6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (60)

3, 2010

Лекции и обзоры

особенности замедленной релаксации ЛЖ:

существовали достаточно долго. Первые

снижение показателя Е, повышение А, Е/А<1,0,

доказательства.RUтого, что кардиомиопатия при

повышение IRT и DT-E. Для рестриктивного типа

ЦП может иметь и неакогольное происхождение

характерны: повышение показателя Е, снижение

представили С. Caramelo и соавт. в 1986 г. [15].

А, Е/А>2,2 снижение IRT и DT-E.

Авторы обнаружили снижение СВ на 50% у крыс

Ранее

предполагалось,

что у

пациентов

с ЦП, индуцированным введением CL4. В 1989 г.

с циррозом печени

(ЦП)

значительно

ниже

.S. Lee предположил, что нарушение сердечного

-VESTI

риск развития патологии сердца ввиду ряда

ответа при ЦП обусловлено не столько действием

патофизиологическихпроцессов,ассоциированных

алкоголя, сколько самим заболеванием [40]. А в

.M

1996 г. Z. Ma

и

S.S. Lee предложили термин

с циррозом. В 50-е годы минувшего столетия было

продемонстрировано, что при ЦП наблюдаются

«цирротическая кардиомиопатия» (ЦКМ):

повышение СВ в покое и снижение общего

нарушение

сократительного ответа

периферического

сопротивления

сосудов

миокарда на стресс и/или диастолического

(ОПСС). Полученные данные были объединены

расслабления

с

электрофизиологическими

в понятие «гипердинамического WWWкровообращения»

изменениями при отсутствии каких-либо

при циррозе [11, 37]. В конце 60-х годов T.J. Regan

известных заболеваний сердца.

и соавт. изучали сократимость миокарда при

Исследования

последних

десятилетий

алкогольной болезни печени [63]. Было выявлено

доказали, что нарушение ответа миокарда на

значительноеповышениеконечно-диастолического

стресс наблюдается при циррозе независимо от

давления после введения ангиотензина. В норме в

его происхождения [9, 45, 49].

ответ на повышение диастолического наполнения

отмечается существенное увеличение СВ, однако у

Патогенетические механизмы ЦКМ

наблюдавшихся пациентов этого не происходило,

что свидетельствовало о тяжелом нарушении

Сокращение

миокардиоцитов осуществляет-

сократительного ответа ЛЖ. В последующих

ся, главным образом, посредством

стимуляции

исследованиях

продемонстрировано

также

β-адренорецепторов. Исследования на крысах с

снижение

сократительного

ответа

миокарда

циррозом продемонстрировали многочисленные

на стресс (физическая нагрузка, прием пищи,

нарушения в передаче β-адренергического сиг-

стимуляция лекарственными препаратами и др.) у

нала, в том числе: снижение плотности β-адре-

пациентов с алкогольным ЦП, что ошибочно было

норецепторов и уровня Gs-протеина, подавление

расценено

как

проявление

кардиотоксических

аденилатциклазы

и последующее

образование

эффектов алкоголя [27, 40, 44].

цАМФ [9, 45, 49, 51]. Кроме того, показано, что

Представления о том, что сердечная

изменения структуры билипидного слоя мембра-

недостаточность (СН) при ЦП обусловлена

ны кардиомиоцитов приводят к так называемому

явным или

скрытым приемом

алкоголя

«снижению текучести мембран» [50]. Последнее,

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

21

Лекции и обзоры

3, 2010

в свою очередь, приводит к нарушению функции

Систолическая дисфункция миокарда

мембранных рецепторов, в частности рецепторов

кальциевых каналов β-адренорецепторов [38].

Наиболее изученным фактором, способным

Однако не только нарушения трансдукции

проявить имеющееся нарушение сократительного

сигнала с β-адренорецепторов приводят к наруше-

ответа миокарда на физиологический стресс при

ниям функции миокарда при циррозе. У пациен-

ЦП, является физическая нагрузка. Первыми

тов с ЦП было выявлено повышение активности

недостаточность сократительной функции мио-

эндоканнабиоидной системы (см. рисунок) [20].

карда в ответ на физическую нагрузку проде-

Эндоканнабиоиды, взаимодействуя с 1-м подти-

монстрировала группа ученых во главе с L. Gould

пом миокардиальных каннабиоидных рецепто-

[27]. Позже H. Kelbaek и соавт. показали, что

ров (CB-1), способны оказывать отрицательное

несмотря на то, что исходные значения ФВ у

инотропное действие, что было установлено в экс-

пациентов с алкогольным ЦП (n=20) без какой-

периментальных и в клинических исследованиях

либо доказанной сердечной патологии и у здоро-

[13, 23]. Действие опосредовано Gi-протеином,

вых лиц контрольной группы были сопоставимы,

ингибирующим аденилатциклазу. S.A. Gaskari

при физической нагрузке у пациентов с циррозом

и соавт. в эксперименте на крысах с ЦП, инду-

отмечался значительно меньший прирост этого

цированным лигированием желчного протока,

показателя по сравнению с контролем (повы-

показали, что повышение локальной продукции

шение медианы ФВ на 6 и 14% соответственно,

эндоканнабиоидов при ЦП может приводить к

p<0,05) [35].

нарушению сократительного ответа на стимуля-

R.D. Grose и соавт. изучали сократимость,

цию β-адренорецепторов [25].

автоматизм сердца и влияние физической нагруз-

Кроме того, были получены данные, что при

ки у 20 пациентов с алкогольным и неалкоголь-

ЦП увеличивается продукция таких газов, как

ным ЦП [28]. У большинства больных циррозом

оксид азота (NO) и моноксид углерода (СO)

(83%) были выявлены нарушение автоматизма

вследствие повышения

активности индуцибель-

сердца и недостаточный хронотропный эффект –

-VESTI

ной NO-синтетазы (iNOS) и гемоксигеназы-1

пиковая.частотаRU

сердечных сокращений (ЧСС)

(см. рисунок) [13, 20, 23, 25, 39, 46, 50, 51, 73].

