4 курс / Акушерство и гинекология / Гинекология 2009 №03

тов от матери к плоду через плаценту оказывают определяющее влияние ряд дополнительных факторов: физи- ко-химическая характеристика самих препаратов; морфофункциональное состояние плаценты, в особенности кровоток через плаценту; способность ткани плаценты принимать активное участие в метаболизме изучаемого лекарственного средства [11, 12].

Распределение лекарственных средств в организме плода зависит от таких факторов, как особенности кровообращения плода, проницаемость тканевых мембран, избирательная адсорбция лекарственных средств тканями плода, степень связывания препаратов с белками сыворотки крови плода, характер метаболизма изучаемого антибиотика в его организме [13].

Для изучения фармакокинетики цефтриаксона в сыворотке крови, амниотической жидкости, тканях плаценты и плода, недифференцированном абортном материале был использован антибиотик Мегион. Исследование было проведено методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Висследование были включены 37 беременных женщин, которые были разделены на 3 группы в зависимости от сроков беременности.

Первая группа беременных включала 10 пациенток. Во время беременности у них впервые был диагностирован сифилис: вторичный сифилис кожи и слизистых оболочек – у 2, ранний сифилис скрытый – у 8 женщин. Все пациентки получали специфическое лечение в соответствии с методическими рекомендациями «Лечение и профилактика сифилиса» [10], а профилактического лечения не получали.

Висследование были включены пациентки, у которых начало специфической терапии приходилось на сроки от 6 до 32 нед беременности, т.е. было назначено своевременно. Пациентки получали терапию Мегионом в дозе 1,0 г внутримышечно 1 раз в сутки в течение 14 дней.

Во 2-ю группу входили 13 женщин на сроках 20–23 нед беременности, прерывание беременности которым проводили по социальным показаниям. Пациенткам назначали Мегион в дозе 1,0 г внутримышечно 1 раз в сутки в течение 5 дней.

В3-ю группу входили 14 женщин, госпитализированных для проведения искусственного аборта, на сроках 6–12 нед беременности. С целью профилактики послеоперационных осложнений они также получали ле-

чение Мегионом внутримышечно по 1 г.

После внутримышечного введения Мегиона в дозе 1,0 г максимальная концентрация антибиотика в сыворотке крови была отмечена через 2–2,5 ч; она составила при сроке беременности 6–12 нед 108,5 мкг/мл, в то время как при сроке 20–23 нед – 82,8 мкг/мл. При этом даже через 24 ч после введения препарата минимальные значения концентрации антибиотика

всыворотке крови были достаточно высокими и в среднем составляли при сроке беременности 6–12 нед 13,2 мкг/мл, а при сроке 20–23 нед – 8,2 мкг/мл, что значительно перекрывало трепонемоцидную концентрацию.

Таким образом, на основании полученных данных по фармакокинетике Мегиона установлены изменения, которые происходят в содержании антибиотика в сыворотке крови женщин на разных сроках беременности. Как и

вслучае применения других лекарственных препаратов, после достижения пика концентрации происходит постепенное понижение уровня антибиотика за счет уменьшения связывания белками сыворотки крови.

Врамках исследований по циркуляции Мегиона у беременных проведено исследование содержания указанного антибиотика в недифференцированном абортном материале, провизорных органах, ткани плода. Наиболее высокие показатели концентрации антибиотика наблюдали через 1–6 ч после инъекции препарата, а наиболее низкие – через 21–24 ч (табл. 3). При этом минимальные значения содержания Мегиона в указанных органах и тканях плода были значительно ниже минимальной концентрации, наблюдавшейся в сыворотке крови, но в то же время полученные показатели в десятки раз превышали значения минимальной трепонемоцидной концентрации антибиотика.

Заключение

Таким образом, на основании проведенных фармакокинетических исследований была оптимизирована методика применения цефтриаксона под торговым названием Офрамакс (производство фирмы «Ранбакси», Индия) и Мегион (производство фирмы «Биохеми», Австрия). Применение препаратов в соответствии с указанной методикой (по 1,0 г сут внутримышечно) для лечения больных с сифилитической инфекцией обеспечивало высокое содержание антибиотика в сыворотке крови пациентов в течение всего срока до следующего введения,

приводило к проникновению антибиотика через гематоэнцефалический барьер в спинно-мозговую жидкость и через сосудистые структуры плаценты в ткани плода у беременных.

