4 курс / Акушерство и гинекология / Гинекология 2009 №03

N0 3 ÚÓÏ 11 / 2009

лет 10 журналу!

ГИНЕКОЛОГИЯ Том 11, № 3, 2009

Главный редактор Проф. В.Н. Прилепская Научные обозреватели

Академик РАМН, проф. В.Н. Серов Академик РАМН, проф. Г.М. Савельева

Член-корр. РАМН, проф. Е.М. Вихляева Проф. В.П. Козаченко Проф. Г.А. Мельниченко Ответственный секретарь К.м.н. А.А. Куземин

Издательский холдинг «Медиа Медика» Почтовый адрес:

Москва, 127055, а/я 37 Телефон редакции:

(495) 926-2983 E-mail: media@consilium-medicum.com

Директор издательства С.А. Дроздовская Главный редактор издательства П.В. Морозов

Зам. главного редактора издательства Б.А. Филимонов Директор по маркетингу и продажам Т.Л. Скоробогат Выпускающий редактор А.И. Юрченко Отдел распространения О.В. Рынгач

Менеджер по работе с подписчиками Самойлина Наталья Евгеньевна

тел.: (495) 926-29-83, доб. 125 e-mail: samoilina@con-med.ru

Генеральный директор А.Ю. Борисов

Бесплатная тематическая рассылка по специалистам

Зарегистрирован в Государственном комитете Российской Федерации по печати Рег. номер: 019067 Тираж: 15 000

Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов В статьях представлена точка зрения авторов,

которая может не совпадать с мнением редакции журнала.

Полное или частичное воспроизведение материалов, опубликованных в журналах или на сайте издательства, допускается только с письменного разрешения редакции. Все права защищены ♥2009 «Медиа Медика»

Все материалы данного выпуска можно посмотреть на сайте: www.consilium-medicum.com

С О Д Е Р Ж А Н И Е

pИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ В ГИНЕКОЛОГИИ

БЕСПЛОДИЕ

Оценка частоты, морфологической и микробиологической структуры хронического эндометрита у пациенток с трубно-перитонеальной формой бесплодия и неудачными попытками экстракорпорального оплодотворения

ся при наличии слизисто-гнойных выделений из цервикального канала шейки матки, а также при наличии 10 полиморфно-ядерных лейкоцитов в поле зрения и более при проведении микроскопического исследования отделяемого из цервикального канала с использованием светового микроскопа и увеличения × 1000 (при просмотре более 5 полей зрения) [43].

В дальнейшем, учитывая тесную связь цервикального канала и полости матки, воспалительные поражения шейки часто сопровождаются возникновением процессов, захватывающих эндометрий. Эндометриты могут протекать в острой и хронической форме. Проявления эндометрита, так же как и

при процессах другой этиологии, часто характеризуются кровянистыми межменструальными выделениями, болями в животе, а также диареей, тошнотой, рвотой. Достаточно часто пациенток беспокоят длительные, периодически усиливающиеся, жидкие или слизисто-гнойные бели, при вагиноскопии обнаруживаются слизистогнойные выделения из цервикального канала [6, 13, 22, 31, 66].

Изолированный субхронический или хронический эндометрит в чистом виде встречается редко, чаще он сопровождается хроническим сальпингитом или сальпингоофоритом. Хотя этиологическая роль микоплазменной инфекции при патологии ре-

продуктивной системы у женщин доказана, роль M. genitalium в развитии

сальпингитов остается до конца не ясной. По результатам проведенных исследований, в ходе которых изучали частоту инфицирования M. genitalium различных отделов репродуктивной системы (фаллопиевы трубы, эндометрий и шейка матки), у жен-

щин, страдающих сальпингитом, M. genitalium находили у 9 из 123 паци-

енток в образцах из шейки матки и/или эндометрия и у 1 из 123 пациенток в образце из фаллопиевой тру-

бы. Какая-либо зависимость между инфицированием M. genitalium и сте-

пенью тяжести инфекции отсутствовала [23].