составила 120,5±6 ударов в минуту, не наблюда-

Оба соединения приводят к повышению продук-

лось повышения ФВ ЛЖ. Максимальная физи-

ции цГМФ, который через протеинкиназу G или

ческая нагрузка привела к повышению УО ЛЖ

посредством других механизмов подавляет поток

лишь на 96±14 и 97±11% у пациентов с алкоголь-

свободного кальция внутрь клетки.

.M

ным и неалкогольным циррозом соответственно,

Особое значение в формировании ЦКМ имеют

в то время как у здоровых лиц он повысился на

нарушения в системе

доставки кальция

[74].

300%.

В эксперименте было

предположено, что

это

В последующем были проведены и другие

обусловлено главным образом значительным сни-

исследования, в ходе которых выявлено нару-

жением плотности рецепторов и электрофизио-

шение адекватного ответа сердечно-сосудистой

логической функции L-типа кальциевых каналов

системы (ССС) на различные физиологические

мембраны сарколеммы кардиомиоцитов.

и фармакологические стимулы при циррозе [42].

WWW

F. Wong и соавт. продемонстрировали низкий

Клинические проявления ЦКМ

прирост СВ при физической нагрузке у пациен-

тов с ЦП, а также отметили, что сниженная толе-

По мнению многих ученых, снижение пост-

рантность к физической нагрузке у них связана

нагрузки на сердце вследствие периферической

с увеличением толщины миокарда и снижением

вазодилатации, наблюдающейся при ЦП, обеспе-

растяжимости ЛЖ, которые приводят к диасто-

чивает так называемое «самоизлечение» пациен-

лической дисфункции, неадекватному инотропно-

тов и защищает от развития тяжелой СН. Однако

му и хронотропному ответу на стресс [75].

при воздействии значительного стресса у больных

В некоторых исследованиях обнаружено нару-

циррозом обнаруживаются проявления дисфунк­

шение сократительного ответа миокарда и на

ции сердца, выраженность которых во многом

фармакологические стрессоры при алкогольном и

зависит от природы провоцирующего фактора.

неалкогольном ЦП [44, 52, 62].

Клинические проявления ЦКМ условно разделе-

Диастолическая дисфункция

ны на следующие категории:

миокарда

– систолическая дисфункция миокарда;

– диастолическая дисфункция миокарда;

Другим важным проявлением ЦКМ является

– электрофизиологические изменения;

диастолическая дисфункция миокарда, в той или

– структурно-морфологические изменения;

иной степени имеющаяся почти у всех пациентов

– биохимические сдвиги.

с циррозом. В исследовании G. Finucci было

обнаружено повышение КДО, объема ЛП, УО и

показателя А ЛЖ у пациентов с ЦП по сравне-

22

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

3, 2010

Лекции и обзоры

нию с группой контроля [21]. Для оценки степе-

данным ряда исследований, связано с тяжестью

ни диастолической дисфункции использовалось

цирроза, портальной гипертензией, портосистем-

отношение E/А. При циррозе этот показатель

ным шунтированием, уровнем натрийуретичес-

снижался, отражая нарушение диастолического

кого пептида мозга (BNP) и про-BNP, уровнем

расслабления [24].

норадреналина, снижением выживаемости [12,

Кроме того, в исследованиях было показано,

16, 18, 22, 53]. В исследовании J.S. Bal и соавт.

что у пациентов с напряженным асцитом степень

удлинение QTc наблюдалось у 40% пациентов с

диастолической дисфункции выше, чем у пациен-

ЦП, которым не проводилась ортотопическая

тов без него [59, 72]. Это объяснялось тем, что

трансплантация печени (ОТП), и у 56% пациен-

асцит может привести к давлению на диафрагму

тов, которым она была выполнена; после проведе-

и повышению внутригрудного давления, препят­

ния ОТП в 55% случаев длительность интервала

ствуя диастолическому расслаблению миокарда.

QTс снизилась до нормальных величин [10].

Электрофизиологические

Однако высказано предположение, что ЦП явля-

ется не единственной причиной удлинения QT, и

изменения

увеличение его длительности не было признано

При ЦКМ наблюдаются три вида электрофи-

независимым предиктором смерти у этой катего-

зиологических нарушений: удлинение интервала

рии пациентов. S. Hansen и соавт. показали, что

QT, электромеханическая диссинхронизация и

суточная дисперсия QTc у больных циррозом

хронотропная недостаточность.

оставалась нормальной [29].

В клинической кардиологии удлинение интер-

Другим электрофизиологическим нарушением

вала QT принято рассматривать как предиктор

при ЦП является электромеханическая диссин­

развития фатальных желудочковых аритмий и вне-

хронизация – неодновременное начало меха-

запной сердечной смерти. Длительность интервала

нической (по QT-интервалу) и электрической

QT зависит от ЧСС и пола пациента. Поэтому в

систолы (время от начала нарастания систоличес-

практике используют корригированную величину

кого давления до закрытия аортального клапана).

интервала QT–QTc, рассчитываемую по форму-

Этот временной.RU интервал оказался значительно

ле Базетта: QTc = RR×K, где RR – расстояние

выше у пациентов с удлиненным QT [31].

между соседними зубцами R на ЭКГ в секундах;

Третье электрофизиологическое

проявление

K = 0,37 для мужчин и К = 0,40 для женщин [1].

ЦКМ – хронотропная недостаточность, означаю-

Удлинение QT диагностируют в том случае, если

щая неспособность миокарда отвечать на стимулы

длительность QTc превышает 0,44.

адекватным повышением ЧСС, что было проде-

Причины удлинения интервала QT

-VESTI

условно

монстрировано в исследованиях S.S. Lee и соавт.

делят на две группы: врожденные и приобретен-

[43]. Очевидным клиническим следствием этого

.M

явления может быть ограничение физической

ные [3]. С конца 50-х–начала 60-х годов известны

два варианта наследственного синдрома удлинен-

активности.