При этом установлено, что даже через 48 ч после внутримышечного введения препаратов в дозе 1,0 г в сыворотке крови больных сифилисом концентрация цефтриаксона сохранялась на достаточно высоком трепонемоцидном уровне. При назначении цефтриаксона для лечения больных вторичным и ранним скрытым сифилисом (формы сифилитической инфекции, при которых может иметь место асимптомный сифилитический менингит) достигалось проникновение антибиотика в ликвор.

Минимальные значения концентрации антибиотика в абортном материале на сроках 6–12 нед беременности и в провизорных органах и тканях плода на сроках 20–23 нед беременности в десятки раз превышали трепонемоцидный уровень, что указывало на высокие трепонемоцидные возможности цефтриаксона при назначении беременным с целью профилактики врожденного сифилиса у детей.

Литература

1.Сидоренко С.В. Цефтриаксон: есть ли будущее? Антибиот. и химиотер. 2007; 51 (8): 3–9.

2.Cleeland R, Squires E. Antimicrobial activity of ceftriaxone: a review. Am J Med 1984; 77: 3–11.

3.Hook EWIII, Baker-Zander SA, Moscowitz BL et al. Ceftriaxone therapy for asymptomatic neirosyphilis. Case report and Western blot analysis of serum and cerebrospinal fluid IgG response to therapy. Sex Transm 1986; 13 (3 suppl.): 185–8.

4.Hook EWIII, Rodday RE, Handsfeld HH. Ceftriaxone therapy for incubating and early syphilis. J Infect Dis 1988; 158 (4): 881–4.

5.Scbofer H, Vogt HJ, Milbradt R. Ceftriaxone for thr treatment of primary and secondary syphilis. Chemotherapy 1989; 35 (2): 140–5.

6.Сэнфорд Дж., Гилберт Д., Гербердинг Дж., Сэнде М. Антимикробная терапия. М., 1996; 44–5.

7.Spector R. Ceftriaxone transport through the blood-brain barrier. J Infect Dis 1987; 156: 209–11.

8.Krauer B, Krauer F. Drug kinetics in pregnancy. Clin Pharmacokinet 1977; 2: 167–81.

9.Кубанов А.А. Лечение больных свежими формами сифилиса цефалоспорином третьего поколения цефтриаксоном (роцефином). Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1988.

10.Лечение и профилактика сифилиса. Методические указания. М.: Минздрав РФ, 1999.

11.Кирющенков А.П., Тараховский М.Л. Влияние лекарственных средств на плод. М.: Медицина, 1990.

12.Кукес В.Г. Клиническая фармакокинетика: Уч. науч. ред. А.З.Байчурина. Изд. 2-е. М.: ГЭОТАР-Медицина, 1999.

13.Rosen TW, Schimel MS. Ashort review of perinqtql pharmacology. Bull NY Acad Med 1983;

59(7): 669–77.

и более после отмены и оказывается максимальным у женщин группы высокого риска. Благоприятное действие КОК в отношении эндометрия доказано для монофазных препаратов, содержащих прогестагены II и III поколений (ЛНГ, дезогестрел, гестоден).

КОК не позволяют развиться избыточной пролиферации, подвергая эндометрий быстрой регрессии, преждевременной секреторной трансформации желез, децидуоподобной трансформации стромы. Подвергается значительным изменениям сосудистая сеть эндометрия: угнетается развитие спиральных артериол, вместо них в поверхностных слоях слизистой оболочки тела матки формируется разветвленная сеть капилляров. Наблюдаемые изменения обусловлены влиянием входящих в состав КОК прогестинов.

При выявлении гиперплазии эндометрия, как простой, так и сложной, целесообразно использовать пролонгированные режимы приема препаратов. Стандартный режим приема КОК предполагает 21-дневный прием препарата с 7-дневными перерывами. Для лечения гиперплазии без атипии оптимально проведение 6 циклов приема препарата по стандартной схеме.

