органическая и психическая

ниченного применения этого класса препаратов в

анергия) на фоне кратковременной гипотермии.

качестве антифибротических средств в клиничес-

В целом регуляторно-метаболический путь с

кой практике.

участием PPARα – FGF21 играет важную роль

Еще один ЯР – FXR – в последнее время при-

в инициации и координации системного ответа

влекает пристальное внимание исследователей.

на голодание. Вместе с тем родственный гормон,

FXR имеет прямое отношение к секреции желчи,

FGF15, выступает как важный постпрандиальный

метаболизму липидов и углеводов. В эксперимен-

гормон. Синтез FGF15 индуцируется в тонкой

те показано, что стимуляция стеллатных клеток

кишке ЯР желчных кислот FXR. Далее FGF15

синтетическими агонистами FXR сопровождает-

-VESTI

поступает в системную циркуляцию и действует

ся рядом.RUантифиброгенных реакций, включая

как фактор, угнетающий синтез ЖК и стимули-

восстановление экспрессии и функции PPARγ.

рующий наполнение желчного пузыря желчью.

В отличие от PPARγ экспрессия FXR значительно

Одновременно FGF15 ингибирует в печени окис-

возрастает в период активации стеллатных клеток,

ление желчных кислот и глюконеогенез. В целом

что позволяет рассматривать путь регуляции FXR

можно считать, что FGF21 и FGF15 реципрокно

как

потенциальную мишень предупреждения и

.M

лечения фиброза печени. Подтверждением этому

регулируют липидный и углеводный метаболизм

в печени в ответ на изменения нутритивного ста-

служит то, что в человеческих активированных

туса (S. Kliewer, D. Mandelsdorf, 2009).

стеллатных клетках экспрессия FXR очень низка

Биология ЯР стеллатных клеток – ключевых

или полностью заблокирована.

эффекторных клеток в фиброгенном ответе пече-

Печень постоянно или эпизодически подвер-

ни на хроническое повреждение представляет

жена воздействию химических агентов, таких

собой важную область исследований. Обращает

как

ацетаминофен (парацетамол) и алкоголь.

на себя внимание варьирующаяWWWэкспрессия ЯР.

В экспериментах на «нокаутных» животных

Последние могут экспрессироваться как в стел-

показано, что цитохром Р450 и некоторые ЯР

латных клетках в здоровой печени, так и в

определяют масштаб и глубину повреждений

активированных миофибробласт-подобных стел-

печени после воздействия различных химических

латных клетках в случае активного фиброгенеза

веществ. Например, выключение гена цитохро-

в поврежденном органе. Прототипом такой вариа­

ма

Р4502е1 повышает резистентность печени

бельности служит ядерный рецептор PPARγ,

к токсическим

эффектам

четыреххлористого

экспрессия которого последовательно уменьша-

углерода (CCl4), ацетаминофена и других низко-

ется в процессе активации стеллатных клеток.

молекулярных токсических соединений, многие

Угнетение экспрессии PPARγ ассоциировано с

из которых обнаруживаются в индустриальных

нарастанием профиброгенного действия активи-

стоках. CYP2Е1 служит

ключевым фактором

рованных стеллатных клеток в связи с повышен-

в метаболической трансформации этих компо-

ной активностью транскрипционных факторов,

нентов в активные электрофильные соединения,

например АР-1. Данный фактор регулирует клю-

которые ковалентно связываются с клеточными

чевые профиброгенные гены – проколлаген 1 и

макромолекулами. Выключение экспрессии ЯР

TIMP-1. Более того, угнетение активности PPARγ

PPARb повышает чувствительность печени к воз-

коррелирует с

переходом стеллатных клеток

действиям CCl4

и азоксиметана, а выключение

из «адипогенного» в «фиброгенный» фенотип.

PPARα делает животных более восприимчивыми

В соответствии с изложенным индуцируемая de

к хроническому алкоголь-индуцированному пов-

novo экспрессия PPARγ в активированных стел-

реждению печени и ускоряет развитие цирроза.