Для сальпингита, вызванного M. genitalium, характерно длительное стер-

тое течение, которое в дальнейшем может привести к развитию непроходимости маточных труб, внематочной беременности, спаечному процессу в малом тазе, невынашиванию беременности и трубно-перитонеальному бесплодию [6, 9, 55, 62, 79, 80]. Характерны периодические неинтенсивные боли внизу живота в середине или в конце менструации, в середине цикла (в период овуляции), усиливающиеся при переохлаждении. Могут беспокоить мажущие кровянистые выделения. При ректоабдоминальном исследовании выявляют болезненность, увеличение и пастозность придатков, при ультрасонографическом исследовании – увеличение придатков в размерах при остром течении или обострении хронического воспалительного процесса [35, 54, 71]. При хроническом течении заболевания при эхографии могут определяться гиперэхогенные включения, нарушение архитектоники внутренних половых органов (придатки, как правило, "припаяны" к матке). Пациентки могут предъявлять жалобы на боли в животе, крест- цово-поясничной области. Обострение связано с простудными заболеваниями, стрессами, гормональной перестройкой организма [6, 22, 23, 25, 35, 43, 62, 69, 71].

Несмотря на то что приведенные

выше данные свидетельствуют о поражении M. genitalium преимущественно

урогенитального тракта, имеются данные о наличии экстрагенитальных поражений [43].

В последнее время обсуждается вопрос об участии M. genitalium в разви-

тии реактивных артритов [17, 36, 43]. Заболевание обычно протекает с ремиссиями и повторными атаками. В Европе и США установлено, что триггером реактивного артрита является приобретенная половым путем генитальная инфекция. Отсюда и произошла аббревиатура SARA – sexually acquired reactive arthritis. Часть пациентов отмечали острую урогенитальную инфекцию незадолго до возник-

новения артрита. Так, были описаны случаи обнаружения M. genitalium у па-

циентов с артритами, особенно важно то, что M. genitalium выделены из сус-

тавов и синовиальной жидкости. Кроме того, был описан случай конъюнктивита у пациента с поражением суставов и уретритом, предшествующим данному состоянию [17, 36, 43].

г‡·У ‡ЪУ М‡fl ‰Л‡„МУТЪЛН‡

M. genitalium – это самая мелкая из известных на сегодняшний день бак-

терий, ее геном составляет 580 kbp [32]. Впервые M. genitalium была выде-

лена в культуре в 1981 г., при этом доказательства роста – изменение цвета среды – появились только через 50 дней [77]. Впоследствии предпринимались неоднократные попытки выде-

лить и размножить другие изоляты из урогенитального тракта, однако до сих пор количество полученных

штаммов исчисляется лишь единицами [46, 72]. M. genitalium – исключи-

тельно требовательный к условиям культивирования микроорганизм, и поэтому культуральный метод является очень трудоемким и длительным.

Несмотря на то что техника культивирования M. genitalium значительно

улучшилась за последние годы, в том числе за счет использования клеточных культур [46], выделение и размножение этого микроорганизма до сих пор занимает от нескольких недель до нескольких месяцев – в среднем 50 сут

[15, 46].

M. genitalium и ее ближайший родственник M. pneumoniae имеют целый

ряд общих структурных особенностей. Значительное антигенное сходство между этими двумя видами микоплазм служит серьезным препятствием для диагностической серологии

[57]. Уже в 1982 г., на самых ранних этапах изучения M. genitalium, была

продемонстрирована значительная

перекрестная реактивность между M. genitalium и M. pneumoniae в реакциях

связывания комплемента, ингибирования метаболизма и непрямой гемагглютинации [56]. При этом перекрестные реакции наблюдались как с анти-

сыворотками от кроликов, иммунизированных M. genitalium и M. pneumoni-

ae, так и с сыворотками от пациентов, инфицированных M. pneumoniae.

Позднее методология выявления специфических анти-M. genitalium анти-

тел постоянно совершенствовалась, и несколько методов показали свою информативность в эпидемиологических исследованиях [15, 21, 38, 79]. Однако ни один из предложенных тестов к настоящему времени не валидирован для использования с целью диагностики.