ного интервала QT (СУИQT) – одной из причин

Структурно-морфологические

смерти детей (смертность достигает 75%): синдром

изменения

Gervell и Lange Nielsen (в сочетании с врожденной

глухонемотой) и синдром RomanoWWWWard [3, 4].

У большинства пациентов с ЦП обнаружива-

Кроме того, распространенной формой СУИQT у

ются структурные или гистологические изменения

молодых лиц является сочетание данного синдро-

в сердце [34, 36, 76]. При эхокардиографическом

ма с пролапсом митрального клапана [2].

исследовании у таких больных выявляют гипер-

Приобретенное удлинение QT может возник-

трофию ЛЖ с утолщением межжелудочковой

нуть при атеросклеротическом или постинфаркт­

перегородки, которая, по всей видимости, разви-

ном кардиосклерозе, кардиомиопатиях, на фоне

вается вследствие

гемодинамической перегрузки

и после перенесенного миоили перикардита,

и активации нейроэндокринной системы. В то же

при аортальных пороках сердца, острой ишемии

время размеры правого желудочка могут быть

и инфаркте миокарда, при соблюдении малобел-

увеличены, уменьшены или не изменены [7].

ковой диеты и многих других состояниях [1].

При ЦКМ наблюдаются и серьезные гистоло-

Такие электролитные нарушения, как гипокали-

гические изменения: субэндокардиальный и мио-

емия, гипокальциемия и гипомагнезиемия также

кардиальный отек, сегментарный фиброз, гипер-

могут привести к удлинению интервала QT, как,

трофия миокарда, экссудация, вакуолизация ядер

впрочем, и применение диуретиков, особенно

и пигментация [48, 56, 70]. Аутопсия сердечной

петлевых, способных вызвать подобного рода

ткани у больных ЦП показала гистологические

электролитный дисбаланс.

изменения в 32% случаев [48].

Удлинение QT при

ЦП является одним из

Биохимические изменения

основных проявлений

электрофизиологических

нарушений при ЦКМ. Удлинение этого интерва-

Повышенные

уровни таких

биохимичес-

ла наблюдается у 30–60% пациентов с ЦП и, по

ких показателей,

как тропонин I,

предсердный

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

23

Лекции и обзоры

3, 2010

натрийуретический пептид (ANP) и BNP в сыво-

В 1999 г. в исследовании M. Huonker и соавт.

ротке крови больных ЦП в настоящее время рас-

было обнаружено статистически значимое увели-

сматриваются в качестве сывороточных маркёров

чение размеров ЛП, КДО, а также повышение

ЦКМ [58, 69, 77, 78].

давления заклинивания легочных капилляров,

D. Pateron и соавт. продемонстрировали повы-

среднего давления в легочной артерии и СВ через

шение уровня сывороточного тропонина I (0,06–

9 ч после установления TIPS у 17 больных алко-

0,25 мкг/л) у 32% пациентов с ЦП [58]. Кроме

гольным ЦП [33].

того, его значения обратно коррелировали с УО

В том же году E. Lotterer и соавт. опуб-

и массой ЛЖ. Уровень же BNP при циррозе,

ликовали результаты исследования кратко- и

по данным R. Yildiz и соавт., коррелировал с

долгосрочных воздействий TIPS на печеночную

количеством баллов по Чайлду–Пью (r=0,427,

и системную гемодинамику [47]. Было продемон­

p<0,012), толщиной

стенки межжелудочковой

стрировано снижение СВ в течение 3 мес после

перегородки (r=0,497, p<0,001) и толщиной стен-

TIPS, однако к концу первого года этот показа-

ки ЛЖ (r=0,526, p<0,001) [78].

тель возвращался к исходному уровню.

У больных ЦП было выявлено и повышение

P. Gines и соавт. показали, что у 12% пациен-

про-BNP (пропетида BNP) в сыворотке крови, а

тов с напряженным асцитом, подвергшимся TIPS,

также обнаружена прямая корреляционная связь

отмечалось развитие СН, в то время как в груп-

между этим показателем и тяжестью ЦП, CН, но

пе пациентов, которым проводились повторные

не с гипердинамическим кровообращением [32].

парацентезы, таких случаев не наблюдалось [26].

В исследовании A. Zambruni и соавт. у пациентов

В двух крупных контролируемых исследованиях

с ЦП, в отличие от здоровых лиц, уровень С-нат­

не зарегистрировано ни одного случая развития

рийуретического пептида (CNP) коррелировал с

СН после TIPS [67, 68].

суточной экскрецией натрия и суточным объемом

В 2007 г. M. Cazzangia и соавт. при обследо-

мочи (r=0,709, p=,022 и r=0,745, p=0,013 соот-

вании 32 пациентов с ЦП выявили, что E/A≤1

ветственно) [79] .

через 4 нед после TIPS является единственным

-VESTI

Хотя все еще не известно, происходит ли при

независимым.RUпредиктором смертности в течение

ЦП повышение вышеперечисленных сывороточ-

1 года: за этот период умерли 6 из 10 боль-

ных маркёров вследствие сердечного дисстресса

ных с E/A≤1, в то время как у пациентов с

или гипердинамического кровообращения, в бли-

/A>1наблюдалась 100% выживаемость после

жайшем будущем возможно будут разработаны

TIPS [17]. Предполагается, что установка TIPS

простые и недорогие биохимические тесты

для

является свого рода стрессом для сердца, кото-

выявления пациентов с ЦКМ.

.M

рый позволяет выявить больных с выраженной

ЦКМ и соответственно повышает риск развития

Влияние трансъюгулярного

летального исхода.

внутрипеченочного портосистемного

шунтирования на ЦКМ

Влияние пересадки печени на ЦКМ

Трансъюгулярное

внутрипеченочное

пор-

Последствия ОТП при ЦКМ могут возникнуть

тосистемное шунтирование (TIPS)WWWоказывает

в интра- и постоперационный периоды. В связи

существенное влияние на течение ЦКМ. По дан-

со снижением преднагрузки и сократительной

ным многих исследований, после установки TIPS

способности во время операции значительно

отмечались значительное ухудшение гемодинами-

снижается и СВ. Другие интраоперационные

ки, развитие нарушений ритма сердца, ишемии

осложнения, такие как массивная кровопотеря

миокарда, острого отека легких, что объясняется

или неадекватное возмещение жидкости, способ­

острым повышением преднагрузки в связи с рез-

ствуют дальнейшему снижению СВ. Кроме того,

ким переходом крови из воротной вены в систем-

агрессивное возмещение жидкости и переливание

ный кровоток [8, 14, 41, 47, 61, 64].

крови могут привести к отеку легких, поскольку

В частности, в исследовании D. Azoulay и

желудочки не способны справиться с возросшей

соавт. измерялось давление в воротной вене и

нагрузкой объемом.

проводилась катетеризация правых отделов сер-

Другим фактором, который может усугубить

дца непосредственно после, а также через месяц

послеоперационное течение, является постперфу-

после проведения TIPS 12 пациентам с ЦП [8].

зионный синдром, который проявляется умень-

Выявлено снижение портоатриального градиента

шением ЧСС в сочетании со снижением среднего

давления от 15±3 до 7±3 мм рт. ст. через 30 мин

артериального давления (АД) по меньшей мере

(p<0,0001) и до 8±3 мм рт. ст. через 1 мес после

на 30% в минуту в течение первых 5 мин после

TIPS (p<0,001). СИ возрос от 4,5±1,3 до 5,7±1,5

реперфузии [54]. Указанный синдром развива-

л/мин•м2 (p<0,001) и до 7,4±1,4 л/мин•м2

ется примерно в 30% случаев после операции по

(p<0,001) через 30 мин и через 1 мес соответ­

пересадке печени и может привести к остановке

ственно.

сердца.

24

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

Список литературы

intrahepatic portal-systemic shunting // Chest. – 1995.

1

Остроумова О.Д. Удлинение

интервала

QT. [Элек­

– Vol. 107. – P. 1467–1469.

15.

Caramelo C., Fernandez-Munoz D., Santos J.C. et

al.

тронный ресурс]: Доступ – www.rmj.ru/search.htm.

Effect of volume expansion on hemodynamics, capillary

2.

Степура О.Б., Мельник О.О., Шехтер А.Б. и

др.

permeability

and renal function

in conscious,

cirrhotic

Результаты применения магниевой соли оротовой кис-

rats // Hepatology. – 1986. – Vol. 6. – P. 129–134.

лоты «Магнерот» при лечении больных с идиопатичес-

16.

Carey E.J.,

Douglas D.D. Effects of

orthotopic

liver

ким пролапсом митрального клапана // Рос. мед. вести

transplantation on the corrected QT interval in patients

– 1999. – № 2. – С. 74–76.

with end-stage liver disease // Dig. Dis. Sci. – 2005.

3.

Шилов

А.М., Мельник

М.В., Санодзе

И.Д. Диа­

– Vol. 50. – P. 320–323.

гностика, профилактика и лечение синдрома удлинения

17.

Cazzaniga M., Salerno F., Pagnozzi G. et al. Diastolic

QT-интервала: Метод. рек. – М., 2001. – 28 с.

dysfunction is

associated

with

poor survival in patients

4.

Школьникова

М.А., Чупрова

С.Н.

Клинический и

with cirrhosis. with transjugular intrahepatic portosystemic

генетический

полиморфизм наследственного

синдрома

RU

shunt // Gut. – 2007. – Vol. 56. – P. 869–875.

удлиненного интервала QT,

факторы

риска синкопе

18.

Day

P.C.,

James

F.W.O.,

Butler J.T. et

al.

Q–T

и внезапной

смерти. [Электронный ресурс]: Доступ

interval

prolongation

and

sudden

cardial death in

pati­

– www.incart.ru/atts/943/943shkol’nikova.pdf.

ents

with alcoholic

liver

disease

//

Lancet. –

1993.

5.

Acosta

F.,

de

la

Morena G., Villegas

M.

et

al.

– Vol. 341. – P. 1423–1428.

Evaluation

of

cardiac function

before

and

after liver

19.

Donovan C.L., Marcovitz P.A., Punch J.D. et al. Two-

transplantation // Transplant. Proc. – 1999. – Vol. 31.

dimensional and dobutamine stress echocardiography in

– P. 2369–2370.

-VESTI

the preoperative assessment of patients with

end-stage

6.

Al-Hamoudi W., Alqahtani S., Ma M., Lee S.S

Hemo­

liver disease prior to orthotopic liver transplantation //

dynamics in the

immediate postoperative

period.Mafter

Transplantation. – 1996. – Vol. 61. – P. 1180–1188.

liver transplantation in alcoholic and postviral cirrhosis

20.

Fernandez-Rodriguez C.M., Romero J., Petros T.J. et

//

Gastroenterology. –

2007.– Vol. 21

(suppl. A).

al. Circulating endogenous cannabinoid anandamide and

– P. 29.

portal, systemic and renal hemodynamics in cirrhosis //

7.

Alqahtani

S.A.,

Foud

T.R.,

Lee

S.S.

Cirrhotic

Liver Int. – 2004. – Vol. 24. – P. 477–483.

cardiomyopathy // Semin. Liver Dis. – Vol. 28, N 1.

21.

Finucci G., Desideri A., Sacerdoti D. et al. Left ventri­

– P. 59–69.

DennisonWWWA. et

cular

diastolic

function in

liver cirrhosis

// Scand. J.

8.

Azoulay

D.,

Castaing

D.,

al.

Gastroenterol. – 1996. – Vol. 31. – P. 279–284.

Transjugular intrahepatic portosystemic shunt

worsens

22.

Finucci

G.,

Lunardi F.,

Sacerdoti

D. QT

interval

the hyperdynamiccirculatory state of the cirrhotic patient:

prolongation in liver cirrhosis: reversibility after orthotopic

preliminary report of a prospective study // Hepatology.

liver transplantation // Jpn. Heart J. – 1998. – Vol. 39.

– 1994. – Vol. 19, N 1. – P. 129–132.

– P. 321–329.

9.

Baik S.K.,

Lee

S.S. Cirrhotic

cardiomyopathy: causes

23.

Ford

W.R.,

Honan

S.A.,

White R. et

al. Evidence

and consequences // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2004.

of a

novel site mediating

anandamide-induced

negative

– Vol. 19 (suppl. 1). – P. – P. 185–190.

inotropic and

coronary vasodilatator

responses in

rat

10.

Bal J.S., Thuluvath P.J. Prolongation of QTc interval:

isolated

hearts

//

J. Pharmacol. – 2002. –

Vol. 135.

relationship

with

etiology and

severity

of liver

disease,

–P. 191–1198.

mortality and liver transplantation // Liver Int. – 2003.

24.

Galderisi M., Dini F.L., Temporelli P.L. et al. Doppler

– Vol. 23. – P. 243–248.

echocardiography for

the

assessment of left ventricular

11.

Bayley

T.J.,

Segcl

N.,

Bishop

J.M. The

circulatory

diastolic function: methodology, clinical and prognostic value

changes

in

patients

with

cirrhosis of the

liver

at

rest

// Ital. Heart J. Suppl. – 2004. – Vol. 5. – P. 86–97.

and

during

exercise

//

Clin. Sci. –

1964.

–Vol. 26.

25.

Gaskari S.A., Liu H., Moezi L. et al. Role of endocan­

– P. 227–235

nabinoids in the pathogenesis of cirrhotic cardiornyopathy

12.

Bernaldi M.,

Calandra

S., Colantoni

A. et al. Q–T

in bile duct-ligated rats // Br. J. Pharmacol. – 2005.

interval prolongation in cirrhosis: prevalence, relationship

– Vol. 146. – P. 315–323.

with severity,

and

etiology of

the disease

and

possible

26.

Gines P., Uriz J.,

Calahorra B. et

al. Transjugular

pathogenetic factors // Hepatology. – 1998. – Vol. 27.

intrahepatic

portosystemic

shunting versus paracentesis

– P. 28–34.

plus

albumin

for

refractory

ascites

in

cirrhosis

//

13.

Bonz A., Laser

M., Kullmer

S. et al. Cannabinoids

Gastroenterology. – 2002. – Vol. 123. – P. 1839–1847.

acting on CBl receptors decrease contractile performance

27.

Gould

L.,

Shariff

M.,

Zahir

M.

et

al.

Cardiac

in

human

atrial

muscle

//

Cardiovasc.

Pharmacol.

hemodynamics

in alcoholic

patients with

chronic

liver

– 2003. – Vol. 41. – P. 657–664.

disease

and

a

presystolic

gallop

//

J.

Clin. Invest.

14.

Braverman A.C., Steiner M.A., Picus D. et al. High-

– 1969. – Vol. 48. – P. 860–868.

output congestive

heart

failure

following

transjugular

26

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

3, 2010

Лекции и обзоры

28.

Grose R.D., Nolan J., Dillon J.F. et al. Exercise-

intrahepatic portosystemic shunt: short-term and long-

induced left ventricular dysfunction in alcoholic and

term

effectson

hepatic and

systemic

hemodynamics

non-alcoholic cirrhosis // J. Hepatol. – 1995. –Vol. 22.

in patients with cirrhosis // Hepatology. – 1999.

– P. 326–332.

– Vol. 29, N 3. – P. 632–639.

29.

Hansen S., Moller S., Bendtsen F. et al. Diurnal

48.

Lunseth J.H., Olmstead E.G., Abboud F. A study of

variation and dispersion in QT interval in cirrhosis:

heart disease in one hundred eight hospitalized patients

relation to haemodynamic changes [Электронный ресурс]

dying with portal cirrhosis // AMA Arch. Intern. Med.

// J. Hepatol. – 2007. – Vol. 47. – P. 373–380 (Epub

– 1958. – Vol. 102. – P. 405–413.

ahead of print) – PMID: 17459513 [PubMed – indexed

49.

Ma Z., Lee S.S. Cirrhotic

cardiomyopathy: getting

for MEDLINE]. – Доступ: http://www.ncbi.nlm.nih.

to the heart

of

the matter // Hepatology. – 1996.

gov/sites/ entrez.

– Vol. 24. – P. 451–459.

30.

Henriksen J.H., Bendtsen F., Hansen E.F. et al. Acute

50.

Ma Z., Meddings J.B., Lee S.S. Membrane physical

nonselective beta-adrenergic blockade reduces prolonged

properties determine cardiac beta-adrenergic receptor,

frequency-adjusted QT interval (QTc) in patients with

functionin cirrhotic rats // Am. J. Physiol. – 1994.

cirrhosis // J. Hepatol. – 2004. – Vol. 40. – P. 239–

– Vol. 267. – P. 87–93.

246.

51.

Ma Z., Miyamoto A., Lee S.S. Role of altered beta-

31.

Henriksen J.H., Fuglsang Ј., Bendtsen F. et al.

adrenoreceptor signal transduction in the pathogenesis of

Dyssynchronous electrical and mechanical systole in

cirrhotic cardiomyopathy in rats // Gastroenterology.

patients with cirrhosis // J. Hepatol. – 2002. – Vol. 36.

– 1996. – Vol. 110. – P. 1191–1198.

– P. 513–520.

52.

Mikulic E., Munoz C., Punfoni L.E. et al. Hemodynamic

32.

Henriksen J.H., Gotze J.P., Fuglsang S. et al. Increased

effects of dobutamine in patients with alcoholic cirrhosis

circulating pro-brain natriuretic peptide (proBNP) and

// Clin. Pharmacol. Ther. – 1983. – Vol. 34. –P. 56–

brain natriuretic peptide (BNP) in patients with cirrhosis:

59.

relation to cardiovascular dysfunction and severity of

53.

Mohamed R., Forsey P.R., Davics M.K. et al. Effect

disease // Gut. – 2003. – Vol. 52. – P. 1511–1517.

of liver transplantation on QT interval prolongation

33.

Huonker M., Schumacher Y.O., Ochs A. et al. Cardiac

and autonomic dysfunction in end-stage liver disease //

function and haemodynamic in alcoholic cirrhosis and

Hepatology. – 1996. – Vol. 23. – P. 1128–1134.

effects of the transjugular intrahepatic portosystemic

54.

Myers R.P., Lee S.S. Cirrhotic cardiomyopathy and

stent shunt // Gut. – 1999. – Vol. 44. – P. 743–748.

liver

transplantation // Liver Transplant. – 2000.

34.

Inserte J., Perello A., Agullo L. et al. Left ventricular

RU

– Vol. 6. – P. 44–52.

hypertrophy in rats with biliary cirrhosis // Hepatology.

55.

Nasraway S.A., Klein R.D., Spanier T.B. et al.

– 2003. – Vol. 38. – P. 589–598.

.

correlates

of

outcome

in

patients

Hemodynamic

35.

Kelbaek H., Eriksen J., Brynjolf I.

-VESTI

et al. Cardiac

undergoing orthotopic liver transplantation: evidence

performance in patients with asymptomatic alcoholic

for early postoperative myocardial depression // Chest.

cirrhosis of the liver // Am. J. Cardiol. – 1984.

– 1995. – Vol. 107. – P. 218–224.

–Vol. 54. – P. 852–855.

56.

Ocel J.J., Edwards W.D., Tazelaar H.D. et al. Heart

36.

Keller H., Bezjak V., Stegaru B. et al. Ventricular

and

liver disease

in 32

patients undergoing

biopsy

function in cirrhosis and portosystemic shunt: a two-

of both organs, with implications for heart or liver

dimensional

echocardiographic study // Hepatology.

transplantation // Mayo Clin. Proc. – 2004. – Vol. 79.

– 1988. – Vol. 8. – P. 658–662.

.M

– P. 492–450.

37.

Kowalski H.J., Abelmann W.H. The cardiac output at

57.

O’Connor C.M. The new heart failure guidelines;

rest in Laennec’s cirrhosis // J. Clin. Invest. – 1953.

strategies for implementation // Am. Heart J. – 2007.

– Vol. 32. – P. 1025–1033.

WWW

– Vol. 153. – P. 2–5.

38.

Le Grimellec C., Fricdlander G., el Yandouzi E.H.

58.

Pateron D., Beyne P., Laperche T. et al. Elevated

et al. Membrane fluidity and transport properties in

circulating cardiac troponin I in patients with cirrhosis

epithelia // Kidney Int. – 1992. – Vol. 42. – P. 825–

// Hepatology. – 1999. – Vol. 29. – P. 640–643.

830.

59.

Pozzi M., Carugo S., Boari G. et al. Evidence of

39.

Lee R.F., Glenn T.K., Lee S.S. Cardiac dysfunction

functional and structural cardiac abnormalities in cirrhotic

in cirrhosis // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol.

patients

with

and

without

ascites //

Hepatology.

– 2007. – Vol. 21. – P. 125–140.

– 1997. – Vol. 26. – P. 1131–1137.

40.

Lee S.S. Cardiac abnormalities in liver cirrhosis //

60.

Pozzi M., Grassi G., Ratti L. et al. Cardiac,

West. J. Med. – 1989. – Vol. 151. – P. 530–535.

neuroadrenergic, and portal hemodynamic effects of

41.

Lee S.S., Baik S.K. Cardiovascular consequences of

prolonged aldosterone blockade in postviral Child A

liver disease // Boxer’s hepatology: A textbook of liver

cirrhosis // Am. J. Gastroenterol. – 2005. – Vol. 100.

disease / Eds. T.D. Boyer, T. Wright, M.M. Zakim.

– P. 1110–1116.

– 5th ed. – Philadelphia, PA: WB Saunders Co Ltd.,

61.

Quiroga J., Sangro B., Nunez M. et al. Transjugular

2006. – P. 453–475.

intrahepatic portal-systemic shunt in the treatment of

42.

Lee S.S., Hadengue A., Moreau R. et al. Postprandial

refractory ascites: effect on clinical, renal, humoral,

hemodynamic responses in patients with cirrhosis //

and hemodynamic parameters // Hepatology. – 1995.

Hepatology. – 1988. – Vol. 8. – P. 647–651.

– Vol. 21. – P. 986–994.

43.

Lee S.S., Marty J., Mantz J. et al. Desensitization of

62.

Ramond

M.J.,

Comoy

E.,

Lebrec

D.

Alterations

myocardial beta-adrenergic receptors in cirrhotic rats //

in isoprenaline sensitivity in patients with cirrhosis:

Hepatology. – 1990. – Vol. 12. – P. 481–485.

evidence of abnormality of the sympathetic nervous

44.

Limas C.J., Guiha N.H., Lekagul O. et al. Impaired

activity // Br. J. Clin. Pharmacol. – 1986. – Vol. 21.

left ventricular function in alcoholic cirrhosis with

– P. 191–196.

ascites: ineffectiveness of ouabain // Circulation. –

63.

Regan T.J., Levinson G.E., Oldewurtel H.A. et al.

1974. – Vol. 49. – P. 754–760.

Ventricular functioninnon cardiacs with alcoholic fatty

45.

Liu H., Lee S.S. Cardiopulmonary dysfunction in

liver: role of ethanol in the production of cardiomyopathy

cirrhosis // J. Gastroenterol. Hepatol. – 1999. –

// J. Clin. Invest. – 1969. – Vol. 48. – P. 397–407.

Vol. 14. – P. 600–608.

64.

Rodriguez-Laiz J.M., Banares R., Echenagusia A. et al.

46.

Liu H., Song D., Lee S.S. Role of heme oxygenase-

Effects of transjugular intrahepatic portasystemie shunt

carbon monoxide pathway in pathogenesis of cirrhotic

(TIPS) on splanchnic and systemic hemodynamics, and

cardiomyopathy in the rat // Am. J. Physiol. Gastrointest.

hepatic function in patients with portal hypertension:

Liver Physiol. – 2001. – Vol. 280. – P. 68–74.

preliminary results // Dig. Dis. Sci. – 1995. – Vol. 40.

47.

Lotterer E.,

Wengert A., Fleig W.E. Transjugular

– P. 2121–2127.

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

27

Лекции и обзоры

3, 2010

65.

Ruiz-del-Arbol L., Monescillo A., Aroccna C. et al.

73.

Van Obbergh L., Valliercs Y., Blaise G. Cardiac

Circulatory function and hepatorenal syndrome in cirrho-

modifications occurring in the ascetic rat with biliary

sis // Hepatology. – 2005. – Vol. 42. – P. 439–447.

cirrhosis are nitric oxide related // J. Hepatol. – 1996.

66.

Ruiz-del-Arbol L., Urman J., Fernandez J. et al.

– Vol. 24. – P. 747–752.

Systemic, renal, and hepatic hemodynamic derangement

74.

Ward С.A., Liu H., Lee S.S. Altered cellular calcium

in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis

regulatory systems in a rat model of cirrhotic cardio-

// Hepatology. – 2003. – Vol. 38. – P. 1210–1218.

myopathy // Gastroenterology. – 2001. – Vol. 121.

67.

Salerno F., Merli M., Riggio O. et al. Randomized con-

– P. 209–1218.

trolled study of TIPS versus paracentesis plus albumin

75.

Wong F., Girgrah N., Graba J. et al. The cardiac

in cirrhosis with severe ascites // Hepatology. – 2004.

response to exercise in cirrhosis // Gut. – 2001. –

– Vol. 40. – P. 629–635.

Vol. 49. – P. 268–275.

68.

Sanyal A.J., Genning C., Reddy K.R. et al. The North

76.

Wong F., Liu P., Lilly L. et al. Role of cardiac struc-

American Study for the Treatment of Refractory Ascites

tural and functional abnormalities in the pathogenesis of

// Gastroenterology. – 2003. – Vol. 124. – P. 634–

hyperdynamic circulation and renal sodium retention in

641.

cirrhosis // Clin. Sci. – 1999. – Vol. 97. – P. 259–

69.

Silver M.A., Maisel A., Yancy C.W. et al. BNP

267.

Consensus Panel 2004: a clinical approach for the diag-

77.

Wong F., Siu S., Liu P. et al. Brain natriuretic peptide:

nostic, prognostic, screening, treatment monitoring, and

is it a predictor of cardiomyopathy in cirrhosis // Clin.

therapeutic roles of natriuretic peptides in cardiovascular

Sci. (Lond). – 2001. – Vol. 101. – P. 621–628.

diseases // Congest. Heart Fail. – 2004. – Vol. 10

78.

Yildiz R., Yildirim B., Karincaoglu M. et al. Brain

(suppl. 3). – P. 1–30.

natriuretic peptide and severity of disease in non-alco-

70.

Spatt S.D., Rosenblatt P. The incidence of hyperten-

holic cirrhotic patients // J. Gastroenterol. Hepatol.

sion in portal cirrhosis: a study of 80 necropsied cases of

– 2005. – Vol. 20. – P. 1115–1120.

portal cirrhosis //Ann. Intern. Med. – 1949. – Vol. 31.

79.

Zambruni A., Trevisani F., Giilbero V. et al. Daily pro-

– P. 479–483.

file of circulating C-type natriuretic peptide in pre-ascitic

71.

Therapondos G., Flapan A.D., Dollinger M.M. et al.

cirrhosis and in normal subjects: relationship with renal

Cardiac function after orthotopic liver transplantation

function // Scand. J. Gastroenterol. – 2007. – Vol. 42.

and the effects of immunosuppression: a prospective

– P. 642–647.

randomized trial comparing cyclosporin (Neoral) and

tacrolimus // Liver Transplant. – 2002. – Vol. 8.

– P. 90–72.

RU

72.

Torregrosa M., Aguade S., Dos L. et al. Cardiac altera-

.

28

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

3, 2010

Лекции и обзоры

Цель обзора. Привести литературные данные,

RU

The aim of review. To cite the literature data, con-

подтверждающие эффективность применения урсо-

.

firming efficacy of ursodeoxycholic acid (UDCA) at alco-

-VESTI

дезоксихолевой кислоты (УДХК) при алкогольном и

holic and non-alcoholic steatohepatitis (NASH).

неалкогольном стеатогепатите (НАСГ).

Original positions. Prevalence of liver steatosis as

Основные положения. Распространенность

pathomorphologic substrate of various liver diseases

стеатоза печени как патоморфологического суб-

is quite high, however the special attention is given to

страта различных болезней этого органа довольно

patients with signs of inflammation and fibrosis, i.e. with

широка, однако особое внимание уделяется паци

confirmed alcohol-induced and non-alcoholic steato-

.M

hepatitis. Article presents pathogenic mechanisms of

ентам с признаками воспаления и фиброза, т. е.

с подтвержденным алкогольным и неалкогольным

the most important lesions of the liver – alcoholic and

WWW

non-alcoholic steatohepatitis in pathogenesis of which

стеатогепатитом . В статье рассмотрены патогене-

тические механизмы наиболее значимых пораже-

the leading part belongs to accumulation of fat in cells

ний печени – алкогольного и неалкогольного сте-

of the organ and enhancement of lipid peroxidation pro-

атогепатита, в патогенезе которых ведущая роль

cesses with development of necrosis of hepatic cells.

принадлежит накоплению жиров в клетках органа и

At assessment of management approach of ste-

усилению процессов перекисного окисления липи-

atohepatitis patients main etiological factors and back-

дов с развитием некроза печеночных клеток.

ground diseases are taken into account. In the case of

При определении тактики ведения пациентов со

NASH itself, developed on a background of obesity,

стеатогепатитом учитываются основные этиологи-

diabetes mellitus, keeping a diet in a combination with

ческие факторы и фоновые заболевания. В случае

the adequate physical activity is effective, that results

имеющегося собственно НАСГ, развившегося на

in gradual normalization of body weight. If these means

фоне ожирения, сахарного диабета, эффективно

will give no required results, prescription of intestinal

соблюдение диеты в комбинации с адекватными

triglyceride-lipase inhibitors or anorexigenic agents is

физическими нагрузками, приводящими к посте-

rational. Disorders of carbohydrate metabolism (includ-

пенной нормализации массы тела. При отсутствии

ing insulin resistance) serve as the indication for pre-

желаемых результатов от указанных мер целесо-

scription of drugs, that sensitize peripheral tissues to

образно назначение ингибиторов кишечной три­

insulin. At alcohol-induced steatohepatitis abstinence

глицерид-липазы или анорексигенных препаратов.

is categorical.

Нарушения углеводного обмена (инсулинорезис-

Corticosteroids are drugs of choice at treatment

тентность в том числе) служат показанием к назна-

of severe decompensated forms of alcoholic liver dis-

чению средств, повышающих чувствительность к

ease, that reduce level of circulating proinflammatory

инсулину. При алкогольной этиологии стеатогепа-

cytokines and promote histological improvement with

тита безусловно соблюдение абстиненции.

a short period. UDCA has antiapoptotic, cytoprotec-

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru

29

Лекции и обзоры

3, 2010

Препаратами выбора при лечении тяжелых

tive, immunomodulating, anti-oxidative effect, so it can

декомпенсированных форм алкогольной болезни

be used as pathogenic therapy at alcohol-induced and

печени остаются кортикостероиды, уменьшающие

non-alcoholic steatohepatitis. Potential of combination

уровень циркулирующих провоспалительных цито-

of glucocorticoids with anti-oxidative agents, including

кинов и приводящие к гистологическому улучше-

UDCA, that is especially promising for clinical practice,

нию за короткий период. Поскольку УДХК обладает

continues to be studied as well. Prescription of UDCA is

антиапоптотическим, цитопротективным, иммуно-

recommended at cholestatic variant of acute alcoholic

модулирующим, антиоксидантным действием, она

hepatitis for essential decrease of pruritus and improve-

может использоваться в рамках патогенетической

ment of biochemical scores. Cytoprotective effect of

терапии при алкогольном и неалкогольном стеато-

UDCA allows to apply it at severe steatosis in absence

гепатите. Продолжает также изучаться возможность

of inflammation, especially if the patient continues to

комбинирования глюкокортикоидов с препаратами,

consume alcohol.

обладающими антиоксидантной активностью, в том

Conclusion. Ursodeoxycholic acid has antiapop-

числе УДХК, что представляется особенно много-

totic and anti-inflammatory effect and good safety

обещающим для клинической практики. Назначение

profile. Application of UDCA can be recommended for

УДХК рекомендуется при холестатическом вариан-

patients with steatohepatitis of various etiology. At alco-

те острого алкогольного гепатита для существен-

holic lesion of the liver complete abstinence of alcohol

ного уменьшения зуда и улучшения биохимичес-

intake is mandatory. Combination of corticosteroids

ких показателей. Цитопротективный эффект УДХК

with anti-oxidative drugs, including UDCA that look most

позволяет применять ее при выраженном стеатозе

perspective for clinical practice continues to be studied.

в отсутствие воспаления, особенно если пациент

In the case of NASH itself on a background of obesity

продолжает употреблять алкоголь.

UDCA can be prescribed as a drug with cytoprotective,

Заключение. Урсодезоксихолевая кислота

antiapoptotic action, retarding fibrosis.

обладает антиапоптотическим и противовоспали-

Key words: ursodeoxycholic acid, alcohol-induced,

тельным действием, а также хорошим профилем

RU

non-alcoholic steatohepatitis.

безопасности. Применение ее можно рекомендо-

.

вать больным, страдающим стеатогепатитом раз-

личной этиологии. При алкогольном поражении

-VESTI

печени необходимо полное воздержание от приема

алкоголя, также продолжает изучаться комбина-

ция кортикостероидов с препаратами, обладаю-

щими антиоксидантной активностью, в том числе

УДХК. В случае имеющегося собственно НАСГ на

.M

фоне ожирения УДХК может назначаться в качестве

цитопротективного, антиапоптотического и замед-

ляющего фиброз препарата.

WWW

Ключевые слова: урсодезоксихолевая кислота,

алкогольный, неалкогольный стеатогепатит.

Патогенез стеатогепатита

ных кислот. Холестерин высокой плотности,

богатый аполипопротеином (A-I), синтезируется

Распространенность стеатоза печени как пато-

печенью или слизистой оболочкой тонкой кишки

морфологического субстрата различных болезней

и высвобождается в системный кровоток. Там он

этого органа довольно широка, однако особое

способствует переносу избытка свободного (неэс-

внимание уделяется пациентам с признаками вос-

терифицированного) холестерина от макрофагов

паления и фиброза, т. е. с подтвержденным алко-

к А-I путем взаимодействия с транспортной сис-

гольным и неалкогольным стеатогепатитом

темой макрофагов артериальной стенки.

(НАСГ) [1]. Как известно, у здорового человека

Плазменная лецитин-холестеринацилтранс-

содержание жира в печени не превышает 1,5% от

фераза конвертирует свободный холестерин в

ее массы. Если количество липидов возрастает до

α-липопротеины высокой плотности (ЛПВП),

2–3%, мелкие капли жира в гепатоцитах выяв-

далее они транспортируются в печень прямым

ляются при световой микроскопии, что расцени-

и непрямым путем. Прямой путь представляет

вается как патологическое состояние – жировая

собой селективный захват эстеров холестерина

инфильтрация (стеатоз) печени. Основной состав

гепатоцитами с участием рецепторов-скэвенед-

жиров печени представлен триглицеридами (ТГ),

жеров класса В типа 1 (SR-B1). Непрямой путь

синтезирующимися из жирных кислот и глицеро-

– холестерин высокой плотности меняется на

фосфата.

триглицериды в частицах, обогащенных аполи-

Обмен липидов, в том числе холестерина, в

попротеином-B, липопротеины низкой и очень

организме человека тесно связан с участием желч­

низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП) через

30

РЖГГК он-лайн – www.gastro-j.ru