4 курс / Акушерство и гинекология / Копылова_Ю_В_Роль_проангиогенных_и_антиангиогенных_факторов_в_развитии

сформулировать тактику дальнейшего ведения беременной с ПН и

СЗРП, является весьма актуальным.

Впоследние годы наиболее активно обсуждается роль

сосудистых факторов роста в патогенезе различных акушерских осложнений, в том числе плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода. По мнению ряда ученых, при ПН наблюдается изменение в соотношении сосудистых факторов роста, приводящее к нарушению процессов нормального ангиогенеза и репарации эндотелия при беременности [187,224].

Поэтому, наше исследование направлено на определение роли сосудистых факторов роста в развитии плацентарной недостаточности,

на выявление дополнительных диагностических критериев, которые помогли бы дифференцированно подходить к пациенткам с ПН,

выбирать наиболее подходящую акушерскую тактику с целью снижения перинатальных потерь и улучшения постнатальных исходов.

Нами проведен проспективный анализ течения беременности, родов и постнатальных исходов у 168 беременных:

I группу (основную) составили 116 пациенток, беременность которых осложнилась развитием плацентарной недостаточности и синдромом задержки роста плода.

II группу (контрольную) составили 52 беременные без тяжелых экстрагенитальных заболеваний, с неотягощенным акушерско-

гинекологическим анамнезом и физиологическим течением данной беременности.

В свою очередь, I основная группа была разделена на 3 подгруппы в зависимости от степени тяжести СЗРП.

1А подгруппу составили 44 беременных с СЗРП I степени тяжести. 1Б подгруппу составили 38 беременных с СЗРП II степени тяжести. 1В подгруппу составили 34 беременных с СЗРП III степени.

Обследование проводили в сроке 28-37 недель беременности.

101

В нашем исследовании мы провели анализ росто-весовых показателей и выявили, что достоверно чаще дефицит массы тела встречался у беременных основной группы – 25% по сравнению со здоровыми беременными – 3,5% (p<0,05). Достоверно чаще пациентки с ПН имели вредные привычки: 28,4% беременных основной группы курили, по сравнению с 7,7% пациенток контрольной группы (p<0,05).

А также обращает на себя внимание больший процент работающих пациенток из основной группы – 79,3%, по сравнению со здоровыми пациентками, где работали только 20,7% беременных.

Таким образом, беременные, имеющие дефицит массы тела,

вредные привычки, такие как курение, и ведущие активную трудовую деятельность, формируют группу риска по развитию ПН и СЗРП.

При анализе соматической патологии, обращает на себя внимание более высокий процент заболеваемости у пациенток основной группы,

по сравнению со здоровыми беременными. Хронический пиелонефрит встречался в 2 раза чаще у пациенток основной группы, по сравнению с контрольной группой. Хронический цистит диагностировали в 4 раза чаще у пациенток с ПН, по сравнению со здоровыми беременными. МКБ встречалась у 6,9%, тогда как у здоровых пациенток не диагностировали. Заболевания ЖКТ (хронический гастрит, язвенная болезнь желудка, ДЖПВ) диагностировали почти у трети пациенток основной группы – 27,6%. Эндокринологические нарушения, такие как гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит выявляли у 10,3% пациенток с ПН. У здоровых беременных заболеваний ЖКТ и эндокринологических нарушений не выявлено. При анализе соматической патологии среди беременных основной группы было выявлено, что при утяжелении ПН и нарастании степени СЗРП наблюдается рост и соматической заболеваемости. Следовательно, можно предположить, что любые экстрагенитальные заболевания снижают адаптационные механизмы

102

материнского организма и являются факторами риска для развития ПН и формирования СЗРП.

Обращает на себя внимание более высокий процент выявления гинекологических заболеваний у пациенток основной группы, по сравнению с контрольной группой. Такие заболевания, как дисфункция яичников, миома матки, эндометриоз, первичное и вторичное бесплодие выявляли только у пациенток с ПН. У 8,6% пациенток основной группы беременность наступила в результате ЭКО. Эктопию шейки матки диагностировали в 4 раза чаще у пациенток с ПН, по сравнению со здоровыми беременными. Хронические воспалительные заболевания органов малого таза были выявлены более чем у половины беременных основной группы, тогда как в группе контроля частота данной патологии составила 11,5%. Пациентки основной группы в 3 раза чаще имели в анамнезе медицинские аборты – 29,3%, по сравнению с контрольной группой (11,3%). Самопроизвольные выкидыши и неразвивающиеся беременности были выявлены только в анамнезе пациенток с ПН в

13,6% и 12,9%, соответственно.