Таким образом, из-за неспособности традиционных бактериологических методов диагностики, таких как культуральный и серологический,

обеспечить адекватную идентификацию M. genitalium, предположения об

этиологической роли этого микроорганизма в развитии воспалительных заболеваний урогенитального тракта оставались недоказуемыми до разработки первых тестов на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР) [47,

65]. Первые исследования с использованием ПЦР для выявления M. genitali-

um у мужчин с негонококковым уретритом были опубликованы в 1993 г. [41, 49]. В дальнейшем применение ме-

тода ПЦР позволило получить доказательства того, что M. genitalium – это

возбудитель, передаваемый половым путем, способный индуцировать ряд заболеваний репродуктивного тракта как у мужчин, так и у женщин. Спектр этих заболеваний аналогичен спектру

заболеваний, вызываемых двумя другими возбудителями ИППП – Chlamy-

dia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae, и включает уретрит, цервицит, эндометрит, воспалительные заболевания органов малого таза [16, 22, 23, 50, 59, 61, 75].

С тех пор как были разработаны

первые ПЦР-тесты для выявления ДНК M. genitalium [47, 65], в литературе бы-

ло описано еще около 10 ПЦР-диагно- стикумов [19, 26, 27, 29, 30, 49, 50, 52, 61, 68, 70]. В большинстве этих ПЦРсистем в качестве мишеней используются консервативные регионы гена адгезии MgPa. Фрагменты гена 16S рРНК также применяются как мишени,

однако высокая степень гомологии этих генов у M. genitalium и M. pneumo-

niae, а также обилие свойственных гену 16S рРНК вторичных структур крайне затрудняют поиск эффективной и специфичной комбинации праймеров.

В 2002 г. было опубликовано первое

исследование, в котором для анализа ДНК M. genitalium был применен метод

ПЦР в реальном времени [82]. Данная технология позволяет регистрировать накопление специфического продукта амплификации непосредственно в процессе реакции, в режиме реального времени, что существенно сокращает время анализа и снижает риск контаминации. Кроме того, методология ПЦР в реальном времени позволяет проводить количественную оценку исследуемой мишени в пробе. Возможности применения количествен-

ного подхода в диагностике инфекции, вызванной M. genitalium, были

продемонстрированы при оценке эффективности терапии [28]. Важные с клинической точки зрения данные с использованием количественной ПЦР в реальном времени были также получены J.Jensen и соавт. [45]: анализ проб мочи и соскобов из уретры от мужчин

показал, что 28% уретральных проб содержали ДНК M. genitalium в количе-

стве, не превышающем 10 копий генома на реакцию. Таким образом, так как количество возбудителя в урогенитальном тракте может быть очень низ-

ким, для обеспечения адекватной чувствительности тесты на M. genitalium

должны обладать очень низким пределом детекции. Сочетание высокой чувствительности метода ПЦР в реальном времени с высокой специфичностью, обеспечиваемой использованием зонда, позволяет предполагать, что в будущем, вероятно, он станет основным

методом диагностики инфекций, вызванных M. genitalium.

В качестве альтернативы ПЦР для выявления M. genitalium недавно был

предложен тест на основе метода транскрипционно-опосредованной амплификации (transcription-mediat- ed amplification, TMA; Gen-Probe, San Diego, CШA) [81]. Мишенью в этом тесте является рибосомная РНК – молекула, присутствующая в количестве нескольких тысяч копий на одну клетку, что обеспечивает высокую чувстви-

тельность метода. К тому же автоматизация большинства этапов технологии TMA позволяет одновременно проводить анализ большого числа проб.

Как правило, для выявления различ-

ных патогенов урогенитального тракта, таких как C. trachomatis и N. gonor-

rhoeae, используются соскобы из цервикального канала и уретры. Показано, что диагностика ИППП с использованием образцов, полученных неинвазивным путем (моча и вагинальные пробы), является по меньшей мере такой же чувствительной, как и с использованием цервикальных и уретральных проб [24]. К тому же неинвазивный способ получения материала предпочитается пациентами, что значительно облегчает проведение скрининговых исследований [34, 37]. J.Jensen и соавт. [45] показали, что с использованием проб мочи от мужчин

было выявлено больше случаев инфицирования M. genitalium (так же как и C. trachomatis), чем с использованием со-

скобов из уретры, что, впрочем, могло быть обусловлено различиями в объеме данных типов материала. У женщин процент выявления инфекции повышался при одновременном анализе мочи и соскобов из цервикально-

го канала. Выбор клинического материала для диагностики M. genitalium

также может зависеть от метода пробоподготовки, используемого в лаборатории.