Варианты пролонгированных режимов предполагают непрерывный прием препарата от 63 дней и более, основанием для их рекомендации является патогенез гиперпластических процессов эндометрия. Исходя из ведущей роли гиперэстрогении и хронической ановуляции в развитии гиперплазии эндометрия, гормональное лечение должно направляться на постоянное прикрытие избыточной эстрогенной стимуляции и подавление эстрогенпродуцирующей функции яичников. Вне всяких сомнений, эта задача лучше осуществляется на фоне применения пролонгированного режима, поскольку при стандартном режиме приема в дни перерыва приема препарата уровень эстрадиола достоверно повышается [5]. После окончания лечения уровень эстрадиола у женщин, получавших КОК в пролонгированном режиме, оказывается достоверно ниже, чем у пациенток, использовавших стандартный режим.

Пролонгированные режимы КОК особенно актуальны у больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), представляющих группу высокого риска по гиперплазиям эндометрия в репродуктивном возрасте. При использовании КОК в пролонгированном режиме уровень лютеинизирующего гормона у больных с СПКЯ снижается в достоверно большей степени по сравнению со стандартными схемами, аналогичная закономерность характеризует показатель среднего объема яичника.

Пролонгированный режим приема КОК имеет еще одно преимущество. Сокращение 7-дневных перерывов умень-

шает общую длительность лечения гиперплазии эндометрия на 4 нед, что положительно оценивается больными.

Неудобством пролонгированных схем приема препаратов является частое возникновение кровотечений прорыва, которые, даже при незначительном (обычно кровотечения прорыва – скудные или незначительные) количестве выделений, снижают приверженность пациенток данному виду терапии. Преодоление этого недостатка возможно с помощью консультирования пациенток, во время которого следует объяснить происхождение кровотечений и убедить женщину, что кровяные выделения во время приема КОК не отражают вероятную неэффективность терапии и не представляют угрозы здоровью. Допустимо также гибкое, без фиксированного максимального количества дней циклового приема, назначение пролонгированных схем, «подстраивающееся» под реакцию организма.

Низкодозированные КОК обычно ассоциируются с меньшей частотой кровотечений прорыва, чем их микродозированные аналоги. У пациенток возрастной группы до 35 лет использование низкодозированных КОК в пролонгированном режиме наиболее целесообразно. В позднем репродуктивном возрасте и перименопаузе желательно снижение дозы этинилэстрадиола в комбинированных гормональных препаратах.

Необходимость снижения дозы этинилэстрадиола связана с возрастным повышением риска некоторых побочных эффектов, главным образом тромботических.

Эстрогенный компонент КОК может индуцировать тромбоэмболические осложнения, нарушения функции печени, в том числе метаболизма липидов [6, 7]. Возникновение этих осложнений зависит как от дозы этинилэстрадиола, так и от предрасположенности организма. В отсутствие факторов риска и заболеваний, увеличивающих вероятность эстрогензависимых неблагоприятных эффектов (курение, ожирение, генетические формы тромбофилии, сахарный диабет, артериальная гипертензия и др.), оснований для отказа от использования КОК в пременопаузе нет. Однако возраст определяет необходимость снижения дозы этинилэстрадиола, поскольку направленность изменений метаболизма, сопутствующих старению, может провоцировать появление некоторых из вышеуказанных факторов риска. Следовательно, оптимальным выбором КОК у женщин позднего репродуктивного и пременопаузального возраста являются микродозированные КОК.

Опасения развития эстрогензависимых осложнений часто становятся причиной отказа от использования КОК в старших возрастных группах, далеко не всегда оправданного.

Перименопауза характеризуется нерегулярными менструациями. Причиной расстройств менструального цикла является снижение секреции ингибина В яичниками, в результате чего увеличивается концентрация фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) [8]. Повышение ФСГ в периферической крови считается первым предиктором менопаузы.

В данной возрастной группе отмечается рост гинекологической заболеваемости, в структуре которой значительное место принадлежит нарушениям менструального цикла и гиперпластическим процессам репродуктивной системы. Растет риск онкологических заболеваний репродуктивной системы: рак молочной железы выявляется у 19,3%, тела матки – у 6,7%, шейки матки – у 5,2%, яичников – у 5,1% женщин старше 40 лет.

Наиболее распространенным методом регуляции менструального цикла в пременопаузе является использование прогестагенов, но для достижения этой цели прогестагены назначают в циклическом режиме в условной второй фазе цикла, который не исключает возможность наступления беременности. Между тем предохранение от беременности сохраняет свою актуальность и в старшей возрастной группе, несмотря на значительное снижение потенциала фертильности, особенно прогрессирующее после 40 лет. Беременность в позднем репродуктивном возрасте редко бывает запланированной и чаще заканчивается искусственным прерыванием. Частота искусственного аборта у женщин старше 40 лет составляет 60% от числа беременностей и 20% от общего числа абортов. Искусственное прерывание беременности в этой возрастной группе в 2–3 раза чаще, чем у более молодых женщин, сопровождается осложнениями, что вполне закономерно, если учесть накопление с течением жизни груза гинекологических и экстрагенитальных заболеваний.

Но и сохранение беременности у женщин старше 40 лет чревато повышенным риском неблагоприятных последствий и осложнений, таких как невынашивание, гестационный диабет, врожденные пороки развития плода, фетоплацентарная недостаточность, послеродовые кровотечения, рождение детей с низкой массой тела и др. [9]. Частота самопроизвольных выкидышей, связанных с генетическими нарушениями, у женщин старше 40 лет достигает 75% [10].

Поздний репродуктивный период, перименопауза – это еще и время появления первых климактерических симптомов, связанных с дефицитом эсрогенов. Вазомоторные, психоэмоциональные расстройства, нарушения метаболизма снижают качество жизни женщины и повышают риск заболеваний сердечно-сосудистой системы. В перименопаузе с усугублением

*

Литература

1.Faculty of Family Planning and reproductive Health Care Clinical Effectiveness Unit. The use of contraception outside the terms of product licence. J Fam Plann Reprod Health Care 2005; 31 (3).

2.Rosenbaum H. Les Progestatifs ESKA, Paris; 2002.

3.Роузвиа С.К. Гинекология. Пер с англ. М.: МЕД- пресс-информ, 2004.

4.Уварова Е.В., Савельева И.С. Благотворные свойства комбинированных оральных контрацептивов как основа современной стратегии охраны репродуктивного здоровья сексуально активных подростков и молодежи. Репродуктив. здоровье детей и подростков 2005; 1: 66–73.

5.Подзолкова Н.М., Кузнецова И.В. Применение марвелона в пролонгированном режиме в качестве противорецидивной терапии гиперпластических процессов эндометрия. Акуш. и гин. 2007; 1: 53–7.

6.Abdollahi MC. Obesity: risk of venous thrombosis and the interaction with coagulation factor levels and oral contraceptive use. Thrombosis, Haemostasis 2003; 89: 493–8.

7.De Stefano V, Rossi E, Leone G. Inherited thrombophilia, pregnancy, and oral contraceptive use: clinical implications. Semin Vasc Med 2003; 3:

47–60.

8.Welt CK et al. Female reproductive aging is marked by decreased secretion of dimeric inhibin. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 105–11.

9.Taneepanichskul S, Dusitsin N. Contraception in perimenopause. J Med Assoc Thai 2003; 86 (2): S140–4.

10.Тарасова М.А. и др. Особенности контрацепции у женщин групп риска. Клиническая лекция. Акуш. гинек. 1998; 6: 4–11.

11.Kemmeren JM, Algra A, Meijers JCM et al. Effects of second and third generation oral contraceptives and their respective progestagens on the coagulation system in the absence or presence of factor V Leiden mutation. Thromb Haemost 2002; 87: 199–205.

12.Schindler AE. Differential effects of progestins on hemostasis. Maturitas 2003; 46 (1): 31–8.

13.Winkler UH, Howie H, Buhler K et al. A randomized controlled double-blind stady of the effects on hemostasis of two progesterone-only pills containing 75 m desogestrel or 30 ? levonorgestrel. Contraception 1999; 57: 385–92.

14.Прилепская В.Н., Острейкова Л.И. Гормональная внутриматочная левоноргестрел- рилизинг-система "Мирена". Consilium Medicum 2005; 4: 38–40.

15.Sakamoto LC, Elias DS, Gennari MB et al. Effect of intrauterine levonorgestrel system in women with abnormal menstrual bleeding. J Clin Endocrinol (Abstr 11th World Congr Gynecol Endocrinol). 2004; 325.

16.Tjalma W, Colpaert C, Watty K et al. Quahtitative sex steroid receptor assessment in the conservative management with intrauterine levonorgestrel for atypical endometrial hyperplasia and early invasive endometrial cancer. (Abstr 11th World Congr Gynecol Endocrinol) 2004; 197.

17.Кузнецова И.В., Могиревская О.А., Якокутова М.В., Вельхиева Р.А. Дисфункциональные маточные кровотечения и гиперплазия эндометрия в пременопаузе: возможности гормональной коррекции. Рос. вестн. акуш.-гин. 2008; 5: 71–5.

18.Тагиева А.В., Абакарова П.Р. Гормональная внутриматочная рилизинг-система "Мирена". Consilium Medicum 2005; 4: 29–3.

Внастоящее время женщины предъявляют повышенные требо-

вания к современным средствам контрацепции. Подбор метода и средства контрацепции часто осуществляется с учетом дополнительных положительных эффектов, которые оказывает тот или иной контрацептив, потому что только защита от нежелательной беременности уже не устраивает женщин.

Так, многие девушки и молодые женщины сегодня предъявляют жалобы на признаки андрогенизации (себорею, акне, гирсутизм, ломкость волос и т.д.). Хотя эти андрогензависимые изменения кожи и волос носят скорее косметический характер, они нередко приводят к серьезным эмоциональным и психологическим проблемам. Очевидно, что при отсутствии противопоказаний, женщинам, живущим половой жизнью и имеющим подобные проблемы, целесообразно рекомендовать гормональные контрацептивы с антиандрогенными свойствами [1–4].

В значительной степени такими качествами обладают препараты, в состав которых входят производные природного прогестерона (табл. 1) – ципротерона ацетат и хлормадинона ацетат. Они не только подавляют продукцию андрогенов, но и оказывают выраженное локальное антиандрогенное действие.

Цель их назначения при гиперандрогении (ГА), как правило, яичникового генеза, – торможение секреции го-

2.Руководство по контрацепции. Под ред. В.Н.Прилепской. 2006.

3.Spona J, Binder N, Hoschen K, Feichtinger W. Contraceptive efficacy and safety of a low-dose oral contraceptive, Belara, over three medication cycles. Eur J Contracept Reprod Health Care 2008; 13 (1): 39-48.

4.Zahradnik H, Hanjalic-Beck A. Efficacy, safety and sustainability of treatment continuation and results of an oral contraceptive containing 30 mcg ethinyl estradiol and 2 mg chlormadione acetate, in long-term usage (up to 45 cycles) – an open-label, prospective, noncontrolled office-based Phase III study. Contraception 2008; 77: 337-43.

5.Winkler U, Sudik R. The effects of two monophasic oral contraceptives containing 30 mcg of ethinyl estradiol and either 2 mg of chlormadione acetate or 0,15 mg of desogestrel on lipid hormone and metabolic parameters. Contraception 2009; 79: 15-23.

6.Kercher M, Reuther T, Bayrhamma L, Schramm G. Effects of an Oral Contraceptive containing chlormadione and ethinylestradiol on acne pron skin of women of different age groups. Clin Drug Invest 2008; 28 (11): 703-11.

7.Schramm G, Heckes B. Switching hormonal contraceptives to a chlormadinone acetate-containing oral contraceptive. The contraceptive Switch Study. Contraception 2007; 76: 84-90.

8.Benagiano G, Bastianelli C, Farris M. Hormonal Contraception: present and future. Drug Tod 2008; 44 (12): 905-23.