4 курс / Акушерство и гинекология / Эндометриоз_Клинические_и_теоретические_аспекты,_А_Н_Стрижаков,

Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты

циклической секреции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. При приеме монофазных ОК подавляется не только синтез ФСГ и ЛГ, но и блокируются их пиковые выбросы, что приводит к формированию ановуляторных циклов. Яичники на фоне приема ОК уменьшаются в размерах, содержат большое количество атретических фолликулов и характеризуются структурными изменениями, свойственными для пременопаузального периода; прямое действие ОК на яичники доказывается тем, что на фоне их.приема отсутствует ответная реакция гонад в ответ на введение экзогенных гонадотропинов10. Преобразования в эндометрии характеризуются быстро наступающей регрессией пролиферативных изменений и ранним развитием секреторной трансформации, хотя последняя и неполноценна48. Так, на 10 день менструального цикла состояние эндометрия сходно с физиологическим в ранней секреторной фазе цикла. Однако, в сравнении с физиологическими превращениями, количество желез уменьшено, а структура их отличается неравномерным развитием. К 25 дню цикла железы подвергаются инволюции, а в ряде наблюдений и атрофии. Строма отечна, с децидуальной трансформацией, степень которой зависит от дозы гестагенного компонента34.

Применение комбинированных эстроген-гестаген- ных препаратов нередко сопровождается появлением множества побочных эффектов, к которым относятся диспептические расстройства, нагрубание молочных желез, появление пигментных пятен на лице, тошнота, головокружение, слабость и быстрая утомляемость. Кроме этого, при длительном приеме препаратов этой группе могут развиться артериальная гипертензия, субклинические формы сахарного диабета, нарушения функции печени, почек.

209

А.Н. Стрижаков иAM. Давыдов

Исследования, проведенные нами ранее , показали, что препараты данной группы оказывают неблагоприятное воздействие на систему гемостаза: вызывают повышение уровня фибриногена, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, времени рекальцификации, а также продуктов деградации фибриногена (ПДФ). Помимо указанных нарушений, обнаружена тенденция к снижению концентрации антитромбина III - естественного антикоагулянта (кофактор гепарина); вероятные причины этого процесса - потребление антитромбина III в процессе активации белков-прокоагулянтов (повышение концентрации ПДФ является косвенным свидетельством интенсификации внутрисосудистого фибринообразования и тромбоцитарного тромбообразования).

Изложенные выше побочные реакции ОК, главным образом, связывают с эстрогенным компонентом и, лишь частично, с гестагенами79. Поэтому появление ОК с низким содержанием гормонов (30 мкг этинилэстрадиола) следует рассматривать как шаг вперед в развитии гормональной терапии и контрацепции.

В качестве прогрессивного направления в модификации ОК необходимо выделить разработку и внедрение в клиническую практику трехфазных эстроген-гестаген- ных препаратов (ТОК). Трехфазные ОК содержат различные дозы эстрогенов и гестагенов, распределенные в соответствии с тремя периодами менструального цикла (овуляторный, периовуляторный и секреторный периоды), моделируя, таким образом, изменения в концентрации половых стероидов, характерные для нормального цикла.

Помимо указанных модификаций, ТОК отличает низкое содержание как эстрогенного (30-35 мкг), так и гестагенного (50-150 мкг) компонентов.

210

Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты

Особенностями механизма биологического действия

ТОК являются:

1)уменьшение ингибирующего влияния на гипота- ламо-гипофизарную систему вследствие снижения дозы синтетических стероидов: на фоне приема ТОК уровень секреции ФСГ и ЛГ в сыворотке крови варьирует в пределах физиологических показателей, соответствующих ранней пролиферативной фазе менструального цикла; подавляются лишь пиковые выбросы гонадотропинов;

2)в отличие от ановуляции, вызванной применением монофазных препаратов и характеризующейся монотонным выделением эстрогенов и прогестерона на низком уровне без признаков какой-либо цикличности, влияние ТОК проявляется в появлении цикличности в содержании эстрогенов и прогестерона благодаря экзогенному введению синтетических аналогов половых стероидов в трехфазном режиме;

3)многофазный метод, в сравнении с однофазным, обеспечивает более выраженную секреторную трансформацию эндометрия: уже на 11 день цикла степень созревания слизистой тела матки соответствует 21-22 дню нормального менструального цикла; на протяжении последующих 10 дней отмечается замедленное нарастание секреторных превращений и к моменту появления менструальноподобной реакции эндометрий напоминает картину, идентичную средней фазе секреции; предецидульные изменения стромы отсутствуют ;

4)важным преимуществом многофазных препаратов является более полноценная пролиферация и разви тие спиральных артерий, что обеспечивает низкий процент нарушений менструального цикла ,

211

А.Н. СтрижаковиА.И. Давыдов

5) трехфазные OK отличает сравнительно низкий процент побочных реакций: в частности, трехфазные препараты не вызывают изменений в толерантности глюкозы, в меньшей степени влияют на систему гемостаза и не оказывают существенного воздействия на показатели общего холестерина, фосфолипидов, триглицеридов и липопротеидов23.

Фармацевтическая информация:

Монофазные оральные контрацептивы

Гравистат 125 (Gravistat 125), JENAPHARM, Германия 0.05 мг этинилэстрадиола + 0.125 мг левоноргестрела Демулен (Demulen), SEARLE, США 0.35 мг этинилэстрадиола + 1.0 мг этинодиолдиацетата Диане-35 (Dianae-35), SCHERING,

Германия 0.35 мг этинилэстрадиола + 2.0 мг ципротеронацетата Марвелон (Marvelori), ORGANON,

Нидерланды 0.03 мг этинилэстрадиола + 0.15 мг дезогестрела

Мерсилон (Mersilon), ORGANON, Нидерланды 0.02 мг этинилэстрадиола + 0.15 мг дезогестрела Минизистон (Minisiston), JENAPHARM, Германия 0.03 мг этинилэстрадиола + 0.125 мг левоноргестрела Нон-Овлон (Non-Ovlon), JENAPHARM, Германия 0.05 мг этинилэстрадиола + 1.0 мг норэтистеронацетата Норинил (Norinil), SYNTEX, Швейцария 0.05 мг местранола + 1.0 мг норэтистерона Овидон {Ovidon), GEDEON RICHTER, Венгерская республика 0.05 мг этинилэстрадиола + 0.25 мг норгестрела Овисмен (Ovismen), CILAGA.G, США 0.035 мг этинилэстрадиола + 0.25 мг норэтистерона Ригевидон (Rigevidon), GEDEON RICHTER,

Венгерская республика 0.03 мг этинилэстрадиола + 0.15 мг норгестрела

Силест (Cilest), CILAGA.G, США 0.035 мг этинилэстрадиола + 0.25 мг норгестимата Фемован

(Femovan), SCHERING, Германия 0.03 мг этинилэстрадиола + 0. 075 мг гестодена

212

Эндометриоз. Клинические итеоретическиеаспекты

Трехфазные оральные контрацептивы

Тризистон (Trisiston), JENAPHARM, Германия 0.03 мг этинилэстрадиола + 0.05 мг левоноргестрела (6 табл.) 0.04 мг этинилэстрадиола + 0.075 мг левоноргестрела (6 табл.) 0.03 мг этинилэстрадиола + 0.125 мг левоноргестрела (9 табл.)

Триквшар 28(Tricvilar 28), SCHERING, Германия 0.03 мг этинилэстрадиола + 0.05 мг левоноргестрела (6 табл.) 0.04 мг этинилэстрадиола + 0.075 мг левоноргестрела (5 табл.) 0.03 мг этинилэстрадиола + 0.125 мг левоноргестрела (10 табл.)

Триновум (Trinovum), CILAGA.G., США 0.035 мг этинилэстрадиола + 0.5 мг норэтистерона (7 табл.) 0.035 мг этинилэстрадиола + 0.75 мг норэтистерона (7 табл.) 0.035 мг этинилэстрадиола + 1.0 мг норэтистерон (7 табл.) Тринордиол

21 {Trinordiol 21), WYETH GROUP, Германия 0.03 мг этинилэстрадиола + 0.05 мг левоноргестрела (6 табл.) 0.04 мг этинилэстрадиола + 0.075 мг левоноргестрела (6 табл.) 0.03 мг этинилэстрадиола + 0.125 мг левоноргестрела (9 табл.)

Синфазе (Synphase), SYNTEX, Швейцария 0.035 мг этинилэстрадиола + 0.5 мг норэтистерона (7 табл.) 0.035 мг этинилэстрадиола +1.0 мг норэтистерона (9 табл.) 0.035 мг этинилэстрадиола + 0.5 мг норэтистерона (5 табл.)

Прогестагены

Прогестагены, или «чистые» гестагены - синтетические соединения, которые по химической структуре и биомеханизму действия на репродуктивную систему идентичны природному прогестерону. Среди синтетических прогестагенов выделяют две группы - производные (дериваты) гидроксипрогестерона и производные 19-нортестестерона.

213

____________А.Н. Стриженов иА. И.Давыдов____________

Производныегидроксипрогестерона

Гидроксипрогестерон образуется в результате эстерификации 17а-гидроксильной группы прогестерона. Дальнейшая трансформация этого соединения, обладающего, в сравнении с прогестероном, более выраженной гестагеннои активностью, приводит к появлению в его структуре метальной группы или радикала хлорина, что позволяет не только усилить прогестагенный эффект препарата, но и пролонгировать его действие. Добавление в формулу гидроксипрогестерона метальной группы дает начало принципиально новому соединению - медроксипрогестерону (при смещении позиции метальной группы образуется мегестрол), соответственно, появление в структуре гидроксипрогестерона радикала хлорина приводит к образованию хлормадинона.

Таким образом, химическими дериватами гидрок-

сипрогестерона являются медроксипрогестерон, мегестрол и хлормадинон.

Производные19-нортестостерона

Производные этой группы являются составляющими многих комбинированных эстроген-гестагенных препаратов (оральных контрацептивов). Появлению непосредственно 19-нортестостерона предшествует извлечение из структуры тестостерона метальной группы (между кольцом А и В) и введение в нее этинильной группы в положение 17-а; вследствие этого вновь образованное соединение значительно теряет андрогенную активность, но приобретает свойства анаболических стерои-

42

дов, а в некоторых случаях и эстрогенов .

Первым производным 19-нортестостерона, который был применен в клинической практике в качестве ак-

214

Эндометриоз. Клинические итеоретическиеаспекты

тивного гестагена являлся норэтинодрел; вторым - изомер норэтинодрела - норэтистерон. Кроме норэтинодрела и норэтистерона, к дериватам 19-нортестестерона относятся линестренол (в формуле этого соединения кетоновая группа замещена гидроксильной) и дидрогестерон. Также как и первые два деривата, линестренол и дидрогестерон представляют высокоактивные прогестагены.

Норгестрел, как синтетический прогестаген, характеризуется идентичностью химической структуры с дериватами 19-нортестостерона. В экспериментальных исследованиях установлено, что это соединение обладает всеми свойствами эндогенного прогестерона. Молекулярная масса норгестрела близка к таковой прогестерона, однако, в отличие от природного гормона, его синтетический аналог во много раз активнее. Высокая активность норгестрела объясняется его преимущественной локализацией в тканях-мишеней, в которых происходит блокировка препаратом эстроген-связывающих рецепторов42. Норгестрел имеет два изомера - d и /, из которых только rf-изомер (левоноргестрел) является биологически активным.

Прогестагены подавляют продукцию лютеинизирующего гормона, не влияя на уровень фолликулостимулирующего гонадотропина. В то же время, считается, что синтетические гестагены действуют не непосредственно на аденогипофиз, а управляют продукцией гипоталамусом рилизинг-факторов68. В исследованиях R.B. Jaffe etA.R. Midgley44 обнаружено, что дериват 19-нортес- тостерона дидрогестерон в дозе 2.0 мг/сутки угнетает овуляторный пиковый выброс лютропина, при этом никоим образом не воздействуя на секрецию ФСГ.

В отношении эндометрия и эндометриоподобной ткани следует отметить, что влияние синтетических про-

215

А.Н. Стриженов и AM. Давыдов

гестагенов на эти структуры определяется типом химического вещества. В частности, дериваты 19-нортестос- терона оказывают неодинаковое воздействие на различные компоненты эндометриальной ткани: строма резко васкуляризируется, становится отечной и приобретает признаки децидуальной трансформации; напротив, железы атрофируются и теряют секреторную способность. Искусственные прогестагены активно связываются с эстроген- и прогестерон-связывающими рецепторами в тканях мишенях, высвобождая при этом рецепторы к андрогенам - т.е., обладают прямым антиэстрогенным и антипрогестероновым действием.

Несомненно, способность к связыванию рецепторов не определяет биологическую активность стероидов, однако, если условно принять способность природного прогестерона связываться с соответствующими рецепторами за единицу измерения активности, то в соответствие с этим показателем эффективность синтетических гестагенов распределится следующим образом :

медрокиспрогестерон - 1.00 ЕД левоноргестрел - 1.00 ЕД хлормадинон - 0.80 ЕД норэтистерон - 0.40 ЕД норэтинодрел - 0.23 ЕД

Фармацевтическаяинформация:

Международное наименование - dydrogesteron.

Состав и форма выпуска. Активное вещество дидрогестерон.

Таблетки 0.005 г, 0.02 г.

Побочное действие - маточное кровотечение «прорыва».

Производитель - Дуфастон (Duphaston), SOLVAY PHARMADUPHAR, Нидерланды

216

Эндометриоз. Клинические итеоретическиеаспекты

Международное наименование - linestrenol. Состав и форма выпуска. Активное вещество линестренол. Таблетки 0.005 г. Побочное действие - маточное кровотечение «прорыва», изменение либидо, тошнота, диарея, головная боль, головокружение, увеличение массы тела; реже - нервозность, депрессия, потливость, акне, себорея, гирстугизм, снижение функциональных проб печени, изменение спектра липопротеинов, отеки, повышение свертываемости крови.

Производитель - Оргаметрил (Orgametrit), ORGANON, Нидерланды; Экслютон (Exluton), ORGANON, Нидерланды;

Международное наименование - medroxyprogesteron acetat.

Состав и форма выпуска. Активное веществомедроксипрогестерона ацетат. Таблетки, суспензия для внутримышечного введения.

Побочное действие - маточное кровотечение «прорыва», анафилактоидные реакции, тромбоэмболические нарушения, раздражительность, бессонница, тошнота, головная боль, головокружение, увеличение массы тела, депрессия, зуд, сыпь, акне.

Производитель - Провера-100 {Provera-100), UPJOHN, США;

Депо-Провера (Depo-Provera), UPJOHN, США; Провера

(Provera), HEMOFARM, Словения; Депо-Провера (DepoProvera), HEMOFARM, Словения; Фарлутал (FarlutaT), FARMITALIA CARLO ERBA, Италия. Международное наименование - norethisteron. Состав и форма выпуска. Активное вещество норэтистерона ацетат. Таблетки, драже 0.005 г.

Побочное действие - маточное кровотечение, тошнота, рвота, периферические отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела,аллергические реакции в виде кожных проявлений.

Производитель - Норколут (Norcolut), GEDEON RICHTER, Венгерская республика; Норэтистерон (Norethisteron), JENAPHARM, Германия; Примолют-Нор (Primolut-Nor), SCHERING,

Германия.

Доза прогестагенов, необходимая для лечения эндометриоза зависит от типа лекарственного вещества и

217

А.Н. Стрижаков иА.И.Давыдов

тяжести патологического процесса. Так, дидрогестерон, линестренол, норэтистерона ацетат назначают по 5-10 мг/сутки с 5 по 25 день или с 16 по 25 день менструального цикла; оптимальная доза медроксипрогестерона ацетата - 30-50 мг/сутки при пероральном приеме или внутримышечно - 150 мг депонированного вещества каждые 2 нед.

Антиэстрогены

Тамоксифен (Tamoxifen)

Нестероидное соединение, обладающее агонистическим и антагонистическим действием по отношению к эстрогенам. Антиэстрогенный эффект тамоксифека связывают с блокированием препаратом эстроген-зави- симых рецепторов в клетках-мишенях, а также с подавлением синтеза простагландинов, отвечающих за рост и созревание фолликулов. Тамоксифен применяют, главным образом, для лечения рака и предрака молочных желез, гиперпластических процессов яичников. В литературе имеются единичные упоминания об использовании этого препарата для терапии эндометриоза3'41. Согласно опубликованным данным, терапия тамоксифеном (10 мг х 2/сутки в течении 6 мес) способствует полной ремиссии симптомов и восстановлению овуляторных циклов.

Вместе с тем, существует точка зрения, что тамоксифен способен стимулировать рост и развитие эндометриоза в качестве агониста эстрогенов. В экспериментальных исследованиях установлено, что анта- и агонистический эффект тамоксифена по отношению к эстрогенам определяется исходным уровнем последних в организме: при высоком уровне эстрогенов тамоксифен

218