Для пациенток основной группы характерна большая частота встречаемости заболеваний, передающихся половым путем, а также хронического вирусоносительства, по сравнению со здоровыми беременными. У пациенток с ПН уреаплазмоз (41,2%) и микоплазмоз

(36,4%) выявляли в 4 раза чаще, по сравнению со здоровыми беременными, хламидиоз (8,1%) в 3 раза чаще, вирус простого герпеса

(64%), вирус папилломы человека (22%) и цитомегаловирусную инфекцию (68%) в 3 раза чаще.

Таким образом, пациентки с отягощенным гинекологическим и акушерским анамнезом, имеющие неблагоприятные исходы предыдущих беременностей, составляют группу риска по развитию ПН и СЗРП. При этом анализ гинекологической заболеваемости и неблагоприятных исходов предыдущих беременностей показал, что у

103

беременных с увеличением степени СЗРП процент заболеваемости также увеличивается, что позволило расценивать гинекологическую патологию, как факторы риска развития и утяжеления ПН.

Также к факторам риска по развитию ПН и СЗРП можно отнести следующие осложнения течения беременности: угроза прерывания в 2,5

раза чаще осложняла течение гестационного периода у пациенток основной группы по сравнению с пациентками группы контроля; анемия почти в 5 раз чаще, ОРВИ во время беременности в 3 раза чаще диагностировали у пациенток основной группы, отслойка хориона,

которую диагностировали в I триместре только у пациенток с ПН (27%).

Данные клинико-лабораторных исследований у пациенток обследованных групп находились в пределах нормы. Однако в 37%

случаев у беременных с ПН была выявлена анемия, по сравнению с контрольной группой, где анемия диагностирована достоверно реже – у 7,6% беременных (p<0,05).

При анализе данных ультразвукового исследования обращает на себя внимание высокая частота патологии плаценты у пациенток с ПН.

Для беременных основной группы характерно уменьшение плацентарной ткани, что подтверждается данными эхографии.

Гипоплазию плаценты диагностировали у половины беременных основной группы -48,3%. Дегенеративные изменения выявляли у 42,2%

пациенток. В то время как в группе контроля гипоплазии плаценты и дегенеративных изменений плаценты выявлено не было. При этом с утяжелением ПН процент выявляемой патологии плаценты растет.

Частота выявления гипоплазии плаценты росла от 48,3 % в IА подгруппе до 60,5% и 70,6% в IБ и IВ подгруппе, соответственно. Частота выявления дегенеративных изменений плаценты также увеличилась от

20,7% в IА подгруппе до 79,4% в IВ подгруппе. Преждевременное созревание плаценты диагностировали у 67,2%, по сравнению со здоровыми беременными (1,9%). У пациенток основной группы

104

нарушена выделительная функция плаценты, что отражается на высокой частоте выявления маловодия – 48,3%.

Таким образом, с утяжелением степени тяжести СЗРП нарастает частота патологии плаценты, что может быть связано с усилением эндотелиоза в сосудах плацентарного ложа и плаценты.

При анализе формы СЗРП выявлено, что для пациенток с более тяжелым вариантом течения ПН и СЗРП характерно увеличение выявления симметричной формы СЗРП. Так у пациенток с СЗРП I

степени симметричная форма выявлена в 24,1% наблюдений, с СЗРП II

степени у 47,4%, с СЗРП III степени - у 50% беременных.

Для пациенток основной группы характерно ухудшение показателей скоростей кровотока по данным допплерометрии, а также высокий процент диагностирования гипоксии плода по данным биофизического профиля плода. С нарастанием степени тяжести СЗРП прогрессивно нарастает тяжесть гемодинамических нарушений в системе мать-плацента-плод.

При анализе исходов беременности и родов в обследованных группах выявлены достоверные отличия. Срок родоразрешения в основной группе составил 35,8±1,42 недель и был достоверно ниже по сравнению с контрольной группой, где срок родов составил в среднем

39,4±0,9 недель (p<0,05). При этом, срок родоразрешения у беременных c СЗРП I, II и III степени составил: 38,3±0,6 недель, 36,3±0,9 недель и

32,7±2,1 недель, соответственно. Частота преждевременных родов в основной группе составила 40,5%.

Обращает на себя внимание значительно больший процент операций кесарева сечения в основной группе, по сравнению с контрольной группой: 43,1% и 13,5% , соответственно (p<0,05). В 68%

случаев у беременных основной группы операцию кесарева сечения проводили в экстренном порядке, а в 32% случаев - в плановом порядке,

105

по сравнению с контрольной группой, где операцию кесарева сечения всем беременным выполняли в плановом порядке.

В основной группе вес и рост новорожденных достоверно ниже,

чем в контрольной группе: 2190,1±176 грамм и 44,6±1,5см, 3230±386

грамм и 50,7±1,4 см, соответственно (p<0,05). Наименьшие показатели веса и роста новорожденных были у пациенток IВ подгруппы: 1418,6±381,5 грамм и 36,7±2,4 см, соответственно, что обусловлено как задержкой роста плода, так и недоношенностью.

При анализе постнатальных исходов выявлено, что наибольший процент заболеваемости новорожденных был в подгруппе беременных с СЗРП III степени, что обусловлено как течением ПН и развитием плода

вусловиях хронической гипоксии, так и недоношенностью.

Восновной группе 34,3% (36) новорожденных сразу после родоразрешения были переведены в реанимационное отделение. Из них

66,6% (24) новорожденных - это дети от пациенток IВ подгруппы, а 33,3% (12) новорожденных – от пациенток IБ подгруппы. Дети от матерей с СЗРП I степени сразу после родоразрешения в реанимационных мероприятиях не нуждались.

Следовательно, с утяжелением ПН и СЗРП резко возрастает количество детей, нуждающихся в реанимационных мероприятиях, а

также возрастает заболеваемость новорожденных. Дыхательная недостаточность, обусловленная синдромом дыхательных расстройств различной степени тяжести диагностирована в 2 раза чаще у детей IВ

подгруппы, по сравнению с IБ подгруппой. Ишемия миокарда также в 2

раза чаще диагностирована у новорожденных от матерей с СЗРП III

степени, по сравнению с детьми от матерей с СЗРП II степени.

Внутриутробная инфекция бактериально-вирусной этиологии в 1,5 раза чаще выявлена у детей IВ подгруппы, по сравнению с IБ подгруппой.

Таким образом, наше исследование показало, что при нарастании тяжести ПН и СЗРП увеличивается количество перинатальных

106

осложнений, возрастает процент оперативного родоразрешения, цифры перинатальной заболеваемости, число неблагоприятных постнатальных исходов, что связано как с задержкой роста плода, так и развитием его в условиях хронической гипоксии, когда риск перинатальных потерь существенно возрастает. При этом значительно затрудняется выбор оптимальной акушерской тактики ведения беременности. С одной стороны, при выраженных нарушениях маточно-плацентарного и внутриплодового кровотоков, значительной задержки роста плода,

выраженном маловодии, явлениях внутриутробной гипоксии,

дальнейшее прологирование беременности становится рискованным. С

другой же стороны при досрочном родоразрешении, помимо осложнений, связанных с СЗРП и влиянием ПН на развитии плода,

присоединяются проблемы, связанные с недоношенностью.

Поэтому, для определения дополнительных критериев ПН, которые помогут дифференцированно подходить к лечению беременных в зависимости от степени тяжести СЗРП и выбирать оптимальную акушерскую тактику, необходимо определение уровня ангиогенных факторов.

В контроле роста и развитии плаценты принимают участие проангиогенные и антиангиогенные факторы роста, которые оказывают непосредственное влияние на процессы миграции и инвазии клеток трофобласта. Однако данных о возможности использования ангиогенных факторов роста как дополнительного критерия при определении акушерской тактики, в диагностике ПН и прогнозировании постнатальных исходов практически нет. В связи с этим, исследования в данной области крайне актуальны.

При физиологическом течении беременности проангиогенные и антиангиогенные факторы находятся в состоянии равновесия,

обеспечивая адекватную имплантацию и плацентацию, необходимую для последующего нормального развития плода. Плацентарная

107

недостаточность и СЗРП характеризуются увеличением антиангиогенных сосудистых факторов роста и снижением проангиогенных факторов, нарастанием их дисбаланса, что приводит к усугублению маточно-плацентарной гипоксии и ухудшению состояния плода.

Выраженность дисбаланса сосудистых факторов определяет глубину сосудистых нарушений в маточно-плацентарном комплексе и,

как следствие, силу его поражения и тяжесть ПН, которая также будет зависеть от скорости развития дисбаланса и компенсаторно-

приспособительных возможностей материнского организма.

При изучении плацентарного фактора роста выявлено, что уровень

PlGF достоверно ниже у пациенток основной группы, по сравнению с контрольной группой: 146,5±45 pg/ml и 239,1±66,9 pg/ml,

соответственно (p<0,05). При этом уровень PlGF с нарастанием тяжести ПН также уменьшается с 209,8±85,7 pg/ml у беременных с СЗПР I

степени до 20,9±11,1 pg/ml у беременных с СЗРП III степени.

Следовательно, при утяжелении ПН и степени СЗРП наблюдается более сильное поражение маточно-плацентарного комплекса, снижение компенсаторных механизмов, усугубление фетоплацентарной гипоксии.

Параллельно увеличению прогрессирования ПН идет соответственное снижение концентрации проангиогенного фактора роста.

Снижение уровня PlGF у пациенток основной группы обусловлено уменьшением плацентарной ткани, что находит отражение в результатах плацентографии, при которой диагностированы в большом проценте случаев гипоплазия плаценты и уменьшение ее площади, что впоследствии подтвердилось морфологическим исследованием плаценты, где выявлена высокая частота встречаемости гипоплазии плаценты с уменьшением значения плодово-плацентарного коэффициента.

108

С другой стороны, в основной группе выявлено значительное повышение уровня антиангиогенных факторов, которые конкурентно связывались со свободно циркулирующими PlGF, уменьшая тем самым их абсолютное значение. sFlt-1 связывает плацентарный фактор роста,

следовательно, ингибирует его действие, делая невозможным его взаимодействие с мембранными рецепторами эндотелиоцитов. Это, в

свою очередь, нарушает нормальную функцию сосудистого эндотелия,

блокируя физиологический ангиогенез в плаценте, и способствует развитию ПН и нарастанию тяжести СЗРП.

При изучении уровня антиангиогенных факторов – sFlt-1 и

эндоглина обнаружено, что с нарастанием степени тяжести ПН и СЗРП баланс между про- и анти-ангиогенными факторами нарушается в сторону увеличения уровня антиангиогенных факторов. Уровень s-Flt-1

у беременных основной группы был в 5,5 раз выше по сравнению с контрольной группой и составил 19438,6±3131,8 pg/ml и был достоверно выше по сравнению со средним уровнем группы контроля, где он находился в пределах 3492,4±552,5 pg/ml (p<0,05). При этом наблюдалось возрастание концентрации s-Flt-1 с 14806,2±6213,7 pg/ml у

беременных с СЗРП I степени до 27206,6±6550 pg/ml у беременных с СЗРП III степени.

Уровень растворимого эндоглина у беременных основной группы был в 3,3 раза выше по сравнению с контрольной группой и составил

21540±1865 pg/ml , и был достоверно выше контрольной группы, где концентрация sEng была в пределах 5658±670 pg/ml (p<0,05). При этом также наблюдалось увеличение уровня sEng с 11410±1213,7 pg/ml у

беременных с СЗРП I степени до 21540±6550 pg/ml у беременных с СЗРП III степени.

Равновесие между про- и антиангиогенными факторами обеспечивает нормальный ангиогенез. При ПН происходит изменение баланса между уровнем этих белков, что может изменять направление

109

ангиогенеза с преимущественного роста сосудов на преимущественное ингибирование их образования.

Поскольку ангиогенные процессы в организме регулируются за счет

баланса про- и антиангиогенных факторов, нами был рассчитан

ангиогенный коэффициент (Ка), представляющий собой соотношение содержания белков sFlt-1/PlGFх10. Подобный коэффициент призван количественно отражать баланс ангиогенных факторов роста, и,

следовательно, выраженность ангиогенных процессов в организме. Чем

выше значение коэффициента Ка, тем более выражено нарушение баланса между сосудистыми факторами роста в сторону преобладания антиангиогенного белка Flt-1.

Выявлена обратная корреляционная связь между числовыми значениями ангиогенного коэффициента Ка и сроком родоразрешения

беременных основной группы (коэффициент корреляции r = -0,55).

Также выявлена обратная корреляционная связь между числовыми значениями ангиогенного коэффициента Ка и весом новорожденных у

беременных основной группы (коэффициент корреляции r = -0,55).

Эти данные подтверждают предположение, что с ростом ангиогенного коэффициента Ка у беременных с ПН возрастает риск акушерского неблагополучия – преждевременного родоразрешения, и,

как следствие, получения ребенка с комплексом осложнений, связанных

как с влиянием течения ПН и СЗРП, так и недоношенностью.

В ходе исследования нами была рассчитана диагностическая

ценность метода выявления значений сосудистых факторов роста с целью определения акушерской тактики у беременных с ПН и СЗРП.

Нами была рассчитана прогностическая ценность метода определения уровня ангиогенного коэффициента Ка у беременных с ПН

и СЗРП I степени при значении от 0,1 до 10, как фактора

благоприятного исхода беременности.

110