В табл. 3 представлены клинические материалы и их комбинации, которые могут быть использованы для выявления генитальных микоплазм. В скобках приведены данные по чувствительности метода ПЦР при использовании разных клинических материалов. Показано, что чувствительность метода самая высокая при одновременном использовании материалов, полученных из уретры мужчин и цервикального канала женщин, в сочетании с исследованием первой порции свободно выпущенной мочи.

Таким образом, в настоящее время методы амплификации нуклеиновых

кислот являются единственным инструментом обнаружения M. genitalium.

На сегодняшний день не предложено ни одного коммерческого теста для детекции возбудителя, однако обнадеживающие результаты были получены с использованием тестов, разработанных для исследовательских целей, и весьма вероятно, что в обозримом будущем один или несколько из них бу-

дут реализованы в коммерческих тестах для выявления M. genitalium. Одна-

ко уже сейчас необходимо, чтобы перед внедрением так называемых inhouse («домашних») ПЦР-диагности- кумов в рутинную лабораторную практику проводилась их полноценная

валидация, которая включает оценку аналитической чувствительности и специфичности, а также анализ диагностических характеристик на достаточно большом количестве клинических образцов. Кроме того, лаборато-

рии, предоставляющие услуги по выявлению M. genitalium, должны актив-

но участвовать в программах внешнего контроля качества.

ã˜ÂÌËÂ

При лечении состояний, вызванных M. genitalium, следует помнить о том,

что лечение должно предупреждать передачу инфекции половым партнерам, плоду и новорожденным, быть эффективным, обладать высокой комплаентностью.

В табл. 4 представлены данные о показателях минимальной ингибирующей концентрации антибиотиков в отношении генитальных микоплазм (мкг/мл), полученные на основании изучения обзора публикаций в журнале Antimicrob. Agents Chemother. за период с 1992 по 2003 г.

Показанием к назначению специфической терапии являются следующие положения: потвержденная ин-

фекция любой локализации, вызванная M. genitalium; выявление M. geni-

talium у полового партнера; отсутствие возможности провести тесты у больных с клиническими проявлени-

ями воспалительных заболеваний на M. genitalium нижних отделов моче-

полового тракта [4]. На сегодняшний

день для лечения состояний, вызванных M. genitalium, применяют препа-

раты групп макролидов и тетрациклинов. Из макролидов наиболее широкое распространение получили азитромицин и джозамицин, из тетрациклинов – доксициклин. Существует достаточно большое количество схем лечения, предложенных разными авторами [4, 8, 33, 42, 43]. Falk и соавт. (2003 г.) показали, что тетра-

циклин при лечении инфекции, вызванной M. genitalium, эффективен

лишь у 33% пациентов. У этих больных они применяли азитромицин внутрь в дозе 500 мг в 1-й день, далее по 250 мг еще 4 дня. По данным открытого многоцентрового исследования, проведенного в странах Скандинавии, показано, что назначение доксициклина внутрь (200 мг в 1-й день, далее по 100 мг 8 дней) было эффективным только у 35% пациентов, азитромицина (1 г 1 раз) – у 85%, азитромицина (500 мг в 1-й день, далее по 250 мг со 2-го по 5-й день) – у 95%. Данные американских исследователей показали, что назначение доксициклина (200 мг 7 дней) при микоплазменной инфекции эффективно лишь у 36% пациентов, азитромицина (1 г 1 раз) – у 84%.

Наши еще не опубликованные данные о применении джозамицина

внутрь у пациентов с инфекцией, вызванной M. genitalium, в дозе 500 мг 3

раза в день в течение 10 дней показали хорошие результаты. Эффективность препарата на сегодняшний день оценивается в 100%.

В 2006 г. на совместном совещании акушеров-гинекологов, дерматовенерологов, урологов, специалистов лабораторной диагностики Российской Федерации был достигнут консенсус относительно диагностики и терапии

инфекций, ассоциированных с M. genitalium. Материалы этого совещания

опубликованы в ряде российских журналов [4].

Согласно этим публикациям показаниями к назначению специфической

терапии инфекции, ассоциированной с M. genitalium, являются: подтвержден-

ная инфекция любой локализации, вызванная M. genitalium; выявление M. genitalium у полового партнера; отсут-

ствие возможности провести тесты у больных с клиническими проявления-

ми воспалительных заболеваний на M. genitalium нижних отделов мочеполо-

вого тракта. Предлагаются следующие схемы лечения: джозамицин по 500 мг 3 раза в день в течение 10 дней; доксициклин по 100 мг 2 раза в день в течение 10 дней; азитромицин 0,5 или 1 г однократно в 1-й день, затем по 250 мг

всутки в течение 3 дней подряд. После курса лечения контроль изле-

ченности проводится не ранее чем че-

рез 4 нед. При повторном обнаружении M. genitalium необходимо провести

лечение альтернативными антибактериальными препаратами. Необходимо учитывать тот факт, что лечение хро-

нических и рецидивирующих состояний, вызванных M. genitalium, следует

проводить короткими курсами, что является более физиологичным, чем длительный непрерывный прием антибиотиков, заметно угнетающий иммунную реактивность организма, способствующий развитию дисбактериоза, кандидоза и других осложнений.

á‡Íβ˜ÂÌËÂ

Несмотря на сложности выявления,

связанные с биологическими особенностями M. genitalium, на сегодняшний

день уже имеются достоверные данные об участии данного возбудителя в развитии целого ряда патологических состояний как у мужчин, так и у женщин. Необходимо проведение дальнейших исследований и внедрение современных методов диагностики для дальнейшего изучения данного вопроса.

Список используемой литературы выложен на сайте издательства www.con-med.ru.

предрасполагающими факторами, ведущими к развитию БВ.

Внастоящее время БВ не относится

кзаболеваниям, передающимся половым путем. Вместе с тем показано, что половой акт, который способствует переносу во влагалище собственных бактерий перианальной области полового партнера, внедрение дополнительной флоры полового партнера, нетрадиционный (анальный) секс, частые смены и наличие нескольких половых партнеров повышают риск возникновения БВ.

Впоследние годы наряду с традиционными методами диагностики БВ, который включает в себя клинический, расширенную кольпоскопию, микроскопический – выявление «ключевых клеток» в мазках, окрашенных по Граму, определение pH влагалищного отделяемого, тест с КОН (аминотест), используются молекулярные методы диагностики БВ, к которым относится метод ПЦР с детекцией результатов в режиме реального времени. Fredricks и соавт. (2005 г.) показана высокая чувствительность и специфичность молекулярной диагностики БВ. Вместе с тем микроскопический метод диагностики БВ наряду со скрининговыми методами не утратили актуальности и легко выполнимы в ам- булаторно-поликлинических условиях. Культуральный метод исследования, который широко распространен в практике врачей акушеров-гинеко- логов, для постановки диагноза БВ не имеет диагностического значения и может быть использован в научных целях или при подозрении на смешанную инфекцию.

Безусловно, патологические выделения из влагалища являются клиническим симптомом ряда инфекционновоспалительных заболеваний нижнего отдела гениталий. Проведение дифференциальной диагностики с привлечением лабораторных методов исследования позволит правильно поставить диагноз и рекомендовать этиопатогенетическую терапию. В последние годы в своей клинической практике врачи все большее значение придают дифференциальной диагностике БВ с такими заболеваниями, как вульвовагинальный кандидоз, трихомониаз, аэробный вагинит.

Donders первым предположил существование состояния, которое описал как «аэробный вагинит». Автор выделил патологическое состояние, которое характеризовалось сниженным количеством лактобацилл при отсутствии значительного количества ключевых клеток и повышением содержания воспалительных и парабазальных клеток. При дальнейшей характеристике этого состояния было показано отсутствие сукцината (в отличие от БВ) и повышенный уровень провоспа-

лительных цитокинов, в том числе ИЛ-6 и ИЛ-1β. Аэробными микроорганизмами, часто ассоциирующимися с

этим состоянием, были стрептококки группы В и Escherichia coli. Кроме того,

на фоне дисбиотических состояний резко увеличивается риск заражения заболеваниями, передающимися половым путем, а также происходит манифестация латентной вирусной инфекции. Это объясняется низким ре- докс-потенциалом и гипоксией тканей при БВ, а также высокими показателями pH влагалищного содержимого, при которых создаются предпосылки для роста и размножения патогенных микроорганизмов.

Основными принципами, определяющими успех проводимой терапии при БВ, являются:

•снижение количества микроорганизмов, выявляемых в высокой концентрации при БВ;

•уменьшение выраженности симптомов БВ и предотвращение развития осложнений во время и вне беременности;

•восстановление микрофлоры влагалища;

•предотвращение развития рецидивов заболевания путем нормализации и поддержания рН влагалища;

•сведение к минимуму побочных эффектов на фоне проводимой терапии БВ.

По рекомендациям СDС, небеременных и беременных женщин с клинической симптоматикой, а также беременных высокого риска без клинических проявлений БВ (при бессимптомном его течении) следует обследовать и лечить с целью снижения риска инфекционных осложнений и развития инфекций, передающихся половым путем.

Терапия БВ включает в себя препараты с антианаэробной активностью, к которым относятся метронидазол и клиндамицин, выпускающиеся в разной лекарственной форме и предназначенные для системного или локального их введения. К рекомендуемым схемам терапии (рекомендации CDC) относят 7-дневный курс перорального приема метронидазола (500 мг 2 раза в день), интравагинальный гель метронидазола (5 дней) и 2% вагинальный крем клиндамицина (7 дней). К альтернативным схемам относят однократный прием 2 г метронидазола, использование клиндамицина в виде 100 г свечей в течение 3 дней или 7-дневный пероральный прием клиндамицина (300 мг 2 раза в день).

Для восстановления нормальной микрофлоры влагалища на II этапе лечения БВ используются пробиотики для локального введения, а также пероральный пробиотик, который

содержит штаммы Lactobacillus rhamnosus GR-1 и Lactobacillus reuteri

RC-14.

С другой стороны, в последние годы возрос интерес исследователей к факторам, контролирующим рН среды влагалища. Наличие взаимосвязи между повышенным рН среды влагалища (сдвиг ее в сторону щелочной среды) и БВ привело к увеличению числа исследований, направленных на изучение применения закисляющих агентов, которые способны восстановить кислую среду влагалища и тем самым предупредить развитие рецидива заболевания. С этой целью применялись препараты, содержащие молочную кислоту, гели на основе уксусной кислоты, лактобациллы, а также использовались орошения влагалища с помощью перекиси водорода. Однако все перечисленные методы терапии для лечения БВ оказались недостаточно эффективными. Несмотря на то что препараты, содержащие молочную кислоту, по-ви- димому, представляют собой обоснованный выбор при лечении БВ, поскольку она в норме продуцируется лактобациллами, однако ее действие характеризуется небольшой продолжительностью, так как это соединение быстро всасывается и метаболизируется.

В связи с этим интересным представляется разработка и внедрение в клиническую практику новых препаратов для лечения БВ. Одним из таких препаратов, который нашел широкое применение при лечении БВ, является Вагинорм-С® (вагинальные таблетки, 250 мг), содержащий аскорбиновую кислоту. Препарат представляет собой особую галенову лекарственную форму, которая осуществляет высвобождение витамина С в течение нескольких часов, тем самым обеспечивая достаточно высокие концентрации его в очаге поражения, с одной стороны, и предотвращая возникновение раздражения вагинального эпителия влагалища за счет достаточно высокой концентрации витамина С – с другой. Основным механизмом действия препарата является нормализация рН среды влагалища за счет закисления влагалищной среды и тем самым подавления роста и размножения различных микроорганизмов, ассоциированных с БВ. По мнению F.Pollati и соавт. (2006 г.), рост лактобацилл, продукция которых возможна даже при уровне рН ниже 4,0, может быть ингибирован в незначительной степени или даже не будет замедлен, однако через несколько дней палочки Дедерлейна будут присутствовать в достаточно высокой концентрации во влагалище здоровой женщины. Рост же нежелательных анаэробов под