латных клетках сопровождается угнетением экс-

Активация ядерного рецептора PXR защищает

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

3, 2010

Лекции и обзоры

Gastrointestinal myofibroblasts: role in regulation of physiological activity

and reparation of gastro-intestinal tract

RU

E.F.Barinov, O.N.Sulayeva

.

Цель обзора. Проанализировать органоспеци-

The aim of review. To analyze organ-specific

фические особенности гастроинтестинальных мио-

features of gastrointestinal myofibroblasts, functional

фибробластов, функциональные свойства, роль в

properties, role in embryogenesis and healing of ulcers

эмбриогенезе и заживлении язвенных дефектов-VESTIof gastro-intestinal tract (GIT).

стенки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Original positions. Morphology, markers, origin

Основные положения. Обсуждается морфоло.M-

and stimulators of development of myofibroblasts, their

гия, маркёры, источники и стимуляторы формирова-

involvementinformationofmicronicheforepithelialstem

ния миофибробластов, их участие в формировании

cells, kinetics of tegmental epithelium, angiogenesis,

микрониши для эпителиальных стволовых клеток,

control of vascular permeability is discussed. These

кинетике покровного эпителия, ангиогенезе, конт-

functions are related to wide spectrum of myofibroblast

роле сосудистой проницаемости. Эти функции свя-

secretory products, producing molecules of basal

заны с широким спектром секреторныхWWWпродуктов

membrane, components of matrix and growth factors.

миофибробластов, образующих молекулы базаль-

Intestinal myofibroblasts are pacemakers for smooth

ной мембраны, компоненты матрикса и факторы

myocytes of GIT, they modulate neurotransmission,

роста. Интестинальные миофиброласты являются

participate in modulation of immune response, playing

пейсмеккерами для гладких миоцитов ЖКТ, моду-

a critical role in reparation of erosions and ulcers of

лируют нейротрансмиссию, участвуют в модуляции

GIT.

иммунного ответа, играя критическую роль в репа-

Key words: myofibroblasts, gastro-intestinal tract,

рации эрозий и язв ЖКТ.

ulcers, erosions, secretary products of myofibroblasts.

Ключевые слова: миофибробласты, желудоч-

но-кишечный тракт, язвы, эрозии, секреторные про-

дукты миофибробластов.

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

Лекции и обзоры

3, 2010

аживление дефектов стенки желудочно-

ми используют антитела против c-kit, экспрессию

кишечного тракта (ЖКТ) – эрозий, язв

которого связывают с высокой чувствительностью

З– представляет собой сложный процесс,

данной популяции клеток к фактору стволовых

направленный на ликвидацию повреждения. Его

клеток – СК (SCF) [34]. Для идентифика-

хронология и конечный исход зависят от эффек-

ции миофибробластов используются также менее

тивности реализации последовательных фаз,

известные, но специфические молекулы клеточ-

включая альтерацию и сосудистую реакцию,

ной адгезии – ОВ-кадгерин и Thy-1 [26].

воспаление, ангиогенез, пролиферацию и диф-

Морфологически миофибробласты представ-

ференцировку клеток с закрытием дефекта гра-

ляют собой звездчатые клетки с активным ядром.

нуляционной тканью, контракцию краев дефекта

В цитоплазме развиты гранулярная эндоплазма-

и эпителиальную реституцию, завершающуюся

тическая сеть и комплекс Гольджи. Уникальной

ремоделированием внеклеточного матрикса с при-

особенностью является степень развития и орга-

обретением дефинитивного паттерна межткане-

низация цитоскелета, представленного пучками

вых отношений [3, 10, 30]. При этом репаратив-

параллельно

расположенных микрофиламентов,

ные процессы, с одной стороны, жестко связаны

получивших название стрессорных волокон. В их

с характером течения воспаления, а с другой,

составе помимо цитоплазматического β-актина

детерминируют сроки восстановления структур-

присутствует также α-SМА, количество которо-

ного гомеостаза и барьерных свойств слизистой

го прямо пропорционально локальному уровню

оболочки (СО) [5, 34].

