6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (60)

3, 2010

Информация

-VESTI

Цель исследования

– определить клиническую и

ХГС, а .такжеRUдля изучения взаимосвязи между

прогностическую значимость носительства аллельных

аллельным полиморфизмом и особенностями клини-

вариантов генов цитокинов и гена гемохроматоза, а

ко-лабораторной картины заболевания были проана-

также их влияние на результат противовирусной

лизированы данные всех 216 больных ХГС, включен-

терапии (ПВТ) у больных хроническим гепати

ных в исследование;

том С (ХГС).

.M

2) для определения взаимосвязи между поли-

Обследовано 216 больных ХГС. В исследование

морфными маркерами исследованных генов и тем-

включались проспективно все больные ХГС, поступа-

пами прогрессирования фиброза печени из 216

ющие в клинику для обследования и лечения, а также

обследованных была сформирована группа из 120

ретроспективно из числа наблюдающихся амбулаторно.

пациентов с известной стадией поражения печени и

Из исследования исключались больные, употребляю-

длительностью заболевания. На основании данных о

щие алкоголь или имеющие другие дополнительные

длительности заболевания до проведения морфоло-

этиологические факторы поражения печени (коинфек-

гического исследования (или установления диагноза

ция HBV, болезнь Вильсона–КоноваловаWWW, аутоиммун-

цирроза печени и выявленной стадии фиброза) рас-

ный гепатит, наследственный гемохроматоз), а также

считывался средний темп прогрессирования фиброза,

больные с ВИЧ-инфекцией и сахарным диабетом 1-го

представляющий собой отношение стадии фиброза к

и 2-го типа.

длительности болезни. У 37 больных было отмечено

Возраст больных колебался от 16 до 78 лет,

медленно прогрессирующее течение ХГС (средний

продолжительность заболевания от предполагаемого

темп прогрессирования фиброза 0,06 ед. фиброза/

момента инфицирования до включения в исследова-

год) и у 83 больных – прогрессирующее (0,22 ед.

ние варьировала от 1 года до 50 лет. Диагноз ХГС

фиброза/год);

устанавливался на основании данных анамнеза, кли-

3) для определения ассоциации между носитель-

нического обследования, результатов лабораторных

ством вариантных аллелей исследованных генов и

методов диагностики, включая вирусологическое

эффективностью ПВТ была сформирована группа,

исследование (позитивные тесты на антитела к HCV

состоящая из 59 больных с известным исходом лече-

и HCV RNA). Морфологическое исследование ткани

ния: 38 больных с устойчивым вирусологическим

печени с определением индекса гистологической

ответом и 21 больной с отсутствием ответа на лечение

активности и стадии фиброза (по R.G. Knodell) было

или рецидивом виремии после завершения терапии.

проведено у 102 больных.

С целью определения распространенности поли-

Для решения поставленных задач все обследо-

морфизма генов цитокинов и гена гемохроматоза

ванные больные были разделены на следующие

в российской популяции, а также подтверждения

группы:

корректности генотипирования было обследовано 250

1) для определения распространенности поли-

здоровых доноров, составивших контрольную груп-

морфных маркеров исследованных генов у больных

пу, состоящую из лиц обоего пола, не имеющих мар-

Сайт журнала в Интернет www.gastro-j.ru

91

Информация

3,

2010

керов ХГС и других этиологических факторов пора-

лабораторной картины ХГС: при многофакторном

жения печени. Этническая принадлежность больных

анализе выявлены ассоциации между увеличенной

ХГС и лиц контрольной группы была одинаковой.

активностью аланинаминотрансферазы и носитель-

Была разработана «карта обследования больно-

ством вариантных аллелей гена HFE – генотип 63

го», включавшая жалобы, данные анамнеза забо-

HD (p<0,001) и гена TGF-b1 – генотип +915 GC

левания и жизни, проведенных лабораторных, ин-

(p<0,001), повышенным индексом массы тела и гено-

струментальных и морфологических исследований,

типом гена IL-1b –511 CT (p=0,03), уровнем глике-

а также результат лечения. При анализе данных

мии и генотипом гена TGF-b1 +915 GC (p=0,003),

анамнеза жизни и заболевания особое внимание

а также повышенным содержанием железа в сыво-

обращали на установление факта перенесенного

ротке и носительством мутантного генотипа гена

острого вирусного гепатита (ОВГ), желтушной

HFE 282 CY (p=0,03).

формы ОВГ и наиболее вероятного фактора риска

Независимыми факторами риска развития сме-

инфицирования, от которого производился отсчет

шанной криоглобулинемии являются более тяжелая

длительности заболевания. У некоторых больных

стадия поражения печени (p<0,001), бóльшая дли-

имело место несколько факторов риска инфици-

тельность заболевания (p<0,001) и носительство

рования, при этом наиболее вероятным моментом

генотипа гена IL-10 –1082 GG (p=0,037).

последнего считалось воздействие, предполагающее

При монофакторном анализе установлено, что с

максимальный

объем

инфицирующего

материала.

быстрым прогрессированием фиброза печени ассо-

В случае наличия нескольких одинаковых факторов

циировано носительство генотипов генов цитокинов

риска (несколько гемотрансфузий) момент инфици-

– IL-1b –511 TT и –511 CT, IL-6 –174 CC и –174

рования рассчитывался как среднее между наиболее

GC, TGF-b1 +915 GC и +915 СС и генов гемохро-

ранним и наиболее поздним факторами. Кроме того,

матоза HFE 63HD и 63DD, («профибротические»

больных

тщательно

расспрашивали относительно

генотипы), с медленным темпом развития фиброза

употребления алкоголя.

– генотипов гена IL-1b –511 СС и гена IL-6 –174 GG

Клинико-лабораторное

исследование

включало

(«протективные» генотипы).

-VESTI

проведение клинических анализов крови и мочи,

Независимыми.RU

предикторами прогрессирующего

биохимическое исследование сыворотки крови, имму-

типа поражения печени были поздний возраст инфи-

нологические

исследования, исследование антител

цирования (p<0,01), бульшая длительность заболе-

к HCV и маркеров HBV (HBsAg, HBsAb, HBeAg,

вания (p=0,01), более высокий индекс массы тела

HBeAb, HBcor IgM и HBcor суммарные), качест

(p<0,01), генотипы гена IL-6 –174 GC (p=0,05) и

венное и

количественное исследование

HCV RNA

–174 СС (p<0,01), а также генетический профиль,

.M

представляющий комбинацию «профибротических» и

с генотипированием. Исследование уровня церуло-

плазмина сыворотки выполнялось у всех больных

«протективных» полиморфных маркеров.

моложе 40 лет.

Длительность заболевания (p=0,01), старший воз-

Для определения генотипов изучаемых генов

раст (p<0,001), более тяжелая стадия фиброза пече-

проводилось выделение ДНК из цельной венозной

ни (p=0,015), 1-й генотип вируса (p<0,001), наличие

крови больных ХГС и доноров крови (контрольная

смешанной криоглобулинемии (p=0,03) и генотип

группа) с последующим проведением амплификации

гена IL-10 –1082 GG (p=0,03) являются независи-

определенных участков исследованныхWWWгенов с помо-

мыми факторами отсутствия устойчивого ответа на

щью соответствующих праймеров. Для определения

противовирусную терапию.

полиморфных аллелей генов цитокинов использо-

Диссертация на соискание ученой степени канди-

вали метод полиморфизма длины рестриктных

дата медицинских наук выполнена в Московском

фрагментов (ПДРФ), а гена HFE – аллельспеци-

государственном университете им. М.В. Ломоносова

фичную полимеразную цепную реакцию (ПЦР).

и ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им.

Визуализация результатов и хранение результатов

И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоох-

ПЦР и ПДРФ осуществлялись с помощью системы

ранению и социальному развитию».

гель-электрофореза и цифрового фотографирования

Научные руководители: академик РАМН, доктор

в ультрафиолетовом свете.

медицинских наук, профессор Н.А. Мухин, кандидат

У больных ХГС распространенность генотипа

медицинских наук, доцент Л.М. Само-ходская.

гена IL-1b –511 CC (52,6%) выше, чем в популя-

Дата защиты: 23.06.2008 на заседании дис-

ции (40,6%; p=0,006), а генотипа гена HFE 63 HH

сертационного совета Д 208.040.05 при

ГОУ

(65,3%) – ниже (72,1%; p=0,04).

ВПО «Московская медицинская академия

им.

Генетический полиморфизм является одним из

И.М. Сеченова Федерального агентства по здраво-

факторов,

определяющих

особенности

клинико-

охранению и социальному развитию».

92

Сайт журнала в Интернет www.gastro-j.ru