4 курс / Акушерство и гинекология / Инфекции_в_акушерстве_и_гинекологии_Практическое_руководство,_В

---------------------------------- Глава 5 --------------------------------------

энцефалические (энцефалит, менингоэнцефалит, энцефаломиелит) проявления.

Появление симптомов заболевания отражает первичный процесс или реактивацию хронического. Заболевание, как правило, проявляется на фоне иммунодефицитного состояния. Редко встречается острая молниеносная форма с высокой летальностью, проявляющаяся миокардитом, перикардитом, полимиозитом, пневмонией, энцефалитом, гепатитом. Хориоретинит в острой фазе заболевания встречается редко.

При затихании первичной инфекции паразиты формируют латентные цисты во всем организме. Приблизительно у 1% людей, инфицированных Т.gondii, латентные цисты сетчатки и хориоид-ной оболочки глаза часто могут реактивироваться спустя годы после инфекции, приводя к воспалительным повреждениям, способным нарушить зрение.

При описании токсоплазмоза пользуются различными классификациями. В настоящее время наиболее широко применима классификация А.К. Казанцева (1985). В процессе изучения токсоплазмоза он пришел к выводу о неприемлемости органного принципа классификации вследствие одновременного поражения многих органов. Согласно этой классификации выделяют следующие формы: острую;

первично-латентную; первично-хроническую; вторично-хроническую; вторично-латентную.

Первично-латентный токсоплазмоз — клинический вариант токсоплазмоза, который встречается у 99% инфицированных. Эта форма не имеет определенной четко очерченной клинической картины. Наиболее часто она выявляется иммунологически при обследовании беременных женщин. В манифестную форму первично-латентный токсоплазмоз может переходить лишь при неблагоприятных условиях (иммуносупрессия, ВИЧ-инфекция, стрессы). Приобретенный первичнолатентный токсоплазмоз может быть опасным для плода лишь в том случае, если инфицирование матери произошло на фоне беременности или незадолго до наступления беременности.

Первично-хронический токсоплазмоз — следующий по частоте проявления. Для этой формы токсоплазмоза характерны поражения различных органов. Частыми проявлениями первично-хронического токсоплазмоза являются заболевания глаз в виде хориоретинита и увеита, а также поражения ЦНС. Первично-хронический токсоплазмоз представляет опасность для плода во время обострения инфекционного процесса.

101

----------------------------------- Глава 5 -------------------------------------

Врожденный токсоплазмоз

Примерно у 50% женщин репродуктивного возраста имеет место хроническое бессимптомное носительство. Если заражение токсоплазмозом произошло до беременности, инфицирование плода не происходит, за исключением случаев обострения хронического заболевания у женщин со сниженным иммунитетом.

Риск инфицирования плода повышается в зависимости от срока беременности, в котором произошло первичное заражение.

Установлено, что активная форма токсоплазмоза в первом триместре сопровождается инфицированием плода в 15% , в 25% — во втором триместре, в 60% — в третьем. Инфицирование женщин в первом триместре или накануне приводит к самоабортам, замершей беременности, различным нарушениям нервной системы у плода.

Согласно данным других авторов, риск врожденного токсоплазмоза низкий в ранние сроки беременности и составляет только 6% (3-9%) на 13-й неделе беременности. Далее риск резко повышается, достигая 40% (34-46%) на 26-й неделе, 72% (61-80%) — на 36-й неделе беременности и 81 % перед родами (рис. 5.1).

Передача паразитов плоду чаще встречается в последнем триместре беременности, что, вероятно, связано с нарушением барьерной функции плаценты в связи с ее старением.

Sab in в 1941 году описал классическую тетраду врожденного токсоплазмоза: хориоретинит, микроцефалия или гидроцефалия, кальцификация головного мозга, клинически очевидные повреждения головного мозга. Однако у инфицированных токсоплазмой детей эта тетрада встречается крайне редко.

Примерно 1/3 новорожденных от матерей, перенесших токсоплазмоз при беременности, инфицированы. У большинства новорожденных с врожденным токсоплазмозом нет симптомов заболевания, и только у 20% симптомы выражены в той мере, чтобы распознать токсоплазмоз.

Как часто из асимптомной формы токсоплазмоза у новорожденных развивается впоследствии заболевание — неизвестно. Тяжелое течение инфекции наблюдается только у 10-20% всех инфицированных младенцев. Риск развития клинических признаков токсоплазмоза обратно пропорционален сроку беременности, в котором произошло инфицирование матери, и составляет 61% (37-83%) на 13-й неделе беременности, 25% (19-31%) — на 26-й неделе беременности и 9% (4416%) — на 36-й неделе беременности (рис. 5.2).

102

Глава 5

срок беременности материнской сероконверсин (недели)

Рис. 5.1. Риск врожденной инфекции в зависимости от срока беременности, в который происходит сероконверсин.

Линии представляют 90% доверительного интервала

срок беременности материнской сероконверсин (недели)

Рис. 5.2. Риск развития клинических признаков (не обязательно симптоматических) до 3-х лет в результате

врожденной инфекции в зависимости от срока беременности, в который произошла материнская сероконверсин. Линии представляют 90% доверительного интервала

103

----------------------------------- Глава 5 -------------------------------------

Врожденный токсоплазмоз может проявляться как в неонаталь-ный период (табл. 5.1), так и в первые несколько месяцев жизни.

Значительное количество новорожденных с субклинической формой, но внешне вполне нормальных, к первому году жизни могут иметь выраженные признаки заболевания. Эти поздние проявления включают ретинохорионит, неврологические расстройства, приводящие к обмороку, кровоизлияниям в мозг, задержке умственного развития.

Таблица 5.1. Проявления врожденного токсоплазмоза

Диагностика токсоплазменной инфекции у матери

Диагноз токсоплазмоза может быть установлен путем:

—изоляции Toxoplazma gondii;

—гистологической идентификации простейших в ткани;

—серологического выявления антитоксоплазменных антител.

Так как первичная токсоплазменная инфекция обычно является бессимптомной, инфицированные женщины могут быть выявлены только с помощью серологических тестов.

Преимущественным методом диагностики токсоплазменной инфекции сегодня является серологический тест на антитела к токсоплазме. Наиболее распространенным считается серологический

104

---------------------------------- Глава 5 --------------------------------------

тест Сабин-Фельдмана (СТФ), реакция комлементсвязывающих антител (РСК), реакция непрямой иммунофлюоресценции (РИФ), реакции агглютинации (РА) и непрямой гемагглютинации (HAT, IHA).

Определение IgG и IgM-A-антител возможно с помощью РИФ-теста и различными ELISA тестами. Дополнительными тест-методами при положительном IgM являются: агглютининовый тест (ISAGA), тест на антитела IgA, Avidity-тест и иммуноблот. Во многих странах Европы, в том числе и в Украине, рекомендуется проведение тестирования беременной женщины при ее первом посещении врача.

Серологическое обследование для выявления перенесенной в прошлом инфекции включает в себя обнаружение специфических IgG антител. Положительный результат IgG говорит о том, что женщина перенесла инфекцию до беременности. Женщина с IgG к Toxoplazma gondii защищена против инфекции в течение беременности, и ее ребенок не подвергается риску родиться с врожденным токсоплазмозом (за исключением пациенток с иммунодефицитным состоянием).

Отсутствие антител предполагает возможность острого инфицирования во время беременности, поэтому такой женщине следует предпринять профилактические меры. Женщины с отрицательными результатами тестируются повторно (с интервалом) на протяжении всей беременности и один раз после родов. Во Франции и Швейцарии беременные женщины тестируются повторно ежемесячно, в Австрии, Германии и Италии — три раза в месяц. Серо-конверсия (смена отрицательных на положительные антитела к токсоплазме IgG и/ или IgM) указывает на инфицирование во время беременности.

Специфические IgM в отсутствие IgG указывают на инфицирование в течение последних 2-х недель, но требуют подтверждения, так как довольно часто наблюдаются ложноположительные результаты.

Бывают случаи, когда даже при повторном обследовании обнаруживаются только IgM, но не IgG-антитела. Если положительные IgMантитела определяются только одним методом, то речь идет о неспецифической реакции с антиядерными антителами или с тестреагентами. Если при повторном исследовании позитивные IgM-ан- титела определяются разными методами (EIA, ISAGA), то речь идет об острой инфекции, и необходима профилактическая терапия.

105

---------------------------------- Глава 5 -------------------------------------

Если в сыворотке крови не определяется IgM, a IgG в низких или средних титрах, то инфекционный процесс — хронический. Повторное тестирование пациенток с отрицательным IgM и с подозрительными симптомами на токсоплазмоз должно быть проведено с целью исключения острого токсоплазмоза через три недели.

Если специфические IgM и IgG являются положительными, необходимо дальнейшее тестирование на высокий или возрастающий риск IgG, низкий афинитет IgG, антитела IgA или комбинация перечисленных тестов.

Диагностика врожденного токсоплазмоза

Пренатальная диагностика проводится у женщин с подозрением или установленной токсоплазменной инфекцией.

Одним из простых, доступных и неинвазивных методов является УЗИ-диагностика, которую рекомендуют проводить с момента установления диагноза у матери и до родов каждые две недели. Специфическим сонографическим параметром для токсоплазмоза является гидроцефалия, которая в форме проявления похожа на акведуктостеноз. Типичные внутримозговые кальцификаты, как правило, определяются постнатально при компьютерной томографии. Их наличие можно только предположить при УЗИ. В некоторых случаях эта инфекция может проявляться неиммунологической водянкой плода, которая генерализуется в форму гидроторакса. Причины развития гидроторакса — в поражении печени и лимфатических узлов. Очень редко диагностируются кальцификаты в печени плода, в плаценте. В 1984 году была описана возможность пренатальной диагностики с помощью кордоцентеза (Daffos). Пренатальная диагностика тогда базировалась на определении специфических IgM-антител в крови плода, на характерных изменениях некоторых лабораторных параметров в сыворотке крови плода, а также на выявлении возбудителя в крови плода и околоплодных водах путем выращивания клеточной культуры и с помощью прививок.

В противоположность пренатальной краснухе, при фетальной токсоплазменной инфекции только в 40% случаев определяются специфические IgM-антитела в крови плода, так что негативное содержание IgM-антител не исключает фетальную инфекцию. У живорожденных детей с токсоплазменной инфекцией в 30% случаев с помощью существующих методов IgM-антитела не определялись.

106

-----------------------------------Глава 5-------------------------------------------------

Этот феномен объясняется тем, что при пренатальном токсоплаз-мозе возникает защитная реакция иммунной системы. Для обнаружения IgM, IgA-антител в крови плода и ребенка применяются такие же серологические методы, как и для определения постна-тального приобретенного токсоплазмоза. Учитывая, что сам по себе тест на IgMантитела может давать ложнонегативные результаты, Daffos и Forestier на основе клинических исследований разработали протокол для работы с токсоплазменной инфекцией во время беременности, в котором было охвачено многообразие клинико-хими-ческих и сонографических параметров.

К клинико-химическим параметрам, которые обнаруживаются в крови плода, относятся: эозинофилия, тромбоцитопения, повышение общего числа IgM или повышение глутаминтрансаминазы и лактатдегидрогеназы, как показателей проявления фетального гепатита. В своих ранних исследованиях Daffos и соавторы с помощью пренатальной диагностики могли определить один из таких параметров у 18 из 20 плодов с внутриутробным инфицированием. В комбинации с сонографией и ранее упомянутыми параметрами могут быть получены такие же точные ответы, как и при рентген-диагностике. Таким образом, Daffos и соавторы установили прена-тальную инфекцию в 39 случаях из

42 (92%).

Более надежным способом, чем определение специфических IgMантител при фетальной токсоплазменной инфекции, является обнаружение токсоплазмы в фетальной крови и в околоплодных водах. Во всех публикуемых работах утверждается, что токсоплаз-менная диагностика фетальной крови только на основе определения IgMантител является ненадежной. Однако в настоящее время при токсоплазменной инфекции многие авторы рекомендуют проводить не кордоцентез, как ранее, а амниоцентез околоплодных вод.

Стратегия пренатальной диагностики существенно изменилась при появившейся возможности определения возбудителя в крови и околоплодных водах с помощью ПЦР. Результаты исследований показали, что использование ПЦР для выявления токсоплазмы в крови является таким же надежным, как изоляция возбудителя в опытах с животными. С помощью данного метода можно установить диагноз пренатального токсоплазмоза в течение одного дня. Метод является более надежным и может проводиться в наиболее ранние сроки беременности. Исходя из опыта крупных центров, можно сказать, что перед тем, как решиться на проведение пренатальной диагностики, необходимо знать о ее последствиях и риске осложнений адекватной терапии.

107

---------------------------------- Глава 5 -------------------------------------

Диагностика у новорожденных

У новорожденных с выраженными поражениями предположительный диагноз может быть поставлен на основании клинических данных. При выделении паразита из ткани плаценты диагноз врожденной инфекции становится весьма вероятным, но отрицательные результаты исследования не исключают этого диагноза. Выделение Т.gondii из крови новорожденного имеет диагностическое значение, но, как и при культивировании ткани плаценты, отрицательные результаты могут быть получены при наличии врожденной инфекции, особенно если проводилось пренатальное лечение.

Серологическое обследование ребенка осложняется при наличии у него пассивно приобретенного материнского иммуноглобулина IgG. Титр материнских антител, выявленных в крови младенца после родов, прогрессивно снижается. Если не считать случаев обнаружения чрезвычайно высоких титров, то материнские антитела обычно исчезают из крови ребенка к 10-месячному возрасту. Сохранение специфических IgG к токсоплазме на протяжении более 10 месяцев указывает на врожденную инфекцию.

Наличие специфических IgM-антител свидетельствует о врожденной инфекции, но лишь у 1/3 новорожденных с врожденной инфекцией вырабатываются IgM-антитела в выявляемых уровнях. У IgGпозитивного и в тоже время IgM-негативного младенца можно исключить врожденную инфекцию, если при ретроспективном исследовании сывороток матери, взятых при первичном обращении и после родов, не обнаружены IgM-специфические антитела.

Лечение беременных

Лечение начинают сразу после подтверждения острой инфекции. При этом снижается, но не устраняется полностью риск врожденного токсоплазмоза и различных поражений плода. При лечении токсоплазмоза риск развития осложнений составляет 3-5%. В ранние сроки беременности (до 15 недель) при необходимости проводится лечение в течение 4-х недель спирамицином, а с 16-й недели — комбинацией пириметамина и сульфаниламида. Несмотря на то, что схемы и дозировки лечения в литературе различны, доказана необходимость и действенность терапии. При адекватной и ранней терапии число врожденной инфекции и тяжелых осложнений снижается на 50%.

108

---------------------------------- Глава 5 -------------------------------------

Спирамицин (ровамицин) — макролид, полученный из Strep-tomyces ambofaciens с антибактериальной активностью, близкой к эритромицину. Спирамицин в высоких концентрациях обнаруживается в плаценте, откуда в основном и осуществляет свою деятельность. Он практически не проникает через плаценту, ослабляет паразитемию в организме беременной и предотвращает проникновение токсоплазмы в плаценту, что и приводит к снижению врожденного инфицирования. Не выявлено его тератогенного действия ни на животных, ни на человека. Спирамицин обычно назначают в суточной дозе 9 млн. ЕД.

Пириметамин оказывает тератогенное действие (при изучении его действия на животных), поэтому препарат противопоказан при беременности в первом триместре, а сульфаниламид может назначаться без пириметамина. Пириметамин применяется в дозе 50 мг/сут, сульфадимезин — 3 г/сут. С помощью комбинированной терапии одновременно происходит и лечение плода; кроме того, одновременно рекомендуется профилактическое использование фо-лиевой кислоты, чтобы предупредить побочные действия на гемопоэтическую систему. На сегодняшний день побочные действия, которые могут привести к прерыванию курса лечения, встречаются очень редко. Если появляется аллергия на сульфаниламид, то рекомендуется его замена на спирамицин, что и практикуется в некоторых странах в конце курса лечения.

Прерывание беременности во втором или первом триместре производится только по настоянию пациентки при подтверждении диагноза острого токсоплазмоза.

Лечение новорожденных проводится теми же препаратами, что и беременной женщины: пириметамином, сульфадимезином, спирамицином. Во Франции инфицированным детям назначается лечение пириметамином (3 мг/кг — 3 дня) и сульфадимезином (75 мг/кг/день в течение трех недель) с последующим назначением спирамицина (0,375 млн ЕД/кг/день) в течение 5 недель, затем пириметамин (6 мг/кг/10 дней) с фолиевой кислотой. Продолжительность лечения различна. В некоторых центрах лечение назначается до двух лет жизни. Проводится оно под постоянным контролем анализов крови и мочи.

Профилактика

По данным ученых Франции и Австрии, применение мер профилактики и пренатальной терапии приводит к снижению числа инфицированных детей с тяжелыми формами заболевания. Даже

109

---------------------------------- Глава 5 -------------------------------------

если риск врожденной токсоплазменной инфекции при своевременном медикаментозном лечении не достигнет уровня 0, риск заболевания детей значительно снижается. В этом случае можно избежать прерывания беременности при постановке диагноза острого токсоплазмоза.

Кроме того, существует возможность пренатальной диагностики, которая позволяет снизить риск инфицирования плода.

Нет единого алгоритма обследования женщин на токсоплазмоз во время беременности. Идеальным считается определение состояния специфического иммунного статуса женщины до наступления беременности, чтобы в дальнейшем можно было определить разницу между острой и текущей токсоплазменной инфекцией (схема 5.1).

Отсутствие антител предполагает возможность острого инфицирования во время беременности, поэтому такой женщине следует предпринять профилактические меры: не контактировать с кошками, подвергать полной кулинарной обработке мясо и мясопродукты, избегать посещений тех мест, где можно встретиться с инфекцией. Таким образом, серонегативные пациентки должны быть информированы о профилактике этого заболевания.

Схема 5.1. Алгоритм обследования беременных на токсоплазмоз

110