трансформирующего фактора роста (TGFβ)

Несмотря на то, что репаративную регенера-

[11]. Подобно микрофиламентам гладких миоци-

цию при ульцерогенезе считают стереотипным

тов, стрессорные волокна фиксируются к плот-

процессом, описанным в многочисленных отечес-

ным тельцам цитоплазмы и плазмолеммы [21,

твенных и зарубежных публикациях [2, 7, 10],

35].

на сегодняшний день, по-прежнему, ряд вопросов

Характерно, что миофибробласт работает не

остается открытым. Например, неясно, наруше-

как отдельная независимая единица, а как часть

ние работы каких клеток играет ведущую роль в

системы., RUсопряженная с другими клетками и

детерминации неэффективной репарации тканей,

элементами матрикса. Это связано с особеннос-

заведомо

обладающих высоким регенераторным

тями контактов миофибробластов между собой

потенциалом. Среди прочих причин ключевым

и с внеклеточным матриксом (ВКМ). Так,

фактором

дизрегенерации считается

нарушение

отростки соседних клеток связаны между собой

процесса

формирования грануляционной ткани

с помощью щелевидных соединений, что обес-

-VESTI

[11]. Ее развитие характеризуется не только

печивает формирование единой сети [20, 21].

образованием новых клеточных коопераций, но и

Кроме

того,

миофибробласты активно регис-

.M

трируют сигналы из внеклеточной среды пос-

появлением уникальной клеточной линии – мио-

фибробластов, считающихся главными эффек-

редством специализированных и уникальных по

торными клетками грануляций и стимуляторами

своей организации контактов – фибронексусов.

эпителиальной реституции [9, 15, 32].

В условиях in vitro аналогами этих контактов

Морфологически миофибробласты были иден-

являются крупные суперзрелые зоны фокальной

тифицированы более 100 лет WWWназад. Но лишь

адгезии (supermature focal adhesions). На молеку-

недавно установлена роль этого семейства клеток

лярном уровне эти участки соответствуют зонам

в паракринной регуляции фундаментальных био-

экспрессии ОВ-кадгерина (известного также как

логических процессов [10, 20]. До сих пор мало

кадгерин-11) – трансмембранного рецептора адге-

известно

об органоспецифических особенностях

зии, связанного с цитоплазматической стороны с

биологии

гастроинтестинальных миофиброблас-

пучками микрофиламентов [26]. Протяженность

тов, возможностях регуляции количества и актив-

таких зон адгезии зависит от ригидности ВКМ

ности этой клеточной линии при заживлении

и, в свою очередь, лимитирует силу натяжения,

язвенных дефектов СО, что и определило цель

генерируемую стрессорными волокнами, фик-

настоящего обзора.

сированными к плотным тельцам [31].

Изменение давления и химического состава

Биология миофибробластов

ВКМ

(например, при ферментной деградации

плазминогеном) ведет к активации механо-сенси-

К семейству миофибробластов традиционно

тивных ионных каналов [21]. Это сопровождается

относят разновидность стромальных клеток мезен-

входом Са2+, что вызывает деполяризацию плаз-

химного происхождения, классическим маркёром

молеммы миофибробластов, сокращение и пере-

которых

является α-актин гладких

миоцитов

дачу сигналов по сети миофибробластов. Кроме

(α-SМА) [20]. Кроме того, миофибробласты экс-

того Са2+ является универсальным мессенджером,

прессируют мышечный миозин, что определяет

активирующим такие трансдукторы, как проте-

контрактильные свойства этих клеток. Для диф-

инкиназа С и р38-МАРкиназа [25]. Последняя

ференциальной диагностики с гладкими миоцита-

активируется

также при стимуляции интегрин-

